Traitement de l'asthme chez l'enfant : de l'AMM à la vraie vie - JPP
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Traitement de l’asthme chez
l’enfant :
de l’AMM à la vraie vie
Nathalie Lambert
Praticien hospitalier
6 Octobre 2018
Journées parisiennes de pédiatrie
Service d’allergologie du Pr J Just (Centre de l’Asthme et des Allergies)
Hôpital D’enfants Armand Trousseau Paris 12
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Qui donnent les recommandations du
traitement de l’asthme des enfants?
Sociétés savantes françaises
GINA
Age limite de prescription des corticoides inhalés
• Béclométasone
– Peuvent être prescris quelque soit l’âge de l’enfant :
Beclojet ® 250 et du Beclospray ® 50 et 250 mcg
Vidal et HAS 2009
– Becotide®250 et Qvar ® spray ne peuvent, selon
l’AMM Vidal être prescrite qu’à partir de l’âge de 4
ans.
• Le Flixotide® (Fluticasone) spray , corticoide
inhalé actuellement le plus prescrit ne peut l’être
qu’à partir l’âge 1 an Vidal et HAS 2009
• Les corticoides/ nébulisations peuvent être
prescrits quelque soit l’âge :Pulmicort ®
(Budesonide) susp pour nébulisation, Beclospin
400 et 800® Vidal et HAS 2009
Age limite de prescription des Associations fixes (Corticoides inhalés+ β 2 de longue durée d’action) • Prescription possible du Seretide® (fluticasone + salmeterol) à partir de 4 ans Vidal • Symbicort® ( budesonide + formoterol) turbuhaler qu’à partir de 6 ans, du Flutiform® (fluticasone et formoterol) à partir de 12 ans et de l’Innovair (beclometasone +formoterol) et Formodual (beclometasone + formoterol) à partir de 18 ans Vidal • Le GINA 2018 ne recommande pas d’association fixe / LABA avant 5 ans.
Modalités d’administration : dispositif recommandé
• Pas de préconisation précise=>Chambres d’inhalation indiquée
« chez les petits enfants » et « de façon générale lorsqu’il est mis en
évidence chez le patient une mauvaise synchronisation main/poumon
empêchant la coordination des mouvements inspiration/déclenchement de
l’appareil »
• Les spray auto déclenché (autohaler) AMM à partir de 4
ans
• Systèmes poudre de 0 à 18 ans selon molécules sans
véritable logique
– Pulmicort® turbuhaler possible chez « l’enfant » (pas d’âge
limite précisé)
– Flixotide® (Fluticasone) Diskus ne peuvent être prescris
qu’à partir de 4 ans
– Novopulmon®Novolizer (Budesonide) à partir de 6 ans
– Asmanex twisthaler ® (mometasone furoate) à partir de 12
Modalités d’administration : dispositif recommandé • Deux modalités d’administration /HAS chez l’enfant de moins de 36 mois : l’aérosol-doseur avec chambre d’inhalation adaptée (avec masque facial) et la nébulisation avec un générateur pneumatique. • Le GINA 2018 : – enfants
Durée du traitement de fond
• Le Vidal ne préconise pas de durée de traitement sauf pour le pulmicort
suspension pour nébulisation « Pour plusieurs jours (ou semaines) ».
• Selon le GRAPP Rev mal resp 2004
– la durée minimale de traitement des corticoides inhalés dans l’asthme
est de 8 semaines. Volovitz et al J Allergy Clin Immunol 1998
– Il existe un effet rémanent des corticoides inhalés sur les
exacerbations à partir de 3 mois de traitement de Blic, J Allergy Clin
Immunol, 1996
– Prendre en compte la période des infections virales (automne et
hiver), premier facteur déclenchant des exacerbations, pour la
décroissance ou l’arrêt du traitement.
– Si les objectifs de contrôle de l’asthme sont atteints=> réduire ou
interrompre le traitement pendant la période estivale (avis d’expert) et
rediscuter le traitement de fond si réapparaissent de nouvelles
exacerbations en tenant compte de leur fréquence et de leur gravité. P.
Scheinmann Prise en charge de l’asthme de l’enfant. 2006.
