VIH en pédiatrie - 22.07.15 Juan Ambrosioni, Noémie Wagner - RAFT
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VIH en pédiatrie
Juan Ambrosioni, Noémie Wagner
22.07.15
Plan de la présentation
1. Définitions
2. Epidémiologie
3. Transmission
4. Pathogénèse
5. Présentation clinique en pédiatrie
- Présentation selon l’âge
- Quelques pathologies typiques
6. Classification OMS
7. Diagnostic
8. Traitement antirétroviral et résistance
9. Transmission verticale
10. Message à retenir
Définitions
• VIH: Virus d’Immunodéficience Humaine
– VIH-1: Pandémique
– VIH-2: Limité géographiquement, surtout
Afrique occidentale
• SIDA: Syndrome d’Immunodéficience
Acquise
• ARV: Antirétroviraux (traitements)
Plan de la présentation
1. Définitions
2. Epidémiologie
3. Transmission
4. Pathogénèse
5. Présentation clinique en pédiatrie
- Présentation selon l’âge
- Quelques pathologies typiques
6. Classification OMS
7. Diagnostic
8. Traitement antirétroviral et résistance
9. Transmission verticale
10. Message à retenir
Epidémiologie
• Premiers cas décrits dans les années 1980
• En 30 ans > 30 millions de décès
• 2013: 35 million d’individus VIH positifs
– Afrique sub-saharienne: 1/20 adultes
• 2013: 3,2 millions d’enfants infectés
• Depuis 1995: 14 millions de vies sauvées grâce aux
traitements antirétroviraux
WHO /UNAIDS 2013
• Carte du monde avec prévalence HIV
Epidémiologie: VIH-2
-Moins étendu
-Moins transmissible
-Moins agressif
-Certains médicaments (INNTR, voir après), pas actifs
Nicolas et al. ERAIT 2015
Plan de la présentation
1. Définitions
2. Epidémiologie
3. Transmission
4. Pathogénèse
5. Présentation clinique en pédiatrie
- Présentation selon l’âge
- Quelques pathologies typiques
6. Classification OMS
7. Diagnostic
8. Traitement antirétroviral et résistance
9. Transmission verticale
10. Message à retenir
Transmission
Risque de contracter VIH (sang, fluides corporelles):
•Transfusion: presque 100%
•Vertical (mère non traitée): 30% (< 1% si mère traitée)
•Relation sexuelle vaginale/anale: 0,01 à 8 %
•Négligeable pour sexe oral (sauf règles ou éjaculation)
•Blessure par aiguille: 0,3 %
☛ risque modulé par virémie !!! ↗↗ durant primo-infection
!!!
☛ circoncision: diminution du risque de 40% (femme-
homme)
☛Relation sexuelle: risque augmenté si inflammation locale,
(ulcères génitaux: x 10!)Plan de la présentation
1. Définitions
2. Epidémiologie
3. Transmission
4. Pathogénèse
5. Présentation clinique en pédiatrie
- Présentation selon l’âge
- Quelques pathologies typiques
6. Classification OMS
7. Diagnostic
8. Traitement antirétroviral et résistance
9. Transmission verticale
10. Message à retenirPathogénèse (1)
Attachement du virus aux
récepteurs CD4 des cellules
lymphoïdes et aux co-
récepteurs (CCR5, CXCR4)
• Le virus infecte:
- Les lymphocytes CD4
- Les cellules dendritiques
- Les macrophages, monocytes
• Le virus est aussi neurotrope et peut affecter le système
nerveux centralPathogénèse(2)
1) Transmission à travers les muqueuses
(génitales/rectum/placenta/système digestif)
2) Atteinte lymphocytes CD4 Déplétion CD4 muqueuses
=> translocation de produits bactéries
☛ ETAT GENERALISE D'ACTIVATION IMMUNE
3) Epuisement système immun avec↘ progressive des CD4
dû à:
- ↗ renouvellement CD4
- ↗ destruction des CD4
=> collapse du système immun
