Cancers du Sein Métastatiques - " Le retour gagnant des inhibiteurs de PARP " Véronique Diéras

 
Cancers du Sein Métastatiques - " Le retour gagnant des inhibiteurs de PARP " Véronique Diéras
Cancers du Sein Métastatiques
« Le retour gagnant des inhibiteurs de PARP »

             Véronique Diéras
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Liens d’intérêt

• Les invitations à des congrès par des entreprises en lien avec
  des produits de santé
  – Roche, Novartis, Pfizer, GSK, EISAI, Astra Zeneca

• Les parts personnelles ou familiales dans le capital des
  entreprises en lien avec des produits de santé
  – Aucune

• Les rémunérations personnelles par des entreprises de produits
  de santé :
     • Consultant : Roche/Genentech, Novartis, Lilly, Pfizer, EISAI, NEKTAR, ABBVIE
     • Intervention dans des conférences organisées par des entreprises de produits
       de santé: Roche, Novartis, GSK, EISAI, Pfizer, Astra Zeneca
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Plan

•   Introduction
•   Etudes « preuve de concept » inhibiteurs de PARP
•   Etudes randomisées
•   Perspectives
•   Conclusion
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INTRODUCTION
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DDR Pathway and Cell Cycle targets

                      O’Connor, Molecular Cell, 2015
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PARP inhibitors
               Breast Cancer Clinical Trials

   Compound            Company               Clinical trials BC
Olaparib            Kudos /        Phase III ABC (OLYMPIAD)
AZD2281 Lynparsa©   AstraZeneca    Phase III adjuvant (OLYMPIA)

Veliparib           Abbvie         Phase II randomized and III BROCADE
ABT 888                            MBC BRCAm
                                   Phase III BRIGHTNESS Neo-ADJ TNBC
Rucaparib           Pfizer/        Metastatic BRCAness
AGO4699             Clovis         Adjuvant TNBC + de « BRCAness »
PF036338                           no germline mutation BRCA1/2

Niraparib           Merck/TESARO   Phase III ABC (BRAVO)
MK4827

Talazoparib         Biomarin       Phase III ABC (EMBRACA) phases II
BMN 673
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PARP Inhibitor

    Murai J, Cancer Res 2012
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PARP inhibitors

   Lord CJ and Ashworth A, Science 2017
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PARP inhibitors

                         PARP trapping
                           potency

                        Ø # Cytotoxic
                          effects

                        Ø Design of
                          combination
                          therapies

   Lord CJ and Ashworth A, Science 2017
PARP inhibitor treatment in BRAC1/2 associated and
   sporadic cancers

BRACness

  Ellisen LW Cancer Cell 2011
Resistance to PARP inhibitors

                     Upregulation                  Restauration
                         PgP                        BRCA1/2
    Loss PARP
    expression                      Inactivation
                                     DNA repair
                                      proteins
Lord and Ashworth Nat Genet 2014   53BP1, REV7
Resistance to PARP inhibitors

                     Upregulation                  Restauration
                         PgP                        BRCA1/2
    Loss PARP
    expression                      Inactivation
                                     DNA repair
                                      proteins     Same as platinum
Lord and Ashworth Nat Genet 2014   53BP1, REV7     drugs
ETUDES « PREUVE DE CONCEPT »
MONOTHERAPIE
OLAPARIB MBC
BRCA mutated

                        N (62)       %
BRCA1                   37          59.7
BRCA2                   25          40.3
Prior number regimens
    Mean                      4,6
    SD                         2

                        N           %      95%CI
OR                      8        12.9      5.7-23.9
Stable disease > 8 weeks 29         47     34-59.9    Kaufman B, JCO 2015
Prior platinum salt
      NO                4        20        5.7-43.7
      YES               4        9.5       2.7-22.6
Olaparib
                  Triple Negative Breast Cancer
                       BRCA         Non BRCA    Total
                        n=8           n= 15     n= 23
OR                        0            0          0
Stable disease        5 (63%)        2 (13%)   7 (30%)
Progressive           3 (38%)       12 (80%)   15 (65%)
disease
Not evaluable             0          1 (7%)     1 (4%)