Durée du traitement de fond (2) • Le GINA 2018 recommande d’attendre 3-6 mois avant modification traitement de fond par corticoides inhalés (augmentation ou diminution)
Posologies des corticoides inhalées en traitement
de fond
• Le Vidal ne recommande pas de posologie
particulière : elle est « strictement individuelle selon
sévérité initiale avant traitement et ensuite ajustée en fonction
des résultats individuels ».
• L’ HAS et le GRAPP Rev mal resp 2004 /Pour les
nourrissons asthmatiques légers à modérés/
initier le traitement de fond avec une dose
journalière de 200 µg de fluticasone Bisgaard. Am J Respir
Crit Care Med, 1999. Scheinmann, 2006.
• Si la réponse n’est pas satisfaisante (asthme non
contrôlé) le GRAPP recommande d’augmenter
jusqu’à 400 µg de fluticasone chez le jeune enfant
de plus de 4 ans Verona Arch Dis Child, 2003; Mellon et al J
Allergy Clin Immunol 1999; P. Scheinmann, 2006.Posologies des corticoides inhalées en traitement
de fond (2)
• Dans les cas d’asthme grave, de difficulté
d’administration par chambre ou de non-réponse à un
traitement bien conduit, la nébulisation de
budésonide peut être proposée en 2 prises
quotidiennes de 0,5 à 1 mg Volovitz, J Allergy Clin Immunol,
1998. P. Scheinmann, 2006; De Blic, J Allergy Clin Immunol, 1996; Mellon,
J Allergy Clin Immunol, 1999.
• Le GINA 2018 recommande des doses initiales de
corticoides inhalé plus faible (100µg de fluticasone
/jour) chez les enfants de moins de 5 ans (STEP 1) à
doubler si besoin en cas de contrôle insuffisant à
200µg de fluticasone /jour) GINA Report, Global Strategy for
Asthma Management and Prevention. 2018.Rythme d’administration des corticoides inhalés
inhalées en traitement de fond
• Pour la plupart des corticoides inhalés en traitement de fond:
2 prises /jour Autorise 3-4 prises/jour en cas d’asthme instable et 1
prise /jour quand asthme stabilisé et âge >4 ans.
• Pour l’Asmanex et le Symbicort 1 prise /jour
• Pour le symbicort 200, le vidal autorise une augmentation
en cas de crise à partir de 12 ans jusqu’à 6 inhalation maxi
en 1 fois et 12 inhalation maxi en 1 journée=> Symbicort
matin, soir et à la demandeTraitement de la crise d’asthme/ molécules
• Vidal imprécis dans les recommandations de
prescription des β2 de courte durée d’action :
– Salbutamol:
• aucune limite d’âge pour les prescriptions de Ventoline
spray et d’airomir autohaler 100 µg
• Ventilastin 100 mcg (salbutamol) qu’à partir de 6 ans.
– Terbutaline
• avec absence d’âge limite pour le Bricanyl turhuhaler
(500 mcg)
• Un âge requis de 5 ans pour le Bricanyl LP et de 2 ans
pour le Bricanyl SC .Traitement de la crise d’asthme /posologies
– Inhaler 1 à 2 bouffées: « généralement suffisant »
– Si crise grave 2 à 6 bouffées/5-10 min en attendant la
prise en charge hospitalière=> utilisation de la chambre
d’inhalation recommandée
– Consulter au delà de 15 bouffées/24 h
– Ventoline et bricanyl solution pour nébulisations:
enfant ou nourrisson /« Pour chaque nébulisation, un
nouveau récipient doit être utilisé »
• Dans la littérature (revue cochrane) : on préconise entre 3 et
6 bouffées par prise toutes les 10 à 20 minute ou de 1 à 2
bouffées de broncho-dilatateurs de courte durée d’action /kg
de poids avec un maximum de 20 bouffées Cates, Cochrane
Database Syst Rev, 2006Traitement de la crise d’asthme / posologie - Le GRAPP propose : - posologie de 50 µg/kg par prise (soit 1 bouffée /2kg de poids) avec un maximum de 1000 à1500µg par prise (10 à 15 bouffées) - soit un schéma thérapeutique de 4 à 15 bouffées équivalent salbutamol à renouveler toutes les 10- 15 minutes jusqu’à amélioration clinique Rev mal resp 2007
Traitement de la crise d’asthme enfants (3)
• Salbutamol 100 µg 2 Bouffées dans une chambre d’
inhalation ou 2.5mg en nébulisation à répéter /20
minutes pendant 1 heure si nécessaire.
