SYNDROMES HYPERÉOSINOPHILIQUES - JEAN EMMANUEL KAHN MÉDECINE INTERNE, HÔPITAL FOCH, SURESNES - MARIH
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Syndromes Hyperéosinophiliques
Jean Emmanuel KAHN
Médecine Interne, Hôpital Foch, Suresnes
CEREO: Centre de Référence des Syndromes Hyperéosinophiliques
Grenoble, 23 Avril 2018
- Subventions recherches, invitation Congrès : GSK
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Journée régionale interactive MaRIH « Auvergne-Rhône-Alpes » - 23 Avril 2018
LIEN ENTRE TAUX de PNE et ETIOLOGIES: OUI
Ins Surrénale Helminthes
Atopie (rhinite, asthme, DA) GEPA -PAN
Oxyure, taenia Cancer, hémopathies
Allergie alimentaires Hypersensibilité Med
Oesophagite a PNE SHE
0,5 to 1,5 1,5 to 5
>5 G/L
G/L G/L
ABPA, Polypose NS
Maladies inflammatoires systémiques
(GPA, IgG4, MICI…)
Helminthes
Cancers, hémopathies
Maladies restreintes à 1 organe
Journée régionale interactive MaRIH « Auvergne-Rhône-Alpes » - 23 Avril 2018
DÉMARCHE DIAGNOSTIQUE
Ne jamais négliger une HE >1 G/L (1000/mm3), même asymptomatique
ETIOLOGIQUE RETENTISSEMENT
Rechercher une infiltration tissulaire de
Causes fréquentes PNE
Médicaments
Cœur et thrombose
Parasites, virus
Cancers et hémopathies Poumons
malignes
Peau
Causes plus rares
Maladies systémiques
inflammatoires Tube digestif
Maladies spécifiques d’organes
Système nerveux central et/ou
Syndromes hyperéosinophiliques périphérique
• 274 cas d’éosinophilies médicamenteuses (EDR) • Incidence des EDR : 16.67 pour 10 000 admissions (IC95%: 9.90– 25.98) • EDR asymptomatiques: n=154 (56.2%) • EDR symptomatiques: n=120 (43.8%) o Atteinte cutanée: n=36 (13.1%) o Atteinte viscérale (sans la peau): n=19 (7.0%) o DRESS: n=65 (23.7%)
COMMENT DEFINIR UN HES ?
Colon Vessie
Coeur Poumons
SHE = DYSFONCTION D’ORGANE DIRECTEMENT LIEE A
L’INFILTRATION TISSULAIRE EOSINOPHILIQUE
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Journée régionale interactive MaRIH « Auvergne-Rhône-Alpes » - 23 Avril 2018
MALADIES A EOSINOPHILES « SPECIFIQUES d’ORGANES »
avec ou sans HE sanguine
Maladie gastro-intestinales à Eosinophiles (colite, gastro-entérite, oesophagite)
Cholangite à éosinophiles
Pancréatite à éosinophiles
Ascite à éosinophiles
Asthme éosinophilique
Bronchite et bronchiolite à éosinophiles
Pneumopathies aigues et chroniques à éosinophiles
Néphrite interstitielle à éosinophiles
Cystite à éosinophiles
Mastite à éosinophiles
Myocardite à éosinophiles
Myosite à éosinophiles
Endométrite à éosinophiles
Synovite à éosinophiles (NERDS)
Fasciite à éosinophiles
Valent, JACI 2012
SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUES EN 2018
LEUCEMIES CHRONIQUES à PNE
SHE CLONAUX
SHE
1-FIP1L1-PDGFRA+++
LYMPHOIDES
2-Autres
LTh2 sécrétant des quantités
anormales d’IL-5
SHE NON DEFINIS
« IDIOPATHIQUES »
EOSINOPHILIE
FAMILIALE
Autres SHE
réactionnels
SYNDROMES DE
CHEVAUCHEMENT
Journée régionale interactive MaRIH « Auvergne-Rhône-Alpes » - 23 Avril 2018
LES SHE : UN DIAGNOSTIC D’EXCLUSION !!!