•    No confirmed response to
     olaparib
•    Small sample size or heavily
     pretreated characteristics ?
•    Biology BRACness # TNBC

    Gelmon K Lancet Oncol 2011
NIRAPARIB

•    Oral daily               •   Antitumor activity in BRACm
•    30mg → 400mg
                                  tumors
•    DLT thrombocytopenia
•    Phase II 300mg/day       •   ORR 2/4 BRACm BC

Sandhu SK Lancet Oncol 2013
TALAZOPARIB
                                • AE: fatigue, anemia
                                • G3/4 anemia, thrombocytopenia

                                • Recommended dose 1 mg/day

                                • ORR 50%
                                • CBR 86%
                                • mPFS 34,6 weeks (CI95% 27.1-
                                  54)

                                • Disparity BRCA1/2 ?
                                   • BRCA2 55%
                                   • BRCA1 38%

de Bono Cancer Discovery 2017
TALAZOPARIB

                                              50% response rate

Lord CJ and Ashworth A, Science 2017, de Bono Cancer Discovery 2017,
Turner ASCO 2017
Cancers du sein                                                                           26
                                                                 Cancers du sein métastatiques

                       Étude ABRAZO : phase II du talazoparib
                       Pourcentage maximal de changement des lésions cibles
                       en fonction des récepteurs hormonaux

                                                    Cohorte 1                                                          Cohorte 2
diamètres des lésions cibles (%)

                                   100                                                       100
 Modification de la somme des

                                                   TN (RE– et RP– et HER2–)                                       TN (RE– et RP– et HER2–)
                                                   RH+ RE et/ou RP+                                               RH+ RE et/ou RP+
                                    50                                                         50

                                     0                                                           0
                                                                                      -30 %                                                                 -30 %
                                    -50                          * *                          -50
                                                                                                                          *
                                                                       *                                                                       *
                                                                             *                                                                       *
                                   -100                                                     -100
                                                                                 *
                                          Taux de RO pour les TN = 26 %                              * Patients en cours de traitement à la date de la fermeture
                                             et HR+ HER2± = 29 %                                     de la base de données le 1 er septembre 2016.

                       La Lettre du Cancérologue                           Congrès américain d’oncologie 2017 - D’après Turner NC et al., abstr. 1007, actualisé
VELIPARIB   Isakoff 2010
Dosing Schedules of Rucaparib
         in gBRCA Mutation Carriers

No responders by ORR to rucaparib in MBC
39% SD ≥12 weeks
Schedule or differences in tumor biology or pretreatment ?
  Drew Y British Journal of Cancer 2016
Most common toxicities with PARPI

Clinical              Hematological
•   Nausea/vomiting   • Neutropenia
•   Fatigue           • Anemia
•   Anorexia          • Thrombopenia
•   Headache
•   Diarrhea          More grades 3-4:
•   Constipation      - Olaparib
•   Dizziness
                      - Niraparib
•   Alopecia
                      - Talazoparib
•   Dysgueusia
PARP inhibitors as single agents

• Different compounds in preclinical
  – Catalytic / Trapping
• Efficacy in mBRCA
• Different pattern of toxicities
• Limits: size of populations / tumoral
  heterogeneity : pretreatment
• Head to head comparaison ????
PARP I combo with cytotoxic CT
Study        Tumor type   No of      Investigation             Results
                          patients
                          BC/total
                          (BRCAm BC)
Olaparib
Dent R       TNBC         19/19        Olaparib 200 mg BID +   ORR 37%
                                       PTX 90mg/m²
Balmana J    BC OC        42/54 (17)   Olaparib 50-200 mg      ORR 41%
             pancreatic                bid continuously vs     BRCAm 71%
                                       intermittent + CDDP     Hematologic
                                       75mg/m²                 toxicity
Lee J        BRCAm OC     8/45 (8)     Olaparib 100-400mg      ORR 52%
             and BC                    bid + CBDCA (AUC 3-5)   BRCAm 88%
Veliparib
Isakoff SJ   BC           41/41 (8)    Veliparib 40 mg bid     ORR 13%
                                       +TMZ 150 mg/m²          BRCAm50%
Somlo GJ     BRCAm        26/26        Veliparib (50-200mg)    ORR 46%
                                       +PTX (80mg/m²) +
                                       CBDCA (AUC 5-6)
Conclusion PARPI combo with
          cytotoxic CT
• Enhanced toxicity when combining systemic
  DNA damaging agents with PARPI
  – Overlapping MoA and resistance
• Less damaging agent and a PARPI / Full dose
  of DNA damaging agent ??
  – « High PARPI/low Chemo »
• Biomarkers
  – DNA genomic
  – Proteomic
ETUDES RANDOMISÉES
PARP inhibitors pivotal studies