• Si persistance symptômes
– Poursuivre le Salbutamol 100 µg 2-3 Bouffées dans
chambre d’inhalation
– corticoides oraux (Prednisolone) à 1- 2mg/kg pendant 3-5
jours avec un maximum de 20 mg pour les enfants de
moins de 2 ans et de 30 mg pour les enfants de 2 à 5 ans
et de 40 mg à partir de 6 ans
– hospitalisation envisagée si administration nécessaire de
plus de 10 bouffées de salbutamol en 3-4 hAntileucotriènes (singulair®)
• Selon galénique/ à partir de 6 mois
– Sachet 4 mg à partir de 6 mois melangé dans une cuillère de
nourriture semi liquide froide ou à température ambiante( compote
de pomme, glace, purée de carotte)
– Cp 4 mg à distance des repas (1 h avant out 2 h après) de 2 à 5 ans
– Cp 5 mg à distance des repas (1 h avant out 2 h après) >6 ans
– Cp10 mg à distance des repas (1 h avant out 2 h après) >14 ans
Les biothérapies dans l’asthme dans
l’enfant
• Omalizumab (Xolair) à partir de 6 ans
• Mepolizumab(Nucala) à partir de 18 ans
Les macrolides: pas d’indication dans
l’asthmeLe Xolair® (omalizumab) • Anti- IgE: Anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 dirigé de manière sélective vers les immunoglobulines E (IgE) humaines. • Prescription sur ordonnances d’exception • XOLAIR est un médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. • La prescription initiale et le renouvellement sont réservés aux spécialistes en pneumologie, en pédiatrie, en dermatologie ou en médecine interne.
INDICATIONS du Xolair®
En traitement additionnel chez :
Un enfant
À partir de 6 ans
asthmatique
persistant sévère
Avec un asthme
d’origine
allergique
persistant sévère Sous fortes doses
Sensibilisation de corticoïdes inhalés
allergène perannuel et ß2-agoniste de longue
durée d’action inhalé
Mal contrôlé
Symptômes diurnes, réveils
nocturnes fréquents,
exacerbations sévères,
multiples et documentées« Dans la vraie vie »
« Dans la vraie vie » Quel dispositif choisir pour le traitement inhalé ? Malgré possibilités du Vidal de prescrire système autohaler et système poudre à partir de 4 ans: difficile chez l’enfant avant 7-8 ans GINA 2018 recommande chambre d’inhalation Jusqu’à l’âge 5 ans inclus (masque avant 3 ans et embout buccal à partir de 4 ans) • les pneumopédiatres continent à la recommander jusqu’à l’âge de 7-8 ans voire au-delà pour les crises d’asthmes rendant plus difficile une inspiration ample et profonde et une apnée suffisante.
Les systèmes
d’inhalation
• Choix en fonction
de l’âge
• Apprentissage et
Vérification de la
technique
indispensable
• Conditionne
l’efficacité du
traitement inhaléLes spray
Chambre d’inhalation++++
Masque Embout buccalCritères de choix d’une chambre
d’inhalation en pédiatrie
• Adapté aux capacités techniques de l’enfant
• Adapté à son âge (chambre d’inhalation évolutive)
• Adapté à ses préférences
• Etre facilement transportable à l’école
• PRESCRIPTION : le renouvellement de la prise en
charge de la chambre d’inhalation, du lot de valves de
rechange ou de l’embout et du masque ne peut être
assuré qu’au-delà d’un délai minimal de 6 mois par
rapport à la prise en charge précédente.
30Quel Traitement inhalé choisir chez l’enfant ? • GINA 2018 ne recommande pas d’association fixe / LABA avant 5 ans , pourtant largement prescris dès 4 ans (en accord avec l’AMM) avec bon résultats sur le contrôle et permettant une épargne cortisonique • Les pneumopédiatres tendent à le prescrire plus précocement (3 ans)
Efficacité et innocuité des associations fixes chez
l’enfant
• Etude observationnelle, Efficacité et Innocuité de la
combinaison fluticasone / salmétérol chez les enfants
d'âge préscolaire
• Etude rétrospective portant sur 796 enfants de moins
de 5 ans
• La durée moyenne du traitement par F / S était de
12,5 mois.
