Serons-nous tous allergiques demain ?
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Serons-nous tous allergiques
demain ?
Audrey Nosbaum, Florence Hacard,
Frédéric Bérard, Marc Vocanson,
Jean-François Nicolas
Allergology & Clinical Immunology Department
University Hospital Lyon-Sud
Team 17 – CIRI - INSERM U1111
Phase I research unit, URCI-LS
ALLERGIE ET ENVIRONNEMENT
Allergies: Rupture de tolérance
aux molécules de notre environnement naturel
Skin allergic diseases
Allergic Contact Dermatitis
Atopic dermatitis
Drug allergy
ALLERGIES • Allergie ou non allergie ? • Allergies IgE et allergies LT • Atopie et maladies allergiques non atopiques • Physiopathologie, Etiologie, Etiopathogénie • Raisons de l’augmentation de fréquence • Serons-nous tous allergiques demain ?
Plus d’allergies. Pourquoi ?
• Maladies des pays développés
• Mode vie urbain:
1. Moins d’infections (hygiène, vaccinations): théorie hygiéniste
2. Moins de saprophytes sur peau et muqueuses (antiseptiques,
antibiotiques)
3. Barrière cutanéo-muqueuse stérile et fragile (lavages,
détergents)
4. Peaux et muqueuses exposées a plus de chimiques à activité pro-
inflammatoire et adjuvante (pollution air, colorants,
conservateurs aliments et cosmétiques, médicaments)
5. Stress psychologique
6. Allergènes nouveaux et expositions nouvelles (diversification
allergénique précoce)
7. Habitat confiné avec tapis et moquettes (acariens)
Allergies / Définitions • Allergènes: molécules de l’environnement naturel (protéines, xénobiotiques) • Etat normal: tolérance • Allergie: rupture de tolérance – Peau: eczémas – Poumon: asthme – Tube digestif: allergie alimentaire – ORL/OPH: rhinite / conjonctivite allergiques – Systémiques: choc, œdème de Quincke, urticaire • Maladies dues à des Ac (IgE) ou à des LT (CD4 et CD8)
Terminologie • Allergie • Hypersensibilité – HS allergique – HS non allergique
Hypersensitivity reactions 1. Immunology definition Hypersensitivity reactions = inappropriate and damaging immune response to an antigen caused by adaptive immunity (Igs and/or T cells) - Allergic diseases - Autoimmune diseases 2. Allergy définition Hypersensitivity reactions = inappropriate and damaging immune response to a molecule caused by both innate and/or adaptive immunity - Allergic HS - Non allergic HS
ALLERGIES • Allergie ou non allergie ? • Allergies IgE et allergies LT • Atopie et maladies allergiques non atopiques • Physiopathologie, Etiologie, Etiopathogénie • Raisons de l’augmentation de fréquence • Serons-nous tous allergiques demain ?
Physiopathologie des maladies autoimmunes et allergiques
Classification de Gell & Coombs
Type I Type II Type III Type IV
IgE IgG IgG CD4 Th1 CD4 Th2 CD4 Th17 CD8 cytotox.
Antigènes Ag cellulaires ou Récepteur Ag solubles Ag soluble Ag soluble Ag cellulaire
solubles matriciels cellulaire
Mastocyte Complément, Ac altère la Complément, Macrophage Eosinophiles Neutrophiles Cytotoxicité
Phagocytes, NK signalisation Phagocytes
Rhinite Réaction transfus. Thyroidite Maladie sérique (IDR tuberculine) Asthme all. chr. Polyarthrite, Sclérose Rejet de greffes
Asthme Anémie Myasthénie Lupus Rejet de greffes Rhinite all. chr. en plaques, Maladie Diabète type I
Anaphylaxie hémolytique érythémateux Arthrite, Diabète de Crohn
Urticaire de Pemphigus Urticaire chronique Vascularite Psoriasis Eczéma atopique Psoriasis Eczéma de contact,
contact Pemphigoide Pemphigus immuno-allergique Eczéma atopique,
Vitiligo, Pelade
Choc Cytopénie Vascularite Exanthème DRESS Pustulose Nécrolyse
anaphylactique médicamenteuse immuno-allergique DRESS exanthématique épidermique
Pseudo maladie Lyell/SJS
sériqueAllergy classification of HS reactions
Allergic versus non allergical reactions
Type I
Type IV
Type II & Type IIIALLERGIES • Allergie ou non allergie ? • Allergies IgE et allergies LT • Atopie et maladies allergiques non atopiques • Physiopathologie, Etiologie, Etiopathogénie • Raisons de l’augmentation de fréquence • Serons-nous tous allergiques demain ?
