Spectre des tumeurs USP6-induites : L'expérience UCL - Hélène Antoine-Poirel Centre de Génétique Humaine

Spectre des tumeurs
          USP6-induites :
         L’expérience UCL

   Hélène Antoine-Poirel
Centre de Génétique Humaine

Kyste osseux anévrysmal (KOA)

•   Lésion osseuse lytique bénigne
•   localement agressive, récurrence locale
•   Enfant / adulte jeune
•   Tous les os, en particulier : colonne vertébrale, fémur, tibia
•   Rarement dans les tissus mous
•   Primaire (plus jeunes)
•   secondaire :
    – traumatisme
    – tumeur osseuse : ostéoblastome, chondroblastome, TCG, dysplasie fibreuse
    – tumeur maligne : ostéosarcome
•   Pathogenèse longtemps débattue
•   Longtemps considéré comme un processus réactionnel osseux

KOA : Imagerie médicale

          TDM

          IRM
SE T2     SE T1     SE T1 + C

KOA : Morphologie
                                Multiples espaces kystiques
                                remplis de sang séparés par
                                des tractus fibreux
                                renfermant des cellules
                                géantes et fibroblastique
                                Réaction inflammatoire

  HE 15X

Traitement chirurgical

                     HE 2.5X

KOA: génétique
• Fin 1990 : Réarrangement chromosomique 17p13 (60-70%)
  ! nature clonale néoplasique

                                                                   46,XY,t(16;17)(q22;p13)

                                                                      16N der(16)     17N der(17)

                                                                    USP6               17N

                                                                                     der(17)
                                                                    der(16)

• 2004 : Activation transcriptionnelle du gène USP6 par les
  promoteurs des différents gènes partenaires :
   –   CDH11/16q22 (~30%)
   –   COL1A1/17q21                                                  CDH1
                                                                     COL1A1
   –   THRAP3/1p34                                                     THRAP3                          USP6
   –   CNBP/3q21                                                           CNBP
                                                                             OMD
   –   OMD/9q22
   –   ?/6p21
                            [Oliveira AM et al, Cancer Res 2004]              CDH1              USP6

KOA & USP6

•   KOA primaire : 60-70%
•   Jamais dans KOA secondaire
•   Variant solide :
     – diagnostic différentiel TCG
•   Variant rare des tissus mous (~26 cas publiés) :
     – diagnostic différentiel avec myositis ossificans (post-traumatique ?), chérubinime,
       tumeur brune

à Réarrangement USP6 = lésion primitive bénigne
à utile pour le diagnostic positif et le diagnostic différentiel

Spectre des néoplasmes USP6-induits :
       Fasciite nodulaire (FN)

•   Lésion sous-cutanée bénigne
•   Extrémités supérieures : avant-bras, tronc, tête et cou
    (plus rarement : vulve, œil, placenta, sein…)
•   Jeunes adultes
•   Rarement récurrente
•   Régressant souvent spontanément
•   Diagnostic différentiel avec un sarcome

                                   [Erickson-Johnson MR et al, Lab invest

Fasciite nodulaire : Morphologie

HE 20X

  Prolifération bien circonscrite
  de cellules (myo)fibroblastiques
  fusiformes arrangées en
  faisceaux
  dans un fond myxoïde ou
  fibreux
                HE 0.5X

Fasciite nodulaire : génétique
•   Réarrangement USP6 dans 90% des cas de fasciite nodulaire
•   t(17;22)(p13;q13) (65%)
    ! fusion du promoteur de MYH9/22q13 avec USP6
•   Autres gènes partenaires vraisemblablement
•   Absent dans autres fasciites prolifératives
•   Origine : néoplasme clonal (et non lésion réactionnelle)

•   1 cas avec évolution « maligne » : gène de fusion PPPR6/11q13-USP6
•   Amplification du gène de fusion ! surexpression d’USP6 > cas typiques
    de FN
    ! effet de dosage génique

                                        [Guo R et al, Genes Chromosomes Cancer 2016]

Spectre des néoplasmes USP6-induits :
  Granulome réparateur à cellules géantes
  • Lésion lytique des os
  • Réarrangement USP6 uniquement dans les localisations mains & pieds
    (90%) mais pas dans la mâchoire
  • Cellules géantes, composante fibroblastique avec un stroma fibreux
    variable
  • Fréquentes zones hémorragiques et formation kystique
  • = Variant solide de KOA ?
  • Gène partenaire ?