                                               Metastatic relapse
Diagnosis

            Neoadjuvant   Surgery   Adjuvant                         Advanced
             olaparib,              olaparib                         niraparib,
             veliparib                                               olaparib,
                                                                     veliparib,
                                                                    talazoparib
PARPI monotherapy vs SOC CT monotherapy
                                    PARPI at MTD as
                                  continuous exposure
                                                        PFS

gBRCA mutation carriers              Physician’s
 Anthracycline taxane      R           choice
     resistant BC                       SOC
                                    Vinorelbine
                                      Eribulin
Niraparib BRAVO trial EORTC BIG     Capecitabine
                                    Gemcitabine
Talazoparib EMBRACA

Olaparib OLYMPIAD
OlympiAD                                          Cancers du sein                                                                                         21
                                                  Cancers du sein métastatiques

               • CSM HER2–                                                                                                             • Critère principal
                  • RO+ et/ou RP+ ou TN                                                                                                  - SSP (RECIST 1.1,
                                                                       Olaparib                                                            BICR)
               • Mutation BRCA germinale

                                                                                                      Traitement jusqu’à progression
                                                                   300 mg p.o. 2 fois/j
                 délétère connue
                 ou suspectée délétère
               • Traitements antérieurs par                                                                                            • Critères secondaires
                 anthracyclines et taxanes                                                                                               - Temps jusqu’à
               • ≤ 2 lignes antérieures de CT                                                                                              la 2e progression
                 au stade métastatique
                                                        R      2:1
                                                                                                                                           ou le décès
               • Maladie RH+ ayant progressé                                                                                             - SG
                 sous ≥ 1 HT                                      CT au choix de                                                         - Taux de RO
                 ou inéligible à une HT                           l’investigateur                                                        - Tolérance
               • Si traitement antérieur                          •    Capécitabine                                                      - QdV (EORTC-
                 à base de platine                                •    Éribuline                                                           QLQ-C30)
                  - Pas de progression                            •    Vinorelbine
                      au cours du traitement
                      adjuvant
                  - ≥ 12 mois entre
                      la dernière dose
                      de traitement
                      à base de platine
                      et la randomisation

CSM : cancer du sein métastatique ; BICR : revue centralisée indépendante en aveugle.

Robson   M,duNEJM
   La Lettre         2017
             Cancérologue                                  Congrès américain d’oncologie 2017 - D’après Robson ME et al., abstr. LBA4, actualisé
OLYMPIAD
OLYMPIAD
Cancers du sein                                                                    22
                                Cancers du sein métastatiques

Étude OlympiAD (2)
Caractéristiques des patients
                                           Olaparib
                                                                                    Chimiothérapie
                                      300 mg p.o. 2 fois/j
                                                                                       (n = 97)
                                           (n = 205)
  Âge, années (médian, écart)                44 (22-76)                                 45 (24-68)
  Hommes, n (%)                                  5 (2)                                      2 (2)
  Caucasiens, n (%)                            134 (65)                                   63 (65)
  Statut BRCA, n (%)
  BRCA1                                        117 (57)                                   51 (53)
  BRCA2                                        84 (41)                                    46 (47)
  Les 2                                         4 (2)                                        0
  Statut RH, n (%)
  RE+ et/ou RP+                                103 (50)                                   49 (51)
  TN                                           102 (50)                                   48 (49)
  CT antérieure au stade
                                               146 (71)                                   69 (71)
  métastatique, n (%)
  Traitement antérieur
                                               60 (29)                                    26 (27)
  à base de platine, n (%)
La Lettre du Cancérologue           Congrès américain d’oncologie 2017 - D’après Robson ME et al., abstr. LBA4, actualisé
Cancers du sein                                                                        23
                                Cancers du sein métastatiques