Maladies allergiques
Allergènes
• Pneumallergènes • Injectables
• Trophallergènes • Contact cutané
Venins guêpe
• asthme Médicaments
• rhinite • choc anaphylactique
• conjonctivite • œdème de Quincke
• eczéma
• aliments Allergènes cutanés
• urticaire • eczéma contactAllergie: rupture de tolérance • Nous sommes tous en contact avec notre environnement • Nous sommes tous sensibilisés vis à vis des antigènes de l’environnement • Les sujets non allergiques développent une réponse immune tolérogène (régulatrice) • Les sujets allergiques développent une réponse effectrice
Allergie
Sensibilisation versus tolérance
T reg
Cellule
dendritique
- -
-
Cytokines Inflammation
Chimiokines
T effecteur CytotoxicitéHistoire naturelle des maladies allergiques
ALLERGIE
Rupture de tolérance aux molécules de l’environnement
Exposition aux allergènes
Sensibilisation Allergie
Tolérance
Années
Rupture de tolérance • Antigène
• Signal dangerALLERGIES • Allergie ou non allergie ? • Allergies IgE et allergies LT • Atopie et maladies allergiques non atopiques • Physiopathologie, Etiologie, Etiopathogénie • Raisons de l’augmentation de fréquence • Serons-nous tous allergiques demain ?
Physiopathologie de l’allergie • La mise en place d’une maladie allergique obéit aux mêmes règles que la mise en place d’une réponse immunitaire vis à vis d’agents infectieux • La physiopathologie des maladies allergiques est donc similaire à celle de la réponse anti-infectieuse
IMPETIGO Infection bactérienne Staphylocoque
Cellules du système immunitaire
NK Cells / LGL
Précurseur
Cellule souche myéloide
Précurseur hématopoiétique
lymphoide
Lympho T Macrophage/ Neutrophile Eosinophile Basophile Mastocyte
Monocyte/
Lympho B Cell dendritique
Phagocytose Phagocytose Immunité anti Réponses Inflammation
Cellules de Presentation Antibacterien parasite allergiques Réponses
antigénique allergiques
l’immunité
spécifique Cellules de l‘Immunité Innée
Source: Goldsby RA et al. In: Kuby Immunology. 4th ed. New York: WH Freeman & Co; 2000: 28-29; 41-45.Figure 1-11
Figure 1-21
Skin anatomy and physiology
Stratum corneum
Epidermis
Papillary
Dermis Lymphatic
Blood vessel
Microvascular dermal unitIMPETIGO Infection bactérienne Staphylocoque
LA REPONSE IMMUNITAIRE
Inflammation Activation des LT effecteurs
Barrière à l’infection Recrutement cellules
Migration DC Effet des anticorps
ADHERENCE INVASION / INFECTION INFLAMMATION ACTIVATION LB ET LT REPONSE IMMUNE
Activation des cellules de Activation des LT naïfs
l’immunité innée (Signal danger) Activation des LB naïfsLA REPONSE IMMUNITAIRE
Immunité spécifique Inflammation Immunité innée
Activation des LT effecteurs
Barrière à l’infection Recrutement cellules
• Organismes
•Vertébrés Migration DC Effetmulticellulaires
des anticorps
•Réponse tardive (Jours 3-5) • Réponse immédiate
ADHERENCE INVASION / INFECTION
• Fonctions
INFLAMMATION
effectrices
ACTIVATION LB ET LT
constitutives
REPONSE IMMUNE
•Fonctions effectrices inductibles
(prolifération, activation, maturation, dès la rencontre avec le pathogène
différenciation) (inflammation, phagocytose)
• Cellules polynucléaires, NK, monocytes,
•Lymphocytes T et lymphocytes B
macrophages, cellules dendritiques
•TCR et Ig: récepteurs spécifiques de • PRR (pathogen recognition receptors):
l’antigène: large répertoire (1014 à centaines de récepteurs spécifiques de
1018) stochastique par réarrangement
somatiques structures moléculaires invariantes
communes à des groupes de pathogènes
•Mémoire, maturation d’affinité • Pas de mémoire, pas de maturation
•Discrimination du soi versus non-soi d’affinité
(sélections clonales positives et • Discrimination du danger
négatives)
Activation des cellules de Activation des LT naïfs
l’immunité innée (macro, DC) Activation des LB naïfsRéponse immune primaire, secondaire et
mémoire immunologique
Taux résiduel d’Ac et LT spécifiques d’Ag Activation des LB et LT mémoiresALLERGIES • Allergie ou non allergie ? • Allergies IgE et allergies LT • Atopie et maladies allergiques non atopiques • Physiopathologie, Etiologie, Etiopathogénie • Raisons de l’augmentation de fréquence • Serons-nous tous allergiques demain ?