☛ INFECTIONS OPPORTUNISTESPathogénèse(3)
Passage du virus dans les muqueuses avec
destruction des CD4
Muqueuses
Lamina propria
Translocation Sang
produits
bactériens
Activation immune chronique
Déplétion des Reconstitution immune Co-morbidités non liées
CD4 lente (sous ARV) au VIHPathogénèse (3)
➤ Etat d'activation immune chronique
• Sur le système immun
– ↗ infection VIH (virus infecte de préférence cell. activées)
– ↗ renouvellement cellules T épuisement immun
– Fibrose système lymphoïde mauvais fonctionnement
• Sur le reste de l'organisme (inflammation et réplication)
– ↗ risques cardiovasculaires
– Atteinte cérébrale
= Etat
– Atteinte osseuse, ostéopénie
d'immunosénécence
– Atteinte rénale
semblable aux
– Augmentation risque tumoral altérations de la
personne âgéePlan de la présentation
1. Définitions
2. Epidémiologie
3. Transmission
4. Pathogénèse
5. Présentation clinique en pédiatrie
- Présentation selon l’âge
- Quelques pathologies typiques
6. Classification OMS
7. Diagnostic
8. Traitement antirétroviral et résistance
9. Transmission verticale
10. Message à retenirEvolution
Evolutionnaturelle du VIH
clinique chez l’adulte
naturelle de
La maladie se développe beaucoup plus rapidement chez les enfants,
en particulier chez ceux qui se sont infectés in utero.Présentation clinique chez l’enfant (1) • Présentation clinique varie selon âge • Souvent causée par mêmes pathogènes que VIH négatifs: – plus fréquentes ou répétées – Plus sévères. • Certaines pathologies sont très spécifiques du VIH, par exemple: – Pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PCP) – Candidiase oesophagienne – Pneumonie interstitielle lymphocytaire (PIL) – Sarcome de Kaposi – Infection sévère à CMV
Présentation du HIV chez l’enfant (2)
Type d’évolution de l’enfant non traité:
• Catégorie 1 (25 – 30%): en général, maladie acquise in utero
• Progression très rapide de la maladie
• Décès généralement avant 1 an de vie
• Catégorie 2 (50 – 60%)
• Apparition des symptômes dans les premières années de vie
• Décès vers l’âge de 3 à 5 ans
• Catégorie 3 (5 – 25%): « long terme survivors »
• Enfants survivant au-delà de l’âge de 8 ansPrésentation clinique: nourrissons (1)
• Pneumonie à PCP
• Pneumonie lymphoïde interstitielle (PLI)
• Retard de croissance et diarrhées
• Hépatosplénomégalie + lymphadénopathie
• Infection à CMV
• Hépatite, rétinite, pneumonie, atteinte digestive,
encéphalopathie, atteinte hématologique
• Encéphalopathie
• Tuberculose
• Toxoplasmose
• BCG-itePrésentation clinique chez l’enfant
- Infections graves/ infections légères récurrentes
- Parotidite chronique bilatérale
- Episodes sévères de maladies d'enfance (varicelle…)
- Zona
-Infections cutanées récidivantes/étendues
-Infections ORL récidivantes (otites, sinusite)
-Adénopathies multiples, hépato-splénomégalie
☛ CAVE: VIH avancé: involution des organes lymphoïdes
-Tuberculose
Egalement fréquents:
- retard de puberté
- retard/déficit cognitif (1/3 des patients)
Penta course, Rome 2013Présentation clinique: adolescents • Les infections congénitales peuvent se manifester uniquement à l'adolescence • Les complications du VIH/SIDA ont la même présentation clinique que chez l’adulte • Penser à une primo-infection lors des syndromes mononucléosiques de l’adolescent!!!