• Réduction de 89% des taux d'hospitalisation annuels
une réduction de 71% des SF à l’effort, une réduction
de 81% de l'asthme nocturne
• Aucun effet secondaire majeur
Hatziagorou et alJ Asthma, 2018Inhalateurs de poudre sèche
A partir de 7-8 ans
Turbuhaler
BRICANYL®
PULMICORT®
SYMBICORT®
Diskus
FLIXOTIDE ®
SERETIDE®
VENTILASTIN®
NOVOPULMON ®
200 et 400Les spray AUTOHALERS
A partir de 7-8 ans
AIROMIR®
QVAR®
• Penser à agiter le spray avant prise
• Peut également s’utiliser dans chambre d’inhalation en
cas de crise importante (il faut alors déclencher
manuellement le spray): intérêt chez l’enfantQuid des antibiotiques dans
l’asthme de l’enfant ?
• Macrolides (clarithromycine et l'azithromycine): propriétés
antimicrobiennes,immunomodulatrices et antivirales
• Option thérapeutique potentielle pour l'asthme
• Les résultats des essais cliniques sont toutefois été
controversés en raison de nombreux biais notamment
l’hétérogénéité des phénotype asthmatique, la durée du
traitement, la posologie utilisée.
• Si, les macrolides n’ont pas l’AMM dans le traitement de
l’asthme, des données récentes suggèrent cependant une
amélioration de l'efficacité des macrolides chez les patients
souffrant d'asthme neutrophilique sévère non contrôlé et
dans les exacerbations de l'asthme.Quid des antibiotiques dans
l’asthme de l’enfant (2)
• Et si , pour l’instant, les macrolides n’ont pas l’AMM dans
le traitement de l’asthme, des données récentes
suggèrent cependant une amélioration de l'efficacité
des macrolides chez les patients souffrant d'asthme
neutrophilique sévère non contrôlé et dans les
exacerbations de l'asthme.
• La revue Cochrane n’a pas conclue à une efficacité des
macrolides dans l’asthme de l’enfant. Cependant elle
suggère un bénéfice possible des macrolides chez les
patients atteints d'asthme non éosinophilique, basé sur
des analyses de sous-groupes dans deux des études
incluses. Kew et al., Macrolides for chronic asthma. Cochrane
Database Syst Rev, 2015Quid des antibiotiques dans
l’asthme de l’enfant (3)
Impact du traitement par azithromycine au long court
sur le microbiote des voies aériennes dans l'asthme
• Diminution de la richesse bactérienne dans les voies
respiratoires /une réduction importante du
Pseudomonas, de l'Haemophilus et du Staphylococcus
=> peut expliquer l'amélioration clinique et suggère en
plus de l’effet antibiotique, un effet immunomodulateurs
de macrolides.
• Diminution de la sécrétion de mucus
• Diminution des neutrophiles dans les voies aériennes
• Activité antibiotique et antipseudomonas spécifique.
Slater et et al The impact of azithromycin therapy on the airway
microbiota in asthma. Thorax, 2014Efficacité de l’azithromycine sur exacerbation de
asthme sévère
– Étude muticentrique randomisée double aveugle placébo
– 109 patients 18-75 ans
– Groupe azithromycine a significativement moins
d’exacerbation sévère / groupe placébo dans sous groupe
non eésinophilique (PNE sangTraitement de la crise d’asthme
chez l’enfant
• Doses de ventoline préconisée en cas de crise
– dans Vidal en cas de crise insuffisante (« 1 à 2 bouffées
souvent suffisante « )
– GINA 2018 jusqu’à 6 bouffées/20 minutes
– En pratique les pneumopédiatres suivent les recommandations
du (recommandations du GRAPP): 1 bouffée/2 kg de poids
(maxi 10 bouffées) / 10-20 minutes
Plan d’action écrit
• Pour tous (GINA 2018)
• Adapté à l’âge de l’enfantPlan d’action adapté à l’âge
Adolescents
Enfants
Outils
Enfants
OutilsEt si la médecine de demain s’invitait aujourd’hui dans nos pratiques ……
Phénotypes de l’asthme:
maladie hétérogène avec phénotypes pluriels
Hekking et bel JACI in practice 2014Asthme Th2 : pas uniquement allergique mais éosinophilique
Phénotyper et endotyper pour un
traitement personnalisé de l’asthme
The Complexity of Chronic Obstructive Pulmonary Disease / From Phenotypes and Biomarkers
to Scale-Free Networks, Systems Biology, and P4 Medicine
P4 medecine:
Personnalisée
Predictive
Préventive
Participative
Rouge et bleu
Gènes up et down
régulés
Modification de l’expression génomique
Agusti Am J Respir Crit Care Med 2011Asthme éosinophilique détermine la réponse aux Corticoides inhalés
Stratégie thérapeutique plus efficace si en fonction de Eo dans sputum /
recommandation British thoracic Society
Green et al, Lancet 2002« le niveau de Th2 » détermine la réponse aux Corticoides inhalés
Fahy Nat rev Immunol 2015Eosinophilie sanguine : biomarqueur prédictif de réponse à
Omalizumab(Anti IgE)
Omalizumab
Dim exacerbation
asthme
Dans groupe Eo >260
• 850 patients (aged 12-75 yr) with uncontrolled severe persistent allergic asthma.
• Analyses were performed evaluating treatment effects in relation to FE(NO), blood
eosinophils, and serum periostin at baseline.
Hanania AJRCCM, 20131ères études Anti IL5 (mépolizumab) / asthme sévère / non phénotypé
Study design
Etude randomisée, double aveugle controlé/placebo
Muticentrique: 55 centres, 5 pays (France, allemagne, pays bas, angleterre et
Etats unis
362 patients non contrôlés sous 400-1000μg de béclométasone
3 bras: mepolizumab (750 mg), mepolizumab (250 mg), placebo
Injection /4 semaines 3 injections
Conclusions: pas de nette efficacité du mepolizumab
réduction significative du taux
de PNE du sang et des crachats
dans les deux groupes traités !
Flood-Page, AJRCCM, 2007Eosinophilie et efficacité Mepolizumab ?
- Etude en double aveugle, contrôlée / placebo, randomisée
- 61 patients avec asthme éosinophiles réfractaire
- Perfusions de mepolizumab (n=29), ou un placebo (n=32) à des
intervalles mensuels pour 1 an.
Moins d’exacerbations sévères dans le
groupe Mepolizumab
Amélioration significative du contrôle
Réduction significative des éosinophiles
dans groupe Mepo dans le sang (PEosinophilie et efficacité Mepolizumab ? Etude multicentrique, randomisée en double aveugle, contre placebo 81 centres dans 13 pays entre 2009 et 2011. 621 Patients âgés de 12-74 ans Asthme sévère et inflammation à éosinophiles. 4 bras : 3 bras mepolizumab IV (75 mg, 250 mg ou 750 mg) et un bras placebo 13 perfusions à des intervalles de 4 semaines. Réduction significative des exacerbations dans les groupes (p
Mepolizumab : quel cut of eosinophilie predictif bonne reponse ?
Études de phase III randomisée en double aveugle, groupes parallèles d'une durée d'1 an.
PNE >300/ml dans les 12 mois ou 150 à la randomisation
Ortega, NEJM, 2014 Bel, NEJM, 2014Anti IL-5 : mepolizumab (Nucala®)
• Autorisation de la
FDA le 5.11.2015
• Indication :
asthme sévère
réfractaire
éosinophile
• 100 mg/mois SCConclusion • Les recommandations guides / repères • GINA reste la référence • Chambres d’inhalation avant 5 ans • Corticothérapie inhalée prolongée (au moins 3 mois) • peu de recommandations / peu de molécules disponible avant 5 ans => problématique des asthmes sévères à début précoce ?
Conclusion(2) • L’asthme est un « syndrome hétérogène » avec des phénotypes et endotypes pluriels • Les biomarqueurs précisent les phénotypes et nous font rentrer dans l’ère du traitement « personnalisé », « ciblé » de l’asthme en identifiant le traitement le plus approprié / prédisant la réponse • Les nouvelles biothérapies dans l’asthme sévère ciblent actuellement essentiellement la voie T2 • Les populations cibles (les bon et les non répondeurs) doivent être identifiées par des biomarqueurs : éosinophilie sanguine • Et les non Th2? (neutrophiliques non éosinophiliques): macrolides ?
Macrolides thermo
Chirurgi
Anti IL-5 ? e
Anti IL-13/4 ? Baria- -
Anti IL17 ou 23 ?plastie
trique
Wenzel, Nature Medecine, 2012Merci de votre Attention
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