374 HYPEREOSINOPHILIES
« INEXPLIQUEES »
Encore 15%
d’étiologies
« usuelles »
Klion AD, Blood 2015. How I treat HES
Journée régionale interactive MaRIH « Auvergne-Rhône-Alpes » - 23 Avril 2018
LES SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUES:
MANIFESTATIONS CLINIQUES
Sex-Ratio 1♀ / 1♂
37%
69%
25%
N = 188 patients 44%
38%
14%
20%
5%
Ogbogu et al, J Allergy Clin Immunol 2009 ;124 :1319-25
Journée régionale interactive MaRIH « Auvergne-Rhône-Alpes » - 23 Avril 2018« Urticaire » « Eczema » – SHE-L
Eruption vésiculeuse
Angioedeme (Gleich)
SHE-LHemorragies sous-
unguéales
nail bed bleedings
Livedo
Ulcérations muqueuses
LCE FIPL1-PDGFRATHROMBOSES GRAVES ET HYPEREOSINOPHILIES
• TVP-EP
• Budd Chiari et Thromboses portes
• Thromboses veineuses cérébrales
• PTT
• Ischémie et gangrènes des MI
• Mais surtout les embolies d’origines
cardiaques ++++
Journée régionale interactive MaRIH « Auvergne-Rhône-Alpes » - 23 Avril 2018PRONOSTIC DES SHE
EVOLUTION DE LA SURVIE DANS LES SHE
100%
100%
90%
80% 5 ans 87,5% Diagnostic précoce
80% 10 ans
70%
15 ans
60% 66%
50% Traitement précoce
40% 2 years
42%
4 years
30%
20% 25% Imatinib
10% 12%
0%
1975 (N=57) 1989 (n=40) 2009 (n=49)
Suivi: 11,3 ans Suivi: 10,5 ans
Décès: 11 Décès: 2
Décès d’origine cardiaque Chusid, Medicine, 1975
Lefebvre, Bletry, Ann Med Int, 89
F Ackermann, IES, Bruges 2009
Leucémies aigues
Journée régionale interactive MaRIH « Auvergne-Rhône-Alpes » - 23 Avril 2018LA LEUCEMIE A PNE FIP1L1-PDGFRA +
Total Hommes Femmes
Patients, n 145 137 8
Age, moyenne ± EC 50 ± 16 49 ± 15 53 ± 24 < 200 cas en Fr -
(Min - Max) (6 - 88) (15 - 88) (6 - 81) incidence:0,15 cas /
Diagnostic, n LCE (71) LCE (67) LCE (4) millions/an
LAM (2) LAM (2) LAM (0)
PNE (G/L), moyenne ± EC 11,0 ± 9,0 11,4 ± 9,2 6,7 ± 4,0
Moins de 10% des
(Min - Max) (1,5 - 46,3) (1,5 - 46,3) (1,6 - 13,6) SHE
2003 à 2016
Maladie
22 « exclusivement »
Positivité FP+ dans 3 CHU
5
45 14 masculine
6
9 5 Cardiopathie (33%),
3
SMG (50%), érosions
10 7 muqueuses
108/6610 (1,6%)
10
Diagnostic: PCR
8
1
et/ou FISH sur sangATTEINTES CARDIAQUES DANS LES LCE FIP1L1-PDGFRA +
15 patients / 44 (34%)
- Fibrose endomyocardique: n=7
- Regurgitation valvulaire: n= 6
- Thrombose intra cavitaire: n=3
- Myocardite aigue: n= 3
Journée régionale interactive MaRIH « Auvergne-Rhône-Alpes » - 23 Avril 2018PRESENTATIONS HEMATOLOGIQUES INHABITUELLES DE LCE F/P+
LAM avec HE : • Masses paraspinales et
Purpura Thrombotique atteintes des Nfs craniens
Thrombocytopenique
• Claude Bernard Horner
Lymphome lymphoblastique
• Sarcome myéloïde non
à cellules T, n=3
leucémique avec HE
Leucémie
myélomonocytaire • Cellulite à PNE Masse
chronique sans HE intra-cranienne
Leucémie à PNN sans HE • GEPA (Churg-Strauss)
PENSER A F/P DEVANT UNE HYPEREOSINOPHILIE
ATYPIQUE CORTICO-RESISTANTEUNE ENQUÊTE HEMATALOGIQUE
EXHAUSTIVE EST INDISPENSABLE
DEVANT TOUTE HE INEXPLIQUEE
Surtout si cytopénie, basophilie,
monocytose, SMG, corticorésistance…
Andreas Reiter, and Jason Gotlib Blood 2017;129:704-71410/29 patients SHE
« sélectionnés » ONT UNE
ANOMALIE EN NGS
(panel 33 gènes)
A Couteau, JE Kahn. CEREO. SNFMI 2018PLACE DU NGS DANS L’EXPLORATION D’UNE HYPEREOSINOPHILIE
Lee J-S PlosOne, 31 oct 2017