Quand suspecter une infection VIH chez l’enfant? • Infections spécifiques du VIH Pneumonie à PCP, PLI, Kaposi… • Infections récurrentes • Candidose buccale persistante ou récurrente • Parotidite chronique • Lymphadénopathies généralisées • Hépatomégalie d’étiologie indéterminée • Fièvre persistante/récurrente • Dysfonction neurologique • Dermatite chronique • Infections pulmonaires suppuratives chroniques
Plan de la présentation
1. Définitions
2. Epidémiologie
3. Transmission
4. Présentation clinique en pédiatrie
- Présentation selon l’âge
- Quelques pathologies typiques
5. Classification OMS
6. Diagnostic
7. Traitement antirétroviral et résistance
8. Transmission verticale
9. Message à retenirInfection à PCP (1) • Présentation la plus fréquente • Généralement < 12 mois (pic 4 – 6 mois) • Souvent associée à d’autres infections (CMV!) • 20-30% de décès Tableau clinique: • toux non productive et détresse respiratoire • Pas/peu de fièvre Radiographie: Typiquement: infiltrat réticulonodulaire bilatéral (mais radiographie normale dans 10-20% des cas!)
Infection à PCP (2)
Traitement du PCP
– Débuter rapidement traitement de Co-trimoxazol
PO ou, si disponible, IV pour une durée de 3
semaines
– En cas d’hypoxie ou de détresse respiratoire
sévère, administrer un traitement de prednisone
1-2 mg/kg
– Poursuite d’une prophylaxie par co-trimoxazol et
s’assurer qu’un traitement antirétroviral a été
débuté.
– Continuer la prophylaxie jusqu’à récupération
immunologique.Pneumonie lymphoïde interstitielle (1) • 20% des enfants infectés, généralement fin de 1ère année • Secondaire à infection EBV (interaction EBV-VIH?) • Diagnostic d'exclusion Présentation clinique: Toux persistante Parotidite bilatérale Lymphadénopathies généralisées persistantes Radiographie du thorax: infiltrat réticulonodulaire interstitiel
Pneumonie lymphoïde interstitielle (2)
Traitement de la PIL
• Traitement d’épreuve antibiotique pour pneumonie
• Une fois le traitement antibiotique débuté et en
présence au minimum d’un des signes suivants:
• Détresse respiratoire
• Cyanose
• Saturation < 90%
Introduire traitement de prednisone
(1-2 mg/kg/j pendant 2 semaines puis à dose dégressive)
• Débuter traitement ARV si pas encore commencéPCP et ou PIL?
PIL Pneumonie à PCP
• Lymphadénopathie hilaire • Apparence en verre dépoli
et infiltrat « en dentelle »Tuberculose (1) • Penser à la tuberculose (TBC) chez tout patient VIH + • Diagnostic souvent difficile à confirmer • Si immunité conservée: – même tableau que chez les enfants non VIH • Si stade VIH avancé: – TBC disséminée et méningite tuberculeuse plus fréquente • Débuter le traitement antituberculeux immédiatement • Débuter traitement antirétroviral dès que toléré, indépendamment du taux de lymphocytes (dans un délai de 2 semaines si immunodépression profonde, et au plus tard dans les 8 premières semaines)
Tuberculose (2)
Tuberculose miliaire
NCBI bookshelfEncéphalopathie liée au VIH – Retard sévère du développement/encéphalopathie touchent jusqu’à 10 % des nourrissons VIH + – Dysfonction semblable à l’infirmité motrice cérébrale – Troubles moteurs (diplégie spastique) +/- déficits cognitifs associés
Plan de la présentation
1. Définitions
2. Epidémiologie
3. Transmission
4. Pathogénèse
5. Présentation clinique en pédiatrie
- Présentation selon l’âge
- Quelques pathologies typiques
6. Classification OMS
7. Diagnostic
8. Traitement antirétroviral et résistance
9. Transmission verticale
10. Message à retenirOMS 2006: Classification clinique (extrait)
Stade 1 Asymptomatique ou adénopathies généralisées
Stade 2 Infections ORL récidivantes
Infection étendue par verrues, molluscum. Mycose unguéale.
