Chromogranine A Quelles informations pour le clinicien? - Formation et actualités en Tumeurs Neuro-Endocrines Mardi 20 novembre 2018 ...

Chromogranine A
Quelles informations pour le
          clinicien?

         Formation et actualités en Tumeurs Neuro-Endocrines
         Mardi 20 novembre 2018

Chromogranines
• Les chromogranines sont une famille de protéines
  localisées exclusivement dans les granules de sécrétion
  des cellules endocrines, neuroendocrines et des
  neurones.
• 6 types
   – La chromogranine A (CgA) = principale protéine.

• La CgA se comporte comme une pro-hormone qui subit
  un processus de dégradation par protéolyse donnant
  naissance à des peptides actifs.
• Elle possède des fonctions auto-, para-, endocrine.
• C'est donc un marqueur très utilisé en
  immunohistochimie pour affirmer l'origine endocrine
  d'une tumeur.

Chromogranines
• Les chromogranines sont une famille de protéines
  localisées exclusivement dans les granules de sécrétion
  des cellules endocrines, neuroendocrines et des
  neurones.
• 6 types
   – La chromogranine A (CgA) = principale protéine.

• La CgA se comporte comme une pro-hormone qui subit
  un processus de dégradation par protéolyse donnant
  naissance à des peptides actifs.
• Elle possède des fonctions auto-, para-, endocrine.
• C'est donc un marqueur très utilisé en
  immunohistochimie pour affirmer l'origine endocrine
  d'une tumeur.

Chromogranine A (CgA)
• De nombreuses études cliniques ont montré
  l’intérêt du dosage de la chromogranine A
  circulante dans l’approche diagnostique et
  pronostique des tumeurs neuroendocrines :
  – principalement les phéochromocytomes, les
    neuroblastomes, les gastrinomes et les tumeurs
    carcinoïdes.

• Des dosages fiables de chromogranine A ont
  été développés.

Des pièges à connaître …
• Interférences médicamenteuses

• Hypergastrinémie

• Insuffisance Rénale Chronique

• Et les situations physiologiques ou elle est
  augmentée

Des pièges à connaître …
• Marqueur spécifique du tissu neuroendocrine mais il ne
  s’agit ni d’un marqueur de malignité, ni d’un marqueur du
  siège : c’est un marqueur d’(hyper)activité de ce type
  cellulaire (devient indicateur de prolifération en cas de
  TNE)

• Circonstances physiologiques de modification de la CgA
   – Tabac, grossesse
   – Stress majeur: arrêt cardiaque, associé sécrétion de
     catécholamines d’origine médullo surrénalienne, insuffisance
     cardiaque ou infarctus : proportionnel à la sévérité de la
     maladie, peut atteindre10 fois la normale
   – test dynamique (hypoglycémie insulinique)

• Pas de variation âge et sexe +++, pas de rythme circadien

Concentration élevée= faux positifs
• 2 interférences majeures:
   – Insuffisance rénale +++: CgA: élimination rénale ,
     diminution de la clairance :
      • allonge la demi vie plasmatique
      • élève ses taux par rétention plasmatique proportionnelle à
        l’Insuffisance Rénale

   – Hypergastrinémie:
      • Situation achlorhydrie gastrique: gastrites atrophique, biermer
      • Traitement prolongé IPP = hypergastrinémie et donc augmentation
        de la CgA

• HTA essentielle
• Maladie colon inflammatoire

Utilisation du dosage en bio/clinique
• Un dosage de CgA affirmera le caractère
  neuroendocrine ( si l’on a éliminé les faux +…)
   = Place de choix dans le bilan biologique des TNE lors
   diagnostic et suivi

• Marqueur général le plus performant

• Interprétation en fonction volume
  tumoral/siège/sécrétions associées et Faux Positifs:
  Insuffisance rénale/Hypergastrinémie (IPP++)

En Onco-Endocrinologie
• L’interprétation des taux de chromogranine A
  (CgA) doit prendre en compte :
  – le siège de la tumeur primitive,
  – l’existence de sécrétions hormonales associées
  – et celle éventuelle d’une insuffisance rénale.
  – En cas de trt IPP associé
     • Arrêt IPP au moins 15 j avant dosage CgA

Indications du dosage CgA
• Marqueur général des TNE: NEM1, 2
• Marqueurs à haute prévalence de sécrétion:
   –   Phéochromocytome
   –   Tumeurs carcinoïdes
   –   TNE pancréas (excepté insulinome)
   –   Neuroblastomes
• Marqueur à prévalence de sécrétion intermédiaires
   – T non fonctionnelles du pancréas
• Tumeurs à différenciation neuroendocrine variable
   – Poumon, prostate, colon, sein

Sensibilité Chromogranine A
• Tenir compte:
  – Stade/ volume tumoral
  – Siège tumeur
  – Sécrétions hormonales associées

• Une valeur élevée peut traduire: une TNE
  localisée sécrétante comme PhéoC, mais aussi
  une TNE pauci sécrétante métastatique