Journée régionale interactive MaRIH « Auvergne-Rhône-Alpes » - 23 Avril 2018PLACE DU NGS DANS L’EXPLORATION D’UNE HYPEREOSINOPHILIE • NGS+ corrélé à l’âge (ARCH?) • 2 patients allogreffés /10 NGS+ • Littérature – Wang (Modern Pathol 2016): 27% (14/51) – Pardanani (Leukemia 2016): 11% (11/98) • Rôle causal ? • Impact thérapeutique ? • Impact sur la survie? acutisation ? Journée régionale interactive MaRIH « Auvergne-Rhône-Alpes » - 23 Avril 2018
Eosinophilies clonales
EN PRATIQUE
HyperEo > 1.5 G/L confirmée et Autres causes éliminées
Sujet masculin F/P (RT-PCR) +/- FISH
et corticorésistance,
Autres éléments d’orientation
• tryptase et/ou B12 ↑
F/P (RT-PCR) +/- FISH
• autre lignée anormale sur hémogramme
• échec corticoïdes -
• splénomégalie JAK 2-V617F ou PCM1-JAK2/t(8;9)
• fibrose endomyocardique +/- bcr-abl +/- KIT +/- Calréticuline si
thrombocytose
-
INTERET DE LA BOM et SHE Caryotype médullaire et/ou FISH interphasique
- Mastocytose (réarrangements PDGFRA,PDGFRB,FGFR1)
- LNH-T -
- Pas d’intéret pronostic démontré
Bilan mutationnel NGSSHE LYMPHOIDES
• Hyperéosinophilie secondaire:
– Population lymphocytaire T clonale circulante, profil Th2
– Phénotype T « aberrant »
Diagnostic = CMF
(et non le TCR en BM)
• CD3-CD4+: dès 1% des lympho.
totaux
• CD3+CD4+CD7-: dès 5 à 10%
selon l’âge
• CD3+CD4-CD8-TCRab
IL-5 intracell. en cas de doute
(et non IL5 sérique)
Cogan, NEJM, 1994 ; Roufosse Immunol Allergy Clin North Am 2007 ;
Lefèvre Medicine 2014 ; Lefèvre Haematologica 2015
Journée régionale interactive MaRIH « Auvergne-Rhône-Alpes » - 23 Avril 2018LE SHE LYMPHOIDE CD3-CD4+
• 13 F / 8 H
• 42 ans [5-75]
• Atteinte dermato
• Cardiopathie rare
• IgE élevées
Journée régionale interactive MaRIH « Auvergne-Rhône-Alpes » - 23 Avril 2018SITUATIONS « CARICATURALES » DIAGNOSTIC PLUS « COMPLEXE » Population CD3-CD4+ > 10% Population CD3-CD4+ < 10%
QUELS EXAMENS POUR LES SHE LYMPHOIDES ?
• Phénotypage lymphocytaire sur sang :
discuter avec cytométriste +++
– CD3-CD4+ dès 0,5%
– CD3+CD4+CD7- dès 5 à 10% selon âge
– CD3+CD4-CD8-TCRab
• Clonalité T: dans le sang + tissu
– !! Ne pas faire un diagnostic de SHE-L sur clonalité T
• Biopsies: marquage T complet (CD10/TFH) + clonalité T
– !! Ne pas diagnostiquer lymphome T par excès
• TDM TAP systématique +/- TEP
– !! Ne pas biopsier la moindre ADP… mais au moindre
doute
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Journée régionale interactive MaRIH « Auvergne-Rhône-Alpes » - 23 Avril 2018LE SHE LYMPHOIDE CD3-CD4+
• Le « SHE-L CD3-CD4+ » remplit les critères d’un syndrome
lymphoprolifératif T périphérique indolent, avec
hyperéosinophilie secondaire
• Clone lymphocytaire circulant et tissulaire
• Critères histopathologiques et immunophénotypiques homogènes,
« LAI-like », mais TFH-
• Chronique, indolent > 20 ans
• Risque d’évolution vers un lymphome agressif de type LAI
• Mécanismes transformation en LAI :
- Mutation et/ou activation STAT3?
- EBV ?
Lefevre, Haematologica, 2014
- Autre mutation ?
Journée régionale interactive MaRIH « Auvergne-Rhône-Alpes » - 23 Avril 2018MECANISMES MOLECULAIRES DANS LES
SHE LYMPHOIDES CD3-CD4+
Sanger STAT3 B vs T CD3-CD4+ (n=1) mRNA STAT3
CD3-CD4+ vs CD3+CD4+
(n=3)
• Mutation somatique activatrice de STAT3 (n=1)
• Signature STAT3 (n=3)LES SHE « INEXPLIQUES »
HE/SHE clonaux
HE/SHE
(NGS…)
Secondaires (ILC2,
Th2, mastocytes..)