[Agaram NP et al, Hum Pathol 2014]

Spectre des néoplasmes USP6-induits : Fibrome cellulaire de la
                     gaine des tendons
• Néoplasme bénin (myo)fibroblastique des tissus mous ténosynoviaux
• principalement extrémités distales
• Faisceaux de fibroblastes étoilés avec modifications
  microkystiques et extravasation érythrocytaire
• Réarrangement USP6 dans la forme cellulaire (6/9) mais
  pas le variant classique des fibromes de la gaine des tendons
• Plus jeunes
• = ? Variante ténosynoviale
  de la fasciite nodulaire ?
• Gène partenaire :
  Exclusion de MYH9 et CDH11

[Carter JM et al, Mod Pathol 2016]

TRE17/ Tre-2/
      Ubiquitin-specific protease 6 (USP6)

• 2 domaines fonctionnels ayant un rôle distinct :
   – Domaine USP (ubiquitin-specific protease) : activité déubiquitinase
   – Domaine TBC (Tre2/Bub2/Cdc16) : lie et active la Rab GTPase ARF6
• Substrat de cette protéase ?
Les 2 domaines TBC & USP sont requis pour la transformation

• Expression normale très restreinte (cerveau fœtal, testicules adultes)

Physiopathogénie des néoplasmes USP6-induits
• Les gènes partenaires du KOA sont exprimés durant la différenciation ostéoblastique
• MYH9 (FN) est exprimé notamment à haut niveau dans les fibroblastes

                                                                   Wnt/
                                                                             STAT3
                                                                β-catenine

• KOA & Fasciite nodulaire : mêmes voies oncogéniques dans différents contextes
  cellulaires
                                  [Oliveira AM et al, Human Pathology 2013; [Mada, B et al, PNAS 2016]

Expérience UCL
             FISH USP6

• Sonde maison composée de 12 BACs :
                            (Seuil : 5%)
               950kB

              1000kB

• Sonde commerciale (Kreatech) :
                            (Seuil :
6.5%)

Expérience UCL
      Spectre des tumeurs USP6-réarrangé
                                             CDH11-USP6
•   KOA : 10/13 (10%-65%)
     – Identification du gène partenaire :                der(17)
                                             17N
         1/9 CDH11 t(16;17)(q22:p13)
                                                          16N       16N der(16)   17N der(17)
         0/6 COL1A1
         0/4 OMD, ZNF9, TRAP150

•   Fasciite nodulaire : 1/1
     – Partenaire : MYH9 échec

•   Granulome réparateur à cellules géantes : 0/2

Expérience UCL : cas atypique
                       • Garçon de 11 ans
                       •   Lésion arc postérieur C3
                       •   expansive avec réaction
                           oedémateuse de voisinage

                 TDM

 SE T1 fat sat   T2*           SE T1 fat sat + C

Expérience UCL : cas atypique

HE 20X

Ostéoblastome
     avec
 modification
   kystiques
 anévrysmales
  secondaires
                HE 1.18X

Expérience UCL : cas atypique

• Réarrangement de USP6 dans 64% des cellules (appositions)

  àKOA secondaire à un ostéoblastome ?
  àCoexistence d’un KOA primaire et d’un ostéoblastome ?
  àKOA primaire variante solide avec os réactionnel ?

Conclusion
• Spectre biologique des néoplasmes USP6-induits :
   – Regroupement d’entités clinico-pathologiques distinctes (localisation)
   – En extension
   – En commun :
       •   Jeunes patients
       •   prolifération de cellules fibroblastes-like mêlées à des cellules inflammatoires
       •   (micro)-kystes & (micro)-hémorragies
       •   Gène de fusion avec USP6 ! désordres néoplasiques clonaux bénins
       •   Mêmes voies oncogéniques dérégulées

• Gènes partenaires d’USP6 différents selon le contexte
  cellulaire :
   – KOA : lignée fibroblastique-ostéoblastique
   – FN : fibroblastes sous-cutanés
   à L’environnement anatomique (os ou tissus mous) pourrait être déterminant
     dans les caractéristiques clinico-pathologiques de ces pathologies

• USP6 : Utilité diagnostique dans les lésions osseuses
  réactionnelles
• Cible thérapeutique ?
   – Voies NFKB, STAT3, Wnt/β-caténine

Comité multidisciplinaire oncologique
    Tumeurs de l’appareil locomoteur /
                sarcomes
• Dr. LIBRECHT Louis