Étude OlympiAD (3)
Survie sans progression, revue centralisée indépendante en aveugle
                                                                         Progression/                   SSP médiane
                                                                         décès, n (%)                      (mois)
                                                    Olaparib 300 mg x 2/j 163 (79,5)                         7,0
                                                    CT                     71 (73,2)                         4,2

                                                            HR = 0,58 ; IC95 : 0,43-0,80 ; p = 0,0009

           Patient(e)s (n)
                   205 177 154 107 94   69     40     23     21     11      4      3      2      1      0
                   97 63 44 25 21       11      8      4      4     1       1      1      1      0      0

La Lettre du Cancérologue               Congrès américain d’oncologie 2017 - D’après Robson ME et al., abstr. LBA4, actualisé
Cancers du sein                                                                     24
                               Cancers du sein métastatiques

Étude OlympiAD (4)
Survie globale : analyse intermédiaire ; maturité des données : 46 %
                                                                                 Décès,             SG médiane
                                                                                 n (%)                (mois)
                                              Olaparib 300 mg x 2/j             94 (45,9)              19,3
                                              CT                                46 (47,4)              19,6

                                                       HR = 0,90 ; IC95 : 0,63-1,29 ; p = 0,5665

       Patient(e)s (n)
               205 205 199 189 178 159 146 109 78          46      30     18     14     8      4       0
               97 92 85 78 74 69 62 50 34                  24      13      9      7     4      2       0

La Lettre du Cancérologue           Congrès américain d’oncologie 2017 - D’après Robson ME et al., abstr. LBA4, actualisé
Cancers du sein
OLYMPIAD Tolérance                        Cancers du sein métastatiques
                                                                                                                                 25

 Effets indésirables (tous grades) ≥ 15 % des patients

         Nausées                58                                                                    35
         Anémie                           40                                                     26
         Vomissement                           30                                  15
         Fatigue                               29                                           23
         Neutropénie                            27                                                              50
         Diarrhée                                    21                                    22
         Céphalées                                   20                             15
         Toux                                         17                     7
         Diminution des globules blancs                   16                               21
         Perte d’appétit                                  16                     12
         Pyrexie                                           14                         18
         Augmentation des ALT                                  11                     18                   Olaparib 300 mg 2 fois/j
                                                                                                           (n = 205)
         Augmentation des AST                                   9                     17
                                                                                                           CT
         Syndrome mains-pieds                                       1                      21              (n = 91)

                         75          50              25                 0                  25                  50                75
                                                           Effets indésirables (%)

 La Lettre du Cancérologue                     Congrès américain d’oncologie 2017 - D’après Robson ME et al., abstr. LBA4, actualisé
Phase III : Questions

• Biomarqueurs de réponse
   – Mécanismes de
     résistance/mutations
   – ctDNA
• Comparaison en 1° ligne?
   – Anthracyclines, taxanes, platines
• Bénéfice en survie?
• Quid des autres PARPis ?
   – PARP trapping
PARPI monotherapy vs SOC CT monotherapy

•   Exclusion criteria: resistance to platinum salts
•   No Platinum salt in control arm (SOC)…
•   No stratification according BRAC mutation
•   OLYMPIAD and EMBRACA improve PFS
•   Others phase III BRAVO
•   Other strategies as maintenance therapy ?
PARPI in combination with CT vs SOC CT

Primary endpoint: PFS
Secondary endpoints OS, CBR, ORR, Safety and tolerability

   Han, Dieras, Annals Oncology 2017
PARPI in combination with CT vs SOC CT
                   BROCADE 2

Han, Dieras, Annals Oncology 2017
PARPI in combination with CT vs SOC CT: BROCADE 2