HE/SHE
idiopathiques
(50 à 70%)
The Year 2011 Working Conference on Eosinophil Disorders and Syndromes, Valent, JACI, 2012
Journée régionale interactive MaRIH « Auvergne-Rhône-Alpes » - 23 Avril 2018Diagnostic algorithm for HE incorporating 2016 WHO
categories of eosinophilia-associated neoplasms.
Andreas Reiter, and Jason Gotlib Blood 2017;129:704-714
Journée régionale interactive MaRIH « Auvergne-Rhône-Alpes » - 23 Avril 2018HE-US: IL NE FAUT PAS TRAITER UNE NFS
JACI 2015
• 8 patients HE-US (dont 4 HE-L; 3 CD3-CD4+)
• PNE: 1,8 G/L-7,8 G/L
• Suivie médian 11 ans (7-29 ans)
• AUCUNE MANIFESTATION CLINIQUE SANS TRAITEMENT
ON NE TRAITE
PAS UNE NFSASPECTS THERAPEUTIQUES …. au 20ème siècle
Ogbogu P. JACI, 2009
PREDNISONE HYDROXYUREE INTERFERON α
Inhibition Th2 Myélotoxique Myélopoïese +Inhibition Th2
Pro apoptotique Arrêt chez 75% Arrêt chez 85%
Activation des PNE
Journée régionale interactive MaRIH « Auvergne-Rhône-Alpes » - 23 Avril 2018RESPONSE TO IMATINIB IN F/P+-CEL
ReiterBlood 2017
DOSES FAIBLES: 100 à 200 mg/j en
attaque,
Journée régionale interactive MaRIH « Auvergne-Rhône-Alpes » - 23 Avril 2018PEUT-ON ARRETER L’IMATINIB ?
Survie sans rechute chez 11 patients : Suivie médian de 33 mois (9-
88) après l’arrêt de l’imatinib
Survie sans rechute chez 11 Patients en rechute:
patients : retraitement efficace, pas
61% à 1 an de résistance
42% à 2 ans
NECESSITE D’UNE ETUDE
PROSPECTIVE
Legrand, Réseau Eosino, Medicine 2013
Klion Blood 2007
Journée régionale interactive MaRIH « Auvergne-Rhône-Alpes » - 23 Avril 2018
Metzregoth EHA 2015PEUT-ON ARRETER L’IMATINIB ?
Helbig
Leuk Lymp 2015
Journée régionale interactive MaRIH « Auvergne-Rhône-Alpes » - 23 Avril 2018FACTORS OF HEMATOLOGICAL RESPONSE TO IMATINIB IN
19 F/P- HES-PATIENTS
IM IM
responder non responder
Sex M/F 7/1 5/6
« OLD but GOOD » criteria of MNs are associated with
RESPONSE TO IMATINIB IN F/P- HES PATIENTS
Legrand. IES Quebec 2011o 12 Patients « réfractaires » o RHC: 83% (10 RHC+ 2 RHP) o Délai médiane de réponse: 1 semaine o Durée médiane de réponse: 66 semaines o 1 lymphome EBV induit o 3 décès par progression, 1 apres allogreffre o 3 patients encore en vie sans traitement…
SHE LYMPHOIDES 3-4+: Traitement de 2eme ligne
Réponse clinique
Guillaume Lefevre,
Medicine 2014
Journée régionale interactive MaRIH « Auvergne-Rhône-Alpes » - 23 Avril 2018MECANISMES MOLECULAIRES DANS LES
SHE LYMPHOIDES CD3-CD4+
Inhibiteurs JAK-STAT: Tofacitinib (n=4) -
Ruxolitinib (n=1)
Réponse hématologique n=5
Réponse clinique: n=5CIBLAGE THERAPEUTIQUE ANTI-EOSINOPHILE
• Spécifique • Non spécifique
– anti IL-5 (mepolizumab) – Ciclosporine
– Anti-IL5-R (benralizumab: – Methotrexate
asthme) – Anti IL13-IL4
– Anti Eotaxine1/CCR3 (dupilimumab: asthme, DA,
– Anti Integrine polypose)
– Agonistes Siglec 8 – Anti TSLP
– Anti IgE-omalizumab
– Anti CRTH2
Journée régionale interactive MaRIH « Auvergne-Rhône-Alpes » - 23 Avril 2018EPARGNE CORTISONIQUE DANS LES SHE CORTICODEPENDANTS
BENRALIZUMAB ET SHE
Benra (n=10) Placebo (n = 10)
Etude randomisée vs placébo 10 vs 10 (NIH-AstraZen)
Age 46 ans 43,5 ans
PNE (moyenne) 2,3 G/L 2,5 G/L
Traitements
Corticoïdes 9 4
Interferon alfa 1 3
Hydroxyurée 2 1
Type de SHE
