RECHERCHE CLINIQUE D'ILE DE FRANCE - LA LETTRE DE LA DÉLÉGATION À LA
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L A L E T T R E D E L A D É L É G A T I O N À L A
RECHERCHE CLINIQUE
D’ILE DE FRANCE
NOUVELLE
RÉGLEMENTATION
DE LA RECHERCHE
CLINIQUE
2007
ISSN 1269-2956
NUMÉRO 2VIGILANCE 6
6.2
Comité de surveillance indépendant
Principes généraux1
La nouvelle législation Disons le tout de suite, ces recommandations ont
sur la recherche bio- été avant tout rédigées pour de larges essais théra-
médicale introduit la peutiques (médicamenteux) multicentriques, inter-
notion du comité de nationaux promus par l’industrie pharmaceutique.
surveillance indépen- D’aucuns souhaiteraient appliquer ces recomman-
dant. En effet, l’article dations rigoureuses à la lettre, pour les promotions
L. 1123-7 du Code institutionnelles, ce qui est impossible, irréaliste et
de la Santé Publique tout simplement inadapté pour plusieurs raisons ;
(Loi du 06 août 2004) et alors qu’au même moment, le promoteur AP-HP
précise que le promo- et ses plates-formes méthodologiques et logistiques
teur doit indiquer au (Unités de Recherche Clinique) ne sont pas toujours
Comité de Protection en mesure d’assurer correctement les fonctions ba-
des Personnes (CPP), siques de monitoring, ou d’appliquer des procédures
de manière motivée, si la constitution d’un Comité rigoureuses de randomisation.
de surveillance indépendant est ou non prévue. En
pratique, le promoteur doit décrire cette justification Le promoteur AP-HP doit donc faire accepter en interne
dans le point 11 du document additionnel soumis et auprès des différentes autorités, la nécessité d’une
au CPP (Arrêté du 24 mai 20062). Le comité de sur- adaptation des recommandations officielles à la spéci-
veillance indépendant est la traduction de ce qui est ficité de la promotion institutionnelle dont les objectifs,
connu sous les termes anglais de Data Safety Moni- motivations et enjeux sont clairement différents de la
toring Board (DSMB) ou Data Monitoring Committee promotion industrielle [5].
(DMC).
Du travail doit être accompli par tous les promoteurs
Par convention, dans le texte qui suit, le comité de y compris industriels. Le fonctionnement des DSMB
surveillance indépendant est appelé DSMB. varie grandement en fonction des essais et des promo-
teurs. S’il semble y avoir un agrément sur la typo-
Pourquoi est-ce compliqué de mettre en place logie des essais qui nécessitent la constitution d’un
un DSMB ? DSMB, par contre les modes de fonctionnement ne
sont pas uniformes et peu d’organisations ont mis en
Les textes législatifs n’apportent aucune information sur place des procédures opératoires lors d’une enquête
les situations relevant de la création d’un DSMB, ses mis- auprès d’auteurs ayant publié les résultats d’essai en
sions, sa composition et ses règles de fonctionnement. 2000 [6].
Faute de quoi, il faut se baser sur la littérature et les Comme le montre l’expérience récente des CPP
recommandations officielles. Ces textes sont récents dans la lecture des documents additionnels qui
et les 3 principaux sont : sont soumis par les promoteurs, ces derniers (dont
1/ la charte proposée par un groupe de travail DAMO- les promoteurs industriels) ne répondent pas encore
CLES3, composé de statisticiens et méthodo- correctement à cette obligation de constitution et
logistes anglo-saxons [1, 2] ; de justification des DSMB. Ainsi, le CPP Ile-de-
2/ la Guidance For Clinical Trial Sponsors de l’Agence France IV a trouvé des réponses comme « non, pas
Américaine (FDA) [3] ; de DSMB », sans un mot de justification pour un
3/ la guideline de l’Agence Européenne du Médica- large essai de phase III multicentrique internatio-
ment (EMEA) [4]. nal, randomisé, en double aveugle, « oui, DSMB »
Lettre de la DRC 2007 n°2 - 296 PHARMACO
pour un autre essai similaire, alors que le protocole Il est donc extrêmement important pour le promo-
décrit le comité comme étant un « clinical team », teur de définir à l’avance par écrit les missions qu’il
c’est-à-dire un comité constitué d’employés du confie à un comité et de vérifier fermement que le
promoteur. comité reste bien dans les prérogatives qui lui ont
été données. Si un tel comité avec des missions très
En l’absence de procédures claires et adaptées, il larges est nécessaire, il doit alors être obligatoire-
n’est pas étonnant que l’état des lieux au sein de ment mis en place avant que le dossier ne soit soumis
la promotion institutionnelle de l’AP-HP relève un au CPP et aux autorités compétentes et que l’essai
certain nombre de dysfonctionnements : n’ait débuté.
