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Virus des gastro-entérites
épidémiologie et prévention
Pr. Alexis de ROUGEMONT
CNR virus des gastro-entérites, CHU de Dijon
Journée de prévention du risque infectieux chez le nouveau-né
CPias ARA, Lyon-Bron, 18 octobre 2018
Épidémiologie des virus des gastro-entérites
Diarrhées infectieuses
Les gastro-entérites aiguës, ce sont :
- 1,4 milliards d’épisodes et 2,2 millions de décès chaque année
pays en voie développement +++
- un des premiers motifs de consultation pédiatrie +++
- étiologies infectieuses variées : bactéries, parasites, virus +++
Pays développés Pays en voie de développement
étiologie étiologie
inconnue rotavirus inconnue rotavirus
parasites ?
? autres
bactéries
ETEC
bactéries norovirus norovirus
astrovirus astrovirus
adénovirus adénovirus
- baisse de la mortalité infantile mais morbidité reste élevée
- contextes épidémique (état sanitaire ++) et/ou caractère saisonnier
Les virus responsables de gastro-entérites
Les principaux
Norovirus Rotavirus A Astrovirus Adénovirus Sapovirus Kobuvirus
(GI, GII, GIV) (AdV-40/41) (GI, GII, GIV, GV) (Aichi virus)
et d’autres moins fréquents
Cosavirus
Salivirus Picornavirus
Parechovirus
Bocavirus
Parvovirus
Bufavirus / Tusavirus
Picobirnavirus
Torovirus
Gastro-entérites communautaires/hospitalisées
Distribution des virus des gastro-entérites
en fonction des tranches d’âge enfants 65 ans
Tranches d’âge
Rotavirus Norovirus Sapovirus
Astrovirus Adénovirus Aichivirus
Lorrot et al, 2011
Résumé épidémiologique des virus entériques
GÉNOTYPE POPULATIONS FRÉQUENCE DE MÉTHODES DE
FAMILLE VIRUS
SOUCHES PRÉFÉRENTIELLES DÉTECTION DÉTECTION
3 groupes : A, B, C ICG, ELISA
Reoviridae Rotavirus RVA : enfants 50%
RVA : G1-4/9/12, P[4]/[8] RT-qPCR
GGI et GGII enfants : 12 % ICG, ELISA
Norovirus tous âges
(+GIV),GII.4+++ tous âges : 85 % RT-qPCR
Caliciviridae
ELISA
Sapovirus GI, GII, (GIV, GV) enfants 1%
RT-qPCR
sérotypes 40, 41++ ICG, ELISA
Adenoviridae Adénovirus enfants
Transmission féco-orale
Directe interhumaine Indirecte
manuportée +++ environnement
surfaces contaminées alimentations ++
aéroportées (vomissures) eaux souillées +
Histoire de l’infection
Virus Incubation Excrétion
Adénovirus 5-6j 10-14j fixation
Ingestion à la salive
de particules (HBGA)
Astrovirus 3-4j >2 sem
[10-100]
>3 sem
Norovirus 1-2j
>2 sem
Sapovirus 1-2j >3 sem
résistance
Entérovirus 3-6j >11 sem
à l’acidité
gastrique
Aichivirus 3-6j >1 sem ?
site infectieux
Rotavirus 1-3j 1-4 sem duodéno-jéjunum
VHA >15 >2 sem
Excrétion
VHE 15-45j >2 sem
106 à 1012 virions /g de fèces
Les infections à rotavirus
Agent infectieux le plus fréquemment responsable de diarrhées
aiguës chez l’enfant < 5 ans
- environ 200.000 décès par an dans le monde (PVD++)
- près de 140.000 consultations et 18.000 hospitalisations en France
- 30-65% des diarrhées hospitalisés
- pic de fréquence = 4–24 mois
Transmission interhumaine
- pics d’épidémies hivernales
- réservoir humain
- stabilité dans l’environnement
- transmission animale possible
Pic épidémique en mars
Distribution temporelle des infections à rotavirus pour la
saison 2015-16 comparée aux maximums et minimums des
saisons de 2006 à 2016.
Diversité génotypiques
Virus ARN db : 11 segments = diversité +++
- 3 Ag dont 2 majeurs VP7 = G (32 types)
Ac neutralisants VP4 = P (47 types)
VP6
G8P[8] G8P[8]
G12 circulationScores de Vesikari
Analyses par régression logistique
(polynômes fractionnaires)
Génotype Score de Vesikari P P
RVA (CI