Physiopathologie des maladies autoimmunes et allergiques
Classification de Gell & Coombs
Type I Type II Type III Type IV
IgE IgG IgG CD4 Th1 CD4 Th2 CD4 Th17 CD8 cytotox.
Antigènes Ag cellulaires ou Récepteur Ag solubles Ag soluble Ag soluble Ag cellulaire
solubles matriciels cellulaire
Mastocyte Complément, Ac altère la Complément, Macrophage Eosinophiles Neutrophiles Cytotoxicité
Phagocytes, NK signalisation Phagocytes
Rhinite Réaction transfus. Thyroidite Maladie sérique (IDR tuberculine) Asthme all. chr. Polyarthrite, Sclérose Rejet de greffes
Asthme Anémie Myasthénie Lupus Rejet de greffes Rhinite all. chr. en plaques, Maladie Diabète type I
Anaphylaxie hémolytique érythémateux Arthrite, Diabète de Crohn
Urticaire de Pemphigus Urticaire chronique Vascularite Psoriasis Eczéma atopique Psoriasis Eczéma de contact,
contact Pemphigoide Pemphigus immuno-allergique Eczéma atopique,
Vitiligo, Pelade
Choc Cytopénie Vascularite Exanthème DRESS Pustulose Nécrolyse
anaphylactique médicamenteuse immuno-allergique DRESS exanthématique épidermique
Pseudo maladie Lyell/SJS
sériqueMaladies allergiques due à des IgE spécifiques
ANAPHYLAXIE
Impossible d'afficher l'image liée. Le fichier a peut-être été déplacé, renommé ou supprimé. Vérifiez que la liaison pointe v ers le fichier et l'emplacement corrects.Allergie IgE – Physiopathologie
Œdème du derme / Vaisseaux
HS non allergique
HS allergique
Mastocytes / HistamineMASTOCYTES
Récepteurs et activation
Activation non Bactéries IgE Activation
PAMPS IgG
immunologique immunologique
C5a
FcεRI
Somatostatine, CIC
TLR STA
Quinolones, Curares T6
CD88 Lymphocyte T
Substance P, VIP,
MRGPRX2
48/80 [Ca2+]
Opiacés,
codéine TCR
CD2 CD48 CMH I et II
MASTOCYTE
EXOCYTOSE
----------------
HISTAMINE
LEUCOTRIÈNES CYTOKINES
MEDIATEURS PREFORMES
PROSTAGLANDINES CHIMIOKINES
Phase immédiate
Phase intermédiaire Phase tardive
Œdème, Prurit Infiltrat cellulaireTests cutanés aux pneumallergènes chez un patient atopique
CHOC A AMOXICILLINE -Bronchospasme -Défaillance cardiaque -Adrénaline nécessaire -Urticaire au second plan, après érythème généralisé BILAN IMMUNOALLERGO (pricks, IDR 1:1000 puis 1:100) - Amox, ampi positifs - C1G positif - C2G et C3G négatifs C3G DONNEE SANS PROBLEME
Etiopathogénie de l’allergie
ALLERGIES • Allergie ou non allergie ? • Allergies IgE et allergies LT • Atopie et maladies allergiques non atopiques • Physiopathologie, Etiologie, Etiopathogénie • Raisons de l’augmentation de fréquence • Serons-nous tous allergiques demain ?