SHE lymphoïde 3 3
SHE clonal 1 1
Overlap 4 2
SHE idiopathique 2 4
Manifestations cliniques
Atteinte cutanée 4 3
Atteinte pulmonaire 6 5
Atteinte digestive 5 2
Atteinte cardiaque 2 1
• Efficace sur l’éosinophilie à S12 vs placebo, à S48 (réponse 14/20) -
Réduction de l’éosinophilie tissulaire (Moelle-tube digestif)
• Réduction des autres traitements de fond a S48 (8/14)
• Inefficace chez SHE JAK2+
• Bonne tolérance Kuang FL, Klion AD IES 2017TRAITEMENT DES URGENCES HYPEREOSINOHILIQUES
• Si « SHE » et défaillance grave, les CORTICOIDES
EN URGENCE, quelque soit la maladie sous
jacente: 1 mg/kg…ou plus ? (myocardite, thrombose
AV, SDRA, angiodeme « grave »)
• Traitement étiologique dès qu’un diagnostic est
établit
– Anti parasitaire…. parfois retardé ++++
– Arrêt d’un médicament (déjà fait souvent)
– En l’absence de diagnostic établi et dans les situations
cortico-réfractaires (rares):
• Hydrea, interferon, Imatinib, anti JAK
• 2CDA-fludarabine, alemtuzumab….
Journée régionale interactive MaRIH « Auvergne-Rhône-Alpes » - 23 Avril 2018LES SHE EN 2018: quels traitements?
Test aux corticoïdes ? SHE réfractaire
HE inexpliquée
Surveillance Aspirine
asymptomatique
AVK
Augmentation
SHE clonal de l’imatinib
Imatinib
FIP1L1-PDFGRA + Interféron-α
Hydroxyurée
Autres ITK
Corticoïdes
Atteinte localisée 2CDA-Fluda
topiques
SHE idiopathique Ruxolitinib-Tofa
ou lymphoïde
Atteinte Alemtuzumab
Corticoïdes PO
systémique Lenalidomide
Allogreffe
How I Treat HES. Klion and al. Blood. 2015
Guideline for the investigation and management of eosinophilia. BJH 2017CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES
• Progrès majeurs dans la compréhension des pathologies à
éosinophiles
– Formes clonales
– Formes réactionnelles-lymphoïdes
• Avancées thérapeutiques majeures: imatinib dans les formes
clonales
• Identification de nouvelles anomalies moléculaires
responsables d’HE clonales
• Origine moléculaire de la dysfonction lymphocytaire T dans
les SHE lymphoïdes
• Nouvelles thérapies ciblées anti PNE: eotaxine, CCR3, TSLP,
IL4-IL-13, IL5, IL5-R….
Journée régionale interactive MaRIH « Auvergne-Rhône-Alpes » - 23 Avril 2018Remerciements
avis.cereo@gmail.com
je.kahn@hopital-foch.org
guillaume.lefevre@chru-lille.fr
CEREO
• Annecy: Dr Morati-Hafsaoui, Dr Alice
Immunologie – Pr M Labalette
Berezne J. Trauet, V. Lekeux,
• Bordeaux: Pr Viallard V. Bétrancourt, V. Dutriez
• Foch-Surenes: Dr JE Kahn, Dr M Groh,
Dr F Ackermann Anatomo-pathologie – Pr Copin
• Lille: Dr G Lefevre, Dr N Etienne, Pr
Staumont Salle, Dr Terriou, Pr Launay, Hématologie – Pr Preudhomme
Pr Hatron, Pr Hashulla, Morschhauser, Collaboration: Dr C. Roumier
• Marseille: Pr Schleinitz Clonalité T / PCR: Dr N. Grardel
• Nantes: Pr Hamidou Séquençage: S. Geffroy, Dr S. Poulain
• Strasbourg: Pr Martin
• Lyon: Pr Salles, Dr Khouatra, Pr Ninet, Pr Seve, Cytogénétique
Pr Cordier Dr C. Roche-Lestienne
• Paris: Pr Baruchel, Pr Rousselot, Pr Michel, Pr
Fain, Dr Barete, Pr Sene, Pr Haroche, Pr Plate-forme de génomique
Costedoat-Chalumeau fonctionnelle U837
M Cheok, P PeyrrouzeCentres de référence maladies rares
Associations Sociétés
de patients savantes
www.marih.fr - contact@marih.frVous pouvez aussi lire