                         Comparable safety profile

                              Han, Dieras, Annals Oncology 2017
VELIPARIB TEMOZOLOMIDE

                         Han, Dieras, Annals Oncology 2017
PERSPECTIVES
Adaptative Randomization of Veliparib-Carboplatin Treatment
                    in Breast Cancer
Neo-adjuvant setting

                                         TNBC

                                      Rugo HS N Eng J Med 2016
DNA Repair Pathways

                      Ding J, Trends in Pharmacological
                      Sciences 2006
DNA Repair Pathways
 Targets under investigation

                                                                   NU7441
                                                                   AMA37
                                                                   IC60211
                                   ATMi                            IC86621
                                   KU 55933
O-BG                               CP 466722
Patri                              ATRi
n                                  SC202994
                                   NU6027
                      Rucaparib    AZ20          MP470
Methoxyan             Olaparib     VE821
ine                  KA  A
                      Veliparib
                      Niraparib
                     Stimasterol
(TRC102)              talazopari
CRT                  Oleanolic
                      b
0044876              acid
                                               Ding J, Trends in Pharmacological
AR03                 Edgeworin
                                               Sciences 2006
                     Betulinic
PARP Targeted combinations
      currently in clinical trials

• + Immune check point inhibitors
  – Higher mutagenic load
• + VEGF/R inhibitors
  – bevacizumab, cedinarib
• + DNA damage response inhibitors
  – ATR inhibitor

    > 70 clinical trials: clinicaltrials.gov
Biomarkers of PARP inhibitor sensitivity

    Single gene biomarkers                         BRCAness

•   BRCA1/2 sporadic mutation          •   Gene expression signatures
•   BRAC1 promoter methylation         •   Genomic instability
•   PTEN deficiency                    •   Complex mutations (TP53)
•   ATM mutation                       •   Genomic « scar » of HR
•   MRE11 dominant negative                deficiency
    mutations
•   FANCF promoter
    methylation….
•   PARP1 levels ?
•   PAR polymer levels…

•   SLFN11                             Complexicity added with
                                           combinations

     Turner N, Aschworth A BCRT 2011
CONCLUSION
Evidence available

• DNA damage/repair pathways
Evidence available

• DNA damage/repair pathways
• Concept synthetic lethality
Evidence available

• DNA damage/repair pathways
• Concept synthetic lethality
• BRAC1 / BRCA2 mutation
Evidence available

•   DNA damage/repair pathways
•   Concept synthetic lethality
•   BRAC1 / BRCA2 mutation
•   Acquired loss of BRCA1 function/defects in
    HRR other than BRCA 1 / 2
Evidence available

• DNA damage/repair pathways
• Concept synthetic lethality
• BRAC1 / BRCA2 mutation
• Acquired loss of BRCA1 function/defects in
  HRR other than BRCA 1 / 2
• Prolongation PFS in clinical trials with PARP
  inhibition
    – OLYMPIAD / EMBRACA
Unsolved problems
• Early stages
  – BRIGHTNESS
  – OLYMPIA
Unsolved problems
• Early stages
• Best agent in each clinical context
Unsolved problems
• Early stages
• Best agent in each clinical context
• Long term side effects
Unsolved problems
•   Early stages
•   Best agent in each clinical context
•   Long term side effects
•   OS prolongation
Unsolved problems
•   Early stages
•   Best agent in each clinical context
•   Long term side effects
•   OS prolongation
•   Combination therapies
Unsolved problems
•   Early stages
•   Best agent in each clinical context
•   Long term side effects
•   OS prolongation
•   Combination therapies
•   New treatment targets for HRR-proficient
    cases
Unsolved problems
• Early stages
• Best agent in each clinical context
• Long term side effects
• OS prolongation
• Combination therapies
• New treatment targets for HRR-proficient
  cases
• Mechanisms of clinical resistance
Unsolved problems
• Early stages
• Best agent in each clinical context
• Long term side effects
• OS prolongation
• Combination therapies
• New treatment targets for HRR-proficient
  cases
• Mechanisms of clinical resistance
• Predictive biomarkers
Unsolved problems
• Early stages
• Best agent in each clinical context
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• OS prolongation
• Combination therapies
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  cases
• Mechanisms of clinical resistance
• Predictive biomarkers
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