Plus d’allergies. Pourquoi ?
• Maladies des pays développés
• Mode vie urbain:
1. Moins d’infections (hygiène, vaccinations): théorie hygiéniste
2. Moins de saprophytes sur peau et muqueuses (antiseptiques,
antibiotiques)
3. Barrière cutanéo-muqueuse stérile et fragile (lavages,
détergents)
4. Peaux et muqueuses exposées a plus de chimiques à activité pro-
inflammatoire et adjuvante (pollution air, colorants,
conservateurs aliments et cosmétiques, médicaments)
5. Stress psychologique
6. Allergènes nouveaux et expositions nouvelles (diversification
allergénique précoce)
7. Habitat confiné avec tapis et moquettes (acariens)Plus d’allergies. Pourquoi ?
• Maladies des pays développés
• Mode vie urbain:
1. Moins d’infections (hygiène, vaccinations): théorie hygiéniste
2. Moins de saprophytes sur peau et muqueuses (antiseptiques,
antibiotiques)
3. Barrière cutanéo-muqueuse stérile et fragile (lavages,
détergents)
4. Peaux et muqueuses exposées a plus de chimiques à activité pro-
inflammatoire et adjuvante (pollution air, colorants,
conservateurs aliments et cosmétiques, médicaments)
5. Stress psychologique
6. Allergènes nouveaux et expositions nouvelles (diversification
allergénique précoce)
7. Habitat confiné avec tapis et moquettes (acariens)• Dermatose inflammatoire
Dermatite atopique chronique:
Eczéma –
–
sécheresse intense de la peau
poussées d’eczéma
– prurit
• Maladie familiale fréquente
APT – Prévalence multipliée par 3 dans les
30 dernières années
– 10 à 20% des enfants d’âge scolaire
– Début le plus souvent dans l’enfance
Der f entre 3 et 6 mois
– Guérison avant la puberté dans 75%
des cas
• Impact fort sur la qualité de vie
Der p
• Atopie: asthme et rhinite
• Facteurs génétiques et
environnementaux
--------------------------------------------
• Inflammation induite par les
allergènes de l’environnement
Petrolatum
• Altération de la fonction barrière
cutanée (filaggrin et lipides)
1. Darsow U, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2005; 19:286–295; 2. Alomar A, et al. Br J Dermatol 2004; 151 Suppl. 70):3–27; 3. ISAAC Steering
Committee. Lancet 1998; 351:1225–1232; 4.Lewis-Jones S. Int J Clin Pract 2006; 60:984–992.Skin anatomy and physiology
Stratum corneum
Epidermis
Papillary
Dermis Lymphatic
Blood vessel
Microvascular dermal unitAtopic dermatitis – Impairment of epidermal barrier
Stratum Corneum normal: protection
vis-à-vis des
chimiques polluant et irritant, des
allergènes et des microorganismes
Stratum Corneum altéréAllergie
Sensibilisation versus tolérance
T reg
Cellule
dendritique
- -
Allergène -
Cytokines Inflammation
Chimiokines
T effecteur CytotoxicitéEczéma allergique de contact – Allergène faible
24-96 h
5 days
200
Allergène faible: parfums
Anti-CD4 mAb depleted
C57BL/6
µm)
150
Œdème de l’oreille (µ
100
Allergène faible:
parfums
50 C57BL/6
0
0 2 4 6 8 10Plus d’allergies. Pourquoi ?
• Maladies des pays développés
• Mode vie urbain:
1. Moins d’infections (hygiène, vaccinations): théorie hygiéniste
2. Moins de saprophytes sur peau et muqueuses (antiseptiques,
antibiotiques)
3. Barrière cutanéo-muqueuse stérile et fragile (lavages,
détergents)
4. Peaux et muqueuses exposées a plus de chimiques à activité pro-
inflammatoire et adjuvante (pollution air, colorants,
conservateurs aliments et cosmétiques, médicaments)
5. Stress psychologique
6. Allergènes nouveaux et expositions nouvelles (diversification
allergénique précoce)
7. Habitat confiné avec tapis et moquettes (acariens)Le stress psychologique est un adjuvant des réponses
immunitaires
Le stress est un facteur aggravant des maladies
inflammatoires cutanées chroniques dont l ’eczéma.