Zona (1 dermatome)
Parotidite chronique
Stade 3 Malnutrition modérée
Infections pulmonaires récidivantes
Candidose buccale récidivante
TB pulmonaire, ganglionnaire
Pneumonie lymphoïde chronique symptomatique
Att hématologique inexpliquée (anémie, thrombopénie,
leucopénie)
EF ou diarrhées inexpliquées
Stade 4 Malnutrition sévère
Infections bactériennes récidivantes
Candidose œsophagienne
Infection à M tuberculosis (excepté pulmonaire/ganglionnaire)
Leuco-encéphalopathie multifocale progressive
Zona sur plusieurs dermatomes
Infection à PCP, CMV
Syndrome de KaposiOMS 2006: Classification immunologique
CD4 selon âge
< 11 mois 12-35 mois 36-59 mois > 5 ans
Immunosuppression (%) (%) (%) (/mm3)
Non significative > 35 >30 >25 >500
Légère 30-35 25-30 20-25 300-499
Avancée 25-30 20-25 15-20 200-349
Sévère < 25Taux de CD4 chez enfants sains (1)
Nombre absolu de CD4 selon
l’âge chez enfants non infectés
(nés de mère VIH +)
The European collaborative study PIDJ,
1992Taux de CD4 chez enfants sains (2)
Pourcentage de CD4 selon l’âge
chez enfants non infectés (nés de
mère VIH+)
The European collaborative
study PIDJ, 1992
• Moins de variation individuelle (moins de variation en cas d’infection intercurrente)
• Peut être sous-estimé en cas de lymphopéniePlan de la présentation
1. Définitions
2. Epidémiologie
3. Transmission
4. Pathogénèse
5. Présentation clinique en pédiatrie
- Présentation selon l’âge
- Quelques pathologies typiques
6. Classification OMS
7. Diagnostic
8. Traitement antirétroviral et résistance
9. Transmission verticale
10. Message à retenirDiagnostic • Le diagnostic d’infection VIH chez l’adulte est basé sur la détection d’anticorps spécifiques +/- détection Ag P24 du virus
Cinétique des marqueurs du VIH
Anticorps
Pr S. Fafi-Kremer - Diagnostic Virologique du VIH (2013)- http://www.sfls.aei.frDiagnostic Test selon génération: • Tests de 1ère, 2ème, 3ème génération: Détection seulement des Acs (3ème plus sensible, positif environ 4 semaines post-exposition) • Test de 4ème génération: Détection simultanée des Acs et Ag P24 (positifs environ 3 semaines post-exposition)
Diagnostic • Chez le nouveau-né la détection d’anticorps ne peut pas être utilisée en raison du passage d’IgGs maternelles • L’IgM n’est pas non plus utile • Le diagnostic est, donc, basé sur la détection du virus (génome) et la perte des anticorps maternels (voir après ‘Transmission verticale’)
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1. Définitions
2. Epidémiologie
3. Transmission
4. Pathogénèse
5. Présentation clinique en pédiatrie
- Présentation selon l’âge
- Quelques pathologies typiques
6. Classification OMS
7. Diagnostic
8. Traitement antirétroviral et résistance
9. Transmission verticale
10. Message à retenirTraitements antiviraux
INRT: Inhibiteur Nucléosidique de la Réverse Transcriptase
INNRT: Inhibiteur Non Nucléosidique de la Réverse Transcriptase
IP: Inhibiteur des Protéases
II: inhibiteur d’intégrase (très peu disponibles en Afrique et donc pas
dans les recommandations de l’OMS)
P Nouvellon, UNSPF, 2012Indications au traitement (OMS 2013)
• Tous les enfants < 5 ans
• Tous les enfants de ≥ 5 ans avec:
– CD4 < 500
– Stades cliniques 3 & 4
Recommandations OMS 2013Schéma de traitement
• Toujours combinaison de traitements (trithérapie)
Eviter émergence de résistance
• Médicaments de première ligne
- Inhibiteurs nucléosidique de la transciptase inverse (INTI)
- Inhibiteurs non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI)
- Inhibiteurs des protéases (IP)
Schéma de traitement « classique »:
• 2 INTR + 1 INNTR
• 2 INTR + 1 IPSchéma de traitement
• Choix des molécules en fonction:
- Age de l’enfant (autorisé? Formulation
pédiatrique?)