Plusieurs travaux: corrélation entre le taux
           sérique de CgA et le volume tumoral
• Phéochromocytome (O’Connor DT et al, secretion of chromogranine A by
   peptide-producing endocrine neoplasm, N Engl J Med 1986)
• CMT (Blin E et al, Chromogranine A as tumor marker in medullary thyroïde carcinoma,
   Thyroid 1992)
• Cancer Bronchique petites cellules (Sobol RE et al, elevated serum
   chormogranin A concentrations in small-cell lung carcinoma. Ann intern Med 1986)
• TNE ileale (Giovanella L et al, Chromogranin A as a serum marker for neuroendocrine
   tumors:comparisn with neuron-specific enolase and correlation with immunohistochemical
   finding Int J Biol Markers 1999)

• Pas corrélation Gastrinome ? (CgA=au niveau cellules G
  antrales, des cellules ECL ‘entero chromaffine like’ et cellules
  G ectopiques des gastrinomes = reflet direct sécrétion
  tumorale ou reflet action gastrine sur certaines cellules?)
   (Goebel SU et al, Prospective study of the value of serum chromogranin A or serum gastrin levels in the
   assessment of the presence, extent, or growth of gastrinmas, Cancer 1999)

Sensibilité Chromogranine A
• Tenir compte:
  – Stade/ volume tumoral
  – Siège tumeur
  – Sécrétions hormonales associées

• Une valeur élevée peut traduire: une TNE
  localisée sécrétante comme PhéoC, mais aussi
  une TNE pauci sécrétante métastatique

À stade tumoral comparable, la sensibilité
du dosage d la CgA dépend du siège de la
    tumeur neuro endocrine primitve
• 3 groupes:
• Forte sécrétion CgA (Sen 80-100%)
  – Phéochromocytome, neuroblastome, Gastrinome

• Sécrétion intermédiaire (Sen 60-90%)
  – TNE iléale, bronchique, TNE non fonctionnelle pancréas

• Faible sécrétion
  – Cancer bronchique, CMT, tumeur à cellules de Merkel,
    paragangliome, TNE pancréas comme insulinome,
    adénome hypophysaire

Exemple de l’intérêt clinique
• Au sein d’une NEM 1 et 2
• Élévation significative de la Chromo A
  – NEM 1: orientera vers une TNE pancréas
    fonctionnelle (ou non*) comme gastrinome
  – NEM 2: phéochromocytome

  – La présence d’une sécrétion de CgA oriente vers
    prolifération tumorale de type neuro-endocrine
• NB :* TNE GEP non toujours sécrétante.

Sensibilité Chromogranine A
• Tenir compte:
  – Stade/ volume tumoral
  – Siège tumeur
  – Sécrétions hormonales associées

• Une valeur élevée peut traduire: une TNE
  localisée sécrétante comme PhéoC, mais aussi
  une TNE pauci sécrétante métastatique

Sensibilité dépend de l’existence de
    sécrétion hormonale associée
• Étude:( Baudin E, Neuron specific enolase and chromogranin A as
  markers of neuroendocrin tmours, Br J Cancer 1998)
• 73% des patients chez lesquels une sécrétion
  hormonales de la tumeur est mise en
  évidence présentent une élévation CgA,
  contre seulement 26 % en absence de
  sécrétion
• Corrélation positive entre CgA et certains
  peptides comme: calcitonine, gastrine,
  noradrénaline, 5HiAA

Sécrétions hormonales associées
• 3 groupes TNE en fonction prévalence respective
  de sécrétions hormonales
  – TNE forte prévalence de sécrétion hormonales
     • PhéoC, CMT, TNE pancréas fonctionnel: gastrinome, TNE
       iléale

  – TNE intermédiaires de sécrétion
     • TNE dérivées intestin antérieur: Bronchique, laryngé,
       thymique, pancréas

  – TNE à faible prévalence de sécrétion
     • Paragangliome, TN rectale

Sensibilité Chromogranine A
• Tenir compte:
  – Stade/ volume tumoral
  – Siège tumeur
  – Sécrétions hormonales associées

• Une valeur élevée peut traduire: une TNE
  localisée sécrétante comme PhéoC, mais aussi
  une TNE pauci sécrétante métastatique

Sensibilité Chromogranine A
• Tenir compte:
  – Stade/ volume tumoral
  – Siège tumeur
  – Sécrétions hormonales associées

• Une valeur élevée peut traduire: une TNE
  localisée sécrétante comme PhéoC, mais aussi
  une TNE pauci sécrétante métastatique

Perspectives
• La sécrétion de CgA pourra être dans certain cas le seul
  marqueurs biologique de tumeur neuroendocrine
• La signification d’une CgA élevée isolée reste discutée:
  la CgA pourrai être un marqueur biologique de
  sécrétions hormonales non recherchées ou
  indétectables par les méthodes bio actuelles
• Faible sensibilité de la CgA dans plusieurs TNE
  notamment à un stade précoce a conduit au
  développement d’études concernant d’autres
  marqueurs : Chromogranine B, sécrétogranine II,
  peptides issus de la protéolyse de la CgA

Merci de votre attention