Effet paradoxal du stress qui dépend de la durée du
stress:
Un stress chronique supprime les réponses
immunitaires.
Un stress intense et de courte durée peut
augmenter ces réponses.
(Dhabhar et al. 1999 Proc Natl Acad Sci USA 96: 1059)
Mécanisme et cibles cellulaires ?Modèle d’étude
Sensibilisation Challenge Mesure de
0,2% DNFB 0,2% DNFB l’oedème
2h 30 min 5 jours 24-72 h
Stress de contentionL’eczéma allergique de contact est augmentée
suite à un stress psychologique aigu
400
Naïve
300
Oedème (µm)
200
Normale
100
0 Stressée
0 1 2 3 4 5
Jours après challengeAllergie
Sensibilisation versus tolérance
T reg
Cellule
dendritique
- --
Allergène -
+ Adjuvant
Cytokines Inflammation
Chimiokines
T effecteur CytotoxicitéQue retenir ? • L’allergie au travail et au conjoint n’est pas de l’allergie • Les médicaments sont des produits chimiques; les produits chimiques sont des produits toxiques (xénobiotiques) pro- inflammatoires • Préférer Hypersensibilité à Allergie comme diagnostic initial • Les médicaments peuvent donner tous les types d’HS (I à IV) • Quand on est allergique à tout, on est allergique à rien • Moins on prend de médicament, mieux on se porte • Préférer Œdème du visage à Œdème de Quincke • La majorité des réactions d’HS aux médicaments sont non allergiques et n’empêcheront pas la prise de médicaments si nécessaire
Pro-régulation
Allergie
Traitements actuels et futurs Molécules médicaments
Immunothérapie spécifique
(désensibilisation)
T reg
Cellule
dendritique
- --
Allergène -
+ Adjuvant
Cytokines Inflammation
Chimiokines
Eviction allergène T effecteur Cytotoxicité
Diminution adjuvants
Anti-histaminiques Corticoides
Etiologie Anti-leucotriènes Immunosuppresseurs
Anti-inflammatoiresPhysiopathologie des maladies autoimmunes et allergiques
Classification de Gell & Coombs
Type I Type II Type III Type IV
IgE IgG IgG CD4 Th1 CD4 Th2 CD4 Th17 CD8 cytotox.
Antigènes Ag cellulaires ou Récepteur Ag solubles Ag soluble Ag soluble Ag cellulaire
solubles matriciels cellulaire
Mastocyte Complément, Ac altère la Complément, Macrophage Eosinophiles Neutrophiles Cytotoxicité
Phagocytes, NK signalisation Phagocytes
Rhinite Réaction transfus. Thyroidite Maladie sérique (IDR tuberculine) Asthme all. chr. Polyarthrite, Sclérose Rejet de greffes
Asthme Anémie Myasthénie Lupus Rejet de greffes Rhinite all. chr. en plaques, Maladie Diabète type I
Anaphylaxie hémolytique érythémateux Arthrite, Diabète de Crohn
Urticaire de Pemphigus Urticaire chronique Vascularite Psoriasis Eczéma atopique Psoriasis Eczéma de contact,
contact Pemphigoide Pemphigus immuno-allergique Eczéma atopique,
Vitiligo, Pelade
Choc Cytopénie Vascularite Exanthème DRESS Pustulose Nécrolyse
anaphylactique médicamenteuse immuno-allergique DRESS exanthématique épidermique
Pseudo maladie Lyell/SJS
sériqueSerons-nous tous allergiques
demain ?
Audrey Nosbaum, Florence Hacard,
Frédéric Bérard, Marc Vocanson,
Jean-François Nicolas
Allergology & Clinical Immunology Department
University Hospital Lyon-Sud
Team 17 – CIRI - INSERM U1111
Phase I research unit, URCI-LSRemerciements
Allergology & Clinical Immunology Department
University Hospital Lyon-Sud
Team 17 – CIRI - INSERM U1111
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