- Risque de résistance
- Simplicité
- Effets secondaires
- Peu d’expérience avec les
molécules/familles plus récentesMédicaments de première ligne
Classe Molécule
INTR zidovudine (AZT)
abacavir (ABC)
tenofovir (TDF)
lamivudine (3TC)
Emtricitabine (FTC)
INNTR efavirenz (EFV)
Nevirapine (NVP)
IP Lopinavir (LPV)
Ritonavir (/r)Schéma de première ligne
0-3 ans 3 - 10 ans >10 ans (> 35 kg)
Back- ABC + 3TC ABC + 3TC TDF + 3TC (ou
bone
FTC)
Alternative: Alternative:
- AZT + 3TC - AZT + 3TC Alternative:
- TDF + 3TC (ou FTC) - AZT + 3TC
- ABC + 3TC
3ème LPV/r EFV EFV
agent
Alternative: NVP Alternative: NVP Alternative: NVP
Recommandations OMS 2013INNTI ou antiprotéases? • INNTR – Plus de formulations pédiatriques – Développement plus rapide de résistance – Co-formulation • Anti-protéases – Moins de développement de résistance – Moins de formulations pédiatriques
SIRI (Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire)
– Péjoration paradoxale des symptômes cliniques d’une
maladie préexistante (diagnostiquée ou inconnue!),
suite à l’amélioration de l’immunité
– Jusqu’au 25% des cas de début d’ART
– Plus fréquent avec des mycobactéries et champignons
(crypto)
– Potentiellement mortelle (Ex. Crypto, LMP)
– Ne pas stopper ART!!! Traitement anti-inflammatoireProphylaxie PCP
Age Indication
Enfants de mère HIV Tous les enfants dès 4-6 semaines après la
naissance jusqu’à exclusion de l’infection
Enfant infectés 0 - 5 ans Tous
≥ 5 ans Stade OMS 3 ou 4
Ou
CD4 < 350
Certains experts recommande la
prophylaxie pour tous (dans les régions avec
haute prévalence VIH, haute mortalité
infantile et nombre d’infrastructures de
santé faible)
Recommandations OMS 2014Résistances aux antiretroviraux (2) • △ Une mutation acquise ne se perd pas. • Tout doit être fait pour éviter l’acquisition de résistance Compliance!!!!!! • △ Elle ne se voit quasi que sous pression médicamenteuse. → Tjrs prendre en compte ancien génotype
Résistances aux antiretroviraux (1)
• Patients non traités: millions de virions Virus non résistant à médic A
produits chaque jour
Virus résistant à médic A
• Généralement non viables/réplicatifs
mais parfois sélection d’un mutant
résistant
• Risque d’être sélectionné sous traitement N’a pas pris Les souches
correctement résistantes
si prise de traitement inadéquate médic A survivent
•Détection des résistances: utilisation (surtout) de tests génotypiques
(test génomique par PCR) > 50 mutations connues
•Programme informatique pour les analyserRésistances aux antiretroviraux
Plan de la présentation
1. Définitions
2. Epidémiologie
3. Transmission
4. Pathogénèse
5. Présentation clinique en pédiatrie
- Présentation selon l’âge
- Quelques pathologies typiques
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8. Traitement antirétroviral et résistance
9. Transmission verticale
10. Message à retenirTransmission verticale
Risque de transmission verticale:
▶ Sans ttt ARV (30%)
Grossesse: +
Accouchement: +++
Allaitement: +
Image: OMS 2013
▶ Avec ttt ARV (< 1%)
-Si virémie indétectable pendant grossesse +
accouchement + allaitement
Les mesures de prévention de transmission verticale ont évité 500 000 cas
d’acquisition verticale depuis le début de la pandémieRecommandation prévention transmission verticale
Femmes enceintes ou
Enfant exposés au VIH
allaitant
Traitement systématique Sous lait
Sous lait de formule
maternel
TDF + 3TC (ou FTC) + EVF 4-6 sem de NVP ou
6 sem de NVP
AZT
• Option B+: après accouchement et arrêt de l’allaitement,
poursuite du traitement antirétroviral chez toutes les femmes,
indépendamment de leur stade ou de leur taux de CD4
• Option B: une fois le nourrisson sevré, poursuite du traitement
uniquement chez les femmes remplissant les critères
d’indication au traitement
Recommandations OMS 2013Recommandation pour allaitement
• Administration d’un traitement antirétroviral chez
toutes les femmes allaitantes
• Allaitement exclusif jusqu’à l’âge de 6 mois
• Introduction alimentation diversifiée dès 6 mois en
continuant d’allaiter jusqu’à l’âge de 1 an.
