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Neutropénies Chroniques à l’âge
adulte
Jean Donadieu
Service d’hémato oncologie Pédiatrique
Hopital Trousseau Paris
Registre des neutropénies
Définitions: • Neutropénies= Polynucléaires < 1500/mm3 – Sévère si infections stomatologiques ou bactériennes ou mycotiques – Profonde si Polynucléaires < 500/mm3 – Sévérité et profondeur ne sont pas simplement liées • Chronicité si > 3 mois / Congénitale • NEUTROPENIE CONGENITALE= toutes neutropénies liées à une anomalie génétique
Taux de Neutrophiles chez le sujet normal: une évolution temporelle ‘chaotique’ 1925 ! Maughan Blood 1973
Au seuil de 1500/mm3 4.5 % si peau noire 0.9 % si peau blanche 600 000 francais 3 millions EU 4 millions US
Au seuil de 1000/mm3 0.4 % si peau noire 0.02 % si peau blanche 100 000 francais 700 000 EU 400 000 US
Répartition des neutrophiles dans le corps
½ vie: 6- 20 heures
Sang: 20-40 107 cel.
4%
Compartiment de
réserve
MOELLE:
3-9 109 Cellules/kg
92 % Marginal: 20-40 107 cel.
4%
Environ 6 107 cellules Kg /heures
Physiologie… • Facteurs de transcription GCSF – Multiplication § Maturation • Phagosomes et protéines intra cytoplasmique • Protéines de membranes
Physiologie Le Neutrophiles interagit avec Lymphocytes B Lymphocytes T Cellules NK Monocytes/ macrophages Facteurs solubles : Immunoglobulines / compléments
Epidémiologie des Neutropénies en france 1.5 % de la population 1 million de personnes Neutropénies chroniques ou sévères 60 000 patients sous chimio 1000 neutropénies congénitales…. 1000 neutropénies idiopathiques adultes et LGL
Causes: Du simple au compliqué
Génétique Acquise
• Multigénique • Médicaments
• Infectieux
– Alléles fréquents
– Pénétrance ? • Auto immunité
= Neutropénie ethnique • Maladie de systéme
• Hémopathie
• LGL
• Monogénique
– Alléles rares
– Pénétrance forte • Neutro Idiopathique
= Neutropénies
congénitalesCauses: Du simple au compliqué Génétique Acquise • Monogénique – Alléles rares – Pénétrance forte = Neutropénies congénitales
Age des neutropénies congénitales…
Age aux derniéres nouvelles
100
80
Frequency
60
40
20
0
0 20 40 60 80
annéeLes neutropénies congénitales
Co morbidité
Infections
LeucémieSémiologie des neutropénies • Infections….
D2 D5 D7 D10
Cliniques: gingivo stomatite / cellulites
Incidence des complications inf. Infections graves Infections stomatologiques • Post Chimio LAL: • Fréquent – 10 épisodes / an • Tolérance très variables • ELANE : • Mais pratiquement 100% – 0.1 épisode / an des ‘ELANE’ sévères sont • Autre neutro : édentés à 25 ANS – 0.01 à 0.1 épisode • Mais il en suffit d’un…
Manifestations extra hématopoeitiques
Peau
Hyperpigmentation en réseau et macule hypo pigmentée dans les zones exposés au soleil - 6 ans = papules de keratines sur la face et les av bras.
Os
a) 5 mois
b) 4 ans ½
c) 5 ans
• Complications….