Le plus important étant l’absence d’indépendance DSMB versus les autres comités de l’essai
du comité (par rapport à l’investigateur4), celui
Le comité de surveillance indépendant doit être
étant constitué – sans s’être assuré au préalable
distingué des autres comités susceptibles d’être
de l’assentiment du promoteur AP-HP – suivant
constitués et qui ne sont pas indépendants.
les cas, de l’investigateur principal en personne,
du responsable d’une Unité de Recherche Clini-
LIBELLÉ LIBELLÉ STATUT /
que, du Chef de Service ou des « proches » de FRANÇAIS ANGLAIS CONSTITUTION
l’investigateur principal…
Comité de Data Monitoring Indépendant
surveillance Committee (DMC)
Le problème survient également, quand le pro-
indépendant Data Safety
moteur est obligé de mettre en place en urgence Monitoring Board
un comité en raison d’effets indésirables graves (DSMB)
dans un essai (classé risque D), alors que ce Comité Steering ou Investigateurs,
comité aurait du être fonctionnel dès le début de pilotage Executive promoteur…
de l’essai. Comité Committee
scientifique
Enfin le problème, est lorsque le comité à qui Comité de Endpoint Aveugle
le promoteur a donné la mission principale validation des Adjudication
d’analyser la sécurité des patients, s’auto érige évènements Committee
critiques
en DSMB plein et entier avec des prérogatives
scientifiques, éthiques, statistiques et alors que Comité scientifique. Il est formé à l’initiative du pro-
les inclusions ont déjà commencées. Que faire moteur industriel, ou plus souvent à l’initiative de
lorsque ce dit comité rédige un compte rendu l’investigateur en cas de promotion institutionnelle.
transmis au promoteur, dans lequel il ne remet Il a pour rôle de définir l’objectif, rédiger le protoco-
pas en cause le consentement « … la lettre le, et proposer des modifications du protocole durant
d’information ayant été validée par de nombreu- l’essai. Il est constitué de spécialistes de la patho-
ses instances… », ouf !, mais souhaiterait un logie et des thérapeutiques étudiées, de biostatisti-
2e consentement en cours d’essai (! et alors que ciens, de méthodologistes…
le CPP a donné un avis favorable) ; remet en
cause les analyses statistiques et l’arrêt pour Comité de pilotage. Il est constitué notamment de l’in-
vestigateur coordonnateur, d’un ou plusieurs autres
futilité (le plan d’analyse a été écrit par un
investigateurs, du biostatisticien, et du représentant
statisticien de renom de l’AP-HP !) ; remet en
du promoteur. Certains membres du comité scienti-
cause la responsabilité du promoteur quant à la
fique se retrouvent donc aussi dans le comité de pi-
pharmacovigilance : « Le comité s’étonne de la
lotage. Parfois le comité de pilotage fait office aussi
décision prise par le promoteur de ne rapporter
de comité scientifique. Il a un pouvoir décisionnaire,
à l’AFSSAPS que les effets indésirables graves
en prenant acte des recommandations du comité de
survenus après la randomisation… ». On peut
surveillance indépendant.
imaginer ce qu’un rapport comme celui-ci – que
le promoteur doit adresser aux autorités compé- Comité de validation des évènements critiques. Il a pour
tentes (dans cet exemple présent, l’AFSSAPS) – rôle d’analyser en détail les données des patients et de
peut être délicat voire contreproductif. conclure si l’évènement (critère d’évaluation) est pré-
30 - Lettre de la DRC 2007 n°2VIGILANCE 6
sent ou non. Typiquement, il s’agit de relire les radio- 2 Au comité dont le rôle est à la fois d’évaluer la sécu-
graphies et juger de l’évolution d’une masse tumorale rité et les données d’efficacité, mais aussi de donner
ou de l’existence ou non d’une thrombose sur une phlé- des recommandations sur la méthodologie, l’analyse
bographie. Le comité est donc constitué de spécialistes statistique. C’est le cas notamment des essais multi-
de la pathologie ou du critère d’évaluation de l’essai. centriques incluant un large effectif et/ou prévoyant
Il n’est pas forcément indépendant de l’essai, mais le des analyses statistiques répétées en cours d’essai.
principal est qu’il agisse en aveugle. Il y a donc tout un Dans ce cas, la logistique est beaucoup plus lourde,
travail préparatoire pour fournir au comité des données complexe et coûteuse, avec la nécessité d’un recueil
anonymisées et sans date. et d’une analyse rapide des données.
Quand faut-il créer un DSMB ? Comment se compose un DSMB ?
Le DSMB est composé de personnes indépendantes
Un tel comité doit être créé lorsqu’il existe un risque non
de l’essai qui agissent exclusivement dans l’intérêt
négligeable (du fait des procédures et/ou des traitements
des personnes se prêtant à la recherche biomédicale
de l’essai) pour les patients se prêtant à la recherche,
afin d’en assurer leur sécurité. Sa composition et le
et/ou lorsque des analyses statistiques sont répétées
nombre des membres sont en fonction des missions
en cours d’essai et pourraient permettre d’arrêter dévolues au comité indépendant et aux caractéristi-
prématurément l’essai, soit parce que l’efficacité ques de l’étude. D’une manière générale, le nombre
d’un bras de traitement est démontrée, soit parce que de personnes (entre 3 et 6) doit être limité afin de
aucune différence n’est décelable et rend alors inutile permettre une discussion et d’aboutir à des recom-
de poursuivre l’essai (notion de futilité). mandations « consensuelles ». Un comité doit norma-
Le comité indépendant est donc là pour aider le pro- lement intégrer un ou plusieurs cliniciens spécialistes
moteur à optimiser la sécurité des patients, propo- de la pathologie et des thérapeutiques étudiées, un
ser des modifications du protocole, voire à demander pharmacologue ou une personne qualifiée en pharma-
l’arrêt prématuré de l’essai pour toxicité, efficacité covigilance, s’il s’agit d’un essai médicamenteux.
ou futilité [7].
Faut-il un statisticien dans un DSMB ?
En pratique, pour le promoteur institutionnel AP-HP,
un DSMB est constitué systématiquement lorsque La nécessité d’un biostatisticien dépend des missions
l’essai est classé « D » sur la grille de classification du comité et de l’étude. S’il s’agit d’une étude de petit
effectif (quelques dizaines de patients), où la discus-
de risque du DRCD (Département de la Recherche
sion éventuelle du comité portera sur quelques effets
Clinique et du Développement de l’AP-HP), c’est-à-
indésirables graves dans chaque groupe et où aucune
dire au niveau du risque attendu le plus élevé, et en
analyse statistique ne permettra de prendre une quel-
fonction de la pathologie et des traitements étudiés
conque décision, un biostatisticien n’est pas utile. S’il
lorsque l’essai est classé risque « C ».
s’agit d’une étude de plus grand effectif, et/ou si le
Rôles du DSMB protocole prévoit des analyses statistiques répétées
(intermédiaires, séquentielles) au cours de l’essai,
Il est important de bien définir dès la constitution d’un alors la présence d’un biostatisticien est requise.
DSMB, ses missions et prérogatives, car cela a des Si l’on suit à la lettre les recommandations officielles,
conséquences, notamment en termes de logistique, notamment celle de la FDA, ce biostatisticien ne peut
de complexité et de coût. Schématiquement, on peut pas être celui de l’étude. Il peut être difficile dans le
opposer : cadre d’une promotion institutionnelle de recruter un
statisticien indépendant qui accepte de réaliser des
1 Le comité dont le rôle est avant tout d’analyser analyses statistiques. On devrait laisser la possibi-
attentivement les effets indésirables graves sur- lité pour le statisticien de l’étude de faire les ana-
venant durant l’essai, d’évaluer le rapport béné- lyses intermédiaires (en présentant les résultats en
fice/risque et d’aider le promoteur à améliorer groupes A et B, si l’essai comporte 2 bras), et d’en
la sécurité des patients, voire à arrêter préma- présenter les résultats au DSMB lors de la première
turément l’étude. Ce cas de figure est le plus partie « ouverte » de la réunion5, quitte à avoir dans
fréquent actuellement pour les promotions de le comité un statisticien indépendant qui aura pour
l’AP-HP (études de petit effectif, et ne prévoyant « simple » tâche, d’aider le comité à interpréter les
qu’une analyse statistique en fin d’étude) ; résultats et élaborer les recommandations.
Lettre de la DRC 2007 n°2 - 316 P H A R M A C O V I G I L A N C E
Indépendance du DSMB par rapport à qui, tel comité peut être lourd de conséquences, surtout si
et qui nomme les membres du DSMB ? le comité recommande de façon argumentée, l’arrêt
Les membres du DSMB sont nommés logiquement par de l’étude pour rapport bénéfice/risque défavorable.
le promoteur. Ceci étant dit, la mise en pratique est Rappelons par ailleurs que le promoteur doit transmettre
les avis des comités aux autorités compétentes,
plus difficile. Le promoteur institutionnel est différent
accompagnés des décisions du promoteur.
du promoteur industriel, en cela qu’il n’a à priori
aucun intérêt particulier (en tous les cas, aucun intérêt Conclusion
financier) à réaliser ou à prolonger une étude dont le
La législation sur la recherche biomédicale est déjà
rapport bénéfice/risque se révélerait défavorable en
suffisamment lourde, complexe, et inadaptée aux
cours d’essai. Le promoteur institutionnel est donc plus
spécificités et aux moyens disponibles des promotions
« neutre » que l’investigateur qui a possiblement plus
institutionnelles ; et l’expertise des promotions
d’intérêts notamment scientifique et de publication à
institutionnelles est déjà suffisamment lourde et
ce que l’essai se poursuive.
multiple, telle que l’expertise régionale ou nationale des
Une information de la nouvelle législation auprès des
appels d’offres type PHRC ou l’expertise des autorités
investigateurs est donc nécessaire afin de faire res-
(AFSSAPS, CPP, CCTIRS / CNIL) ; pour ne pas ajouter
pecter ce fonctionnement de constitution des comi-
systématiquement une complexité liée aux DSMB et
tés indépendants, ce d’autant qu’il est très difficile
à leur expertise.
pour le promoteur institutionnel de modifier la com-
Une application raisonnée et une adaptation des tex-
position d’un comité indépendant qui aurait déjà été
tes et recommandations officiels sur le fonctionne-
nommé par l’investigateur.
ment des DSMB, en fonction du contexte institution-
Enfin, sur un plan strictement règlementaire, en cas de
nel et du type d’étude (niveau de risque, gravité de la
survenue de problème durant l’essai et/ou en cas d’ins-
pathologie, taille de l’échantillon) est indispensable,
pection de la part des autorités de santé, il serait préju-
et on rappelle que l’objectif principal du promoteur
diciable pour tous (promoteur et investigateur) que l’on
institutionnel AP-HP (outre de favoriser une recher-
apprenne que le promoteur n’a pas exercé sa pleine
che clinique institutionnelle de qualité) reste la sécu-
responsabilité de constituer directement un comité.
rité des patients. De plus, la constitution d’un DSMB
Les avis d’un DSMB sont-il décisionnels ? n’enlève en rien la responsabilité du promoteur en
matière de gestion des effets indésirables graves.
Non, le comité émet des recommandations (poursuite de
l’essai, modifications du protocole, arrêt prématuré), et
il est de la responsabilité du promoteur de les prendre Dr Olivier Chassany
en compte ou non. Mais pour un promoteur (quel qu’il Coordonnateur Médical
soit), ne pas suivre des recommandations écrites d’un DIRC Ile-de-France
Références
[1] Damocles Study Group. Issues in Data Monitoring and Interim Analysis of Trials. Health Technology Assessment 2005; vol. 9: no. 7.
[2] Damocles Study Group. A Proposed Charter For Clinical Trial Data Monitoring Committees: Helping Them To Do Their Job Well. Lancet 2005 ;
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http://www.fda.gov/cber/gdlns/clindatmon.pdf
[4] EMEA (CHMP) - Committee For Medicinal Products For Human Use. Guideline on Data Monitoring Committees. Adoption by committee July 2005.
Into effect January 2006. EMEA/CHMP/EWP/5872/03. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/587203en.pdf
[5] Ménard J, et al. Différences et similitudes des promotions industrielles et des promotions institutionnelles. Médecine/Sciences 2006; 22.
[6] Clemens F, et al. Data monitoring in randomized controlled trials: surveys of recent practice and policies. Clin Trials 2005; 2: 22-33.
[7] Brun-Buisson C. Les DSMB. 1. Quel rôle, quelles responsabilités ? Médecine/Sciences 2005; 21: 78-82.
1. Basé sur une communication lors des 3es échanges sur la Recherche Clini- succès est un médecin investigateur, le promoteur ne faisant office dans
que, Nouvelle réglementation : Ateliers pratiques sur l’initiation et le suivi l’affaire que de « prestataire de service ».
des essais cliniques, Paris, 12 décembre 2006, et sur une communication 5. Le mode de fonctionnement le plus fréquent d’une réunion du DSMB
lors d’u séminaire de Recherche Clinique du DRCD, Paris, 26 mars 2007. est d’avoir une première partie dite « ouverte », où outre les membres du
2. Arrêté fixant le contenu, le format et les modalités de présentation du dos- DSMB sont également présents des personnes impliquées dans l’essai
sier de demande d’avis au comité de protection des personnes sur un projet (investigateur(s), promoteur, statisticien de l’étude, personne en charge du
de recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain. monitoring et du suivi de l’essai), afin d’éclairer le DSMB sur l’avancement
3. Data Monitoring Committees : Lessons, Ethics and Statistics. de l’essai et ses difficultés, suivie d’une 2e partie dite « fermée » où ne
4. On rappelle que dans une promotion institutionnelle, celui qui a l’idée d’un sont présents que les membres indépendants du DSMB, afin de délibérer
projet, qui rédige le protocole et qui a un intérêt à ce que son essai soit un et émettre des recommandations.
32 - Lettre de la DRC 2007 n°2Vous pouvez aussi lire