• Sevrage de l’allaitement uniquement lorsqu’une
alimentation diversifiée et sûre peut être offerte à
l’enfantDiagnostic de l’infection HIV chez l’enfant < 18 mois • Les anticorps maternels peuvent être présents chez le nourrissons jusqu’à l’âge de 18 mois • Une sérologie positive chez un enfant < 18 mois ne permet pas de poser le diagnostic de VIH • La PCR sanguine (détection de matériel viral) = méthode diagnostique de choix chez l’enfant < 18 mois • Une PCR positive permet de poser le diagnostic. Il est recommandé de la répéter afin de le confirmer.
Enfant < 18 mois, exposés au VIH Si la PCR est disponible
+ Infecté
PCR à
1 mois
Sérologie à
9 mois
- - Sérologie à 18
mois ou au min
Non infecté + Non infecté 6 sem après
mais à risque mais à risque
avoir stoppé
tant que allaité tant que allaité
allaitement
-
PCR
immédiate + -
+
Non infecté
Infecté
En cas de résultat positif (infection probable):
-Débuter immédiatement ARV
-Confirmer le diagnostic par une 2ème virémie
Recommandations OMS 2013Si la PCR est non disponible
Infection Si malade:
→ considéré comme infecté et
possible
débuter ARV
+ Si non malade:
→considérer comme non infecté
Enfant < 18 mois exposé
Sérologie à
9 mois
- Non
Suivi Sérologie à 18
- infecté
clinique mois ou au min
Non infecté
régulier 6 sem après
mais à risque
tant que allaité avoir stoppé +
allaitement Infecté
-
Sérologie
immédiate
+ Débuter ARV et répéter sérologie Débuter
à 9 mois et si positif, à 18 m ou ARV
Infection au min 6 sem après avoir stoppé
probable allaitement
Recommandations OMS 2013Plan de la présentation
1. Définitions
2. Epidémiologie
3. Transmission
4. pathogénèse
5. Présentation clinique en pédiatrie
- Présentation selon l’âge
- Quelques pathologies typiques
6. Classification OMS
7. Diagnostic
8. Traitement antirétroviral et résistance
9. Transmission verticale
10. Message à retenirMessages à retenir
• VIH: maladie très fréquente en Afrique
• Rechercher le HIV en cas d’infections répétées,
sévères ou inhabituelles
• Traitement se base sur combinaison de 2 INTR
associé à INNTR ou IP
• Attention au risque de résistance. Une résistance ne
se perd jamais
• Prévention transmission verticale:
– Traitement de la maman + NVP (ou AZT) chez le
nourrisson pendant 6 semaines
– Exclure infection chez tout enfant exposé!!!Bibliographie • G. Maartens, C. Celum, S. lewin. HIV infection: epidemiology, pathogenesis, treatment and prevention Lancet 2014; 384: 258–71 • Penta Course, Rome 2013 • Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing hiv infection (WHO 2013) • Guidelines on post-exposure prophylaxis for HIV and the use of co-trimoxazole prophylaxis for HIV-related infections among adults, adolescents and children (WHO 2014) • Pocket book of hospital care for children (Second edition): guidelines for the management of common childhood illnesses (WHO 2013)
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