– Epiphysiolyse Scoliose
– remodelage – marche en canard
• Petite taille finale – entre 145 et 155MORPHOLOGIE
Coeur • Malformations • Troubles de la conduction • Cardiomyopathies
Pancreas Lipomatose Aspect = dégénérescence normal graisseuse
Œil Retinite pigmentaire
Systéme nerveux central • Parfois epilepsie • Plusieurs syndromes sont associés à des difficultés intellectuelles plus ou moins marquees • Jeunes adultes – Desinsertions – Apragmatisme – ESAT
Risque leucémique
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0.00
0 20 40 60
Years
SCN ELANE Cyclic ELANE
GATA2 GSDIb
SDSTrouver le géne.. • Grand nombre de gènes • Corrélation génotype phénotype pas du tout absolu
Disease sub categories Gene (alias) 1 Severe congenital neutropenia / Cyclic neutropenia ELANE 2 Severe congenital neutropenia CSF3R 3 Severe congenital neutropenia GFI1 4 Severe congenital neutropenia WAS 5 Severe congenital neutropenia G6PC3 6 Severe congenital neutropenia VPS45 7 Severe congenital neutropenia Jagunal 1 8 WHIM CXCR4 9 Glycogen storage disease type Ib SLC37A4 10 STK4 /MTS1 STK4 11 MonoMac / Emberger / GATA2 complex GATA2 12 Kostmann disease HAX1 13 Shwachman-Bodian-Diamond syndrome SDBS 14 Barth disease TAZ (G4.5) 15 Hermansky- Pudlak type 2 syndrom AP3B1 16 Neutropenie with albinisim AP14 17 Poikilodermia type clericuzio 16ORF57 18 Caseinolytic peptidase B homolog CPLB 19 Wolcott Rallison EIF2AK3 20 Cohen disease VPS13B 21 TCIRG1 TCIRG1 22 SMAR C2 23 Severe congenital neutropenia SDS SRP 54 24 SDS like EFL1 25 Un Classified congenital neutropenia ++++
Registre français : distribution des 800 pts avec neutropénie congénitale
Indication d’un test génétique • Histoire familiale • Age précoce < 10 ans • Infections sévéres • Atteintes stomatologiques • Pathologies associées La profondeur de la neutropénie n’est pas une indication
Test génétique • Sur 500 diagnostics confirmés de pathologie génétique – ~ 20 diagnostic > 20 ans • Sur 200 “neutropénie idiopathique adulte”: – 0 diagnostic de neutropénies congénitales
Causes: Du simple au compliqué
Génétique Acquise
• Neutro Idiopathique de
l’adulteNeutropénies rares “acquises”
De trés nombreux diagnostics doivent être pris en
compte chez l’adulte
Médicaments
Virus
Auto immunité
Maladies T et B
Hémopathies MDS…
• Neutropénies idiopathiquesLGL Leucémie à Lymphocyte à grands
grains
> 500/mm3 de Lymphocytes à grands grains
2 phénotypes : T et NK
Spectre clinique: vaste….
Cytopénies poly arthrite rhumatoide
Voire prolifération sur un mode aigue
Globalement indolentLGL et voie STAT3 • Environ 1/3 des patients LGL présentent une mutation de STAT3
Neutropénie idiopathique • Un diagnostic d’élimination • Neutropénie chronique • Définition controversée dans la littérature • Seuil 2000/mm3 pour équipe crétoise • Seuil 500 /mm3 pour la majorité des équipes
Neutropénies idiopathiques
Neutropénies chroniques idiopathiques
• Neutropénie profonde ( mediane 400 ANC)
• Femmes âge moyen (30-45 ans) = 80%
• Sévérité variable, fluctuant
• “Aspect moelle” variable le plus souvent pas de
blocage ou blocage tardfi
• Manifestations associées : aphtes (1/3), douleurs
articulaires
• Infections :
– ¼ des patients, parfois très sévères
– Plus fréquentes si PNN < 0.5 G/L
– Le plus souvent ORL/pulmonaireNeutropénies chroniques idiopathiques
= neutropénies “mécanismes immunologiques”
Neutropénies avec anticorps anti PNN
+ Neutropénies immunes sans anticorps
-Lymphoproliférations LGL
Diagnostic d’élimination
-Maladies auto-immunes autres
-Neutropénies
• Pas deassociées maladies malignes
test diagnostic
-Neutropénies ethniques
• Faisceau d’élémentsNeutropénies chroniques idiopathiques • Traitement : o Facteurs de croissance : G-CSF, petite dose o Immunosuppresseurs si echec, intolerance o Rien si peu ou pas de symptômes • Surveillance +++ o Consultation si fièvre o Réevaluation regulière • Evolution o Fluctuations o Parfois guérison o Pas de leucémie
www.neutropenie.fr RCP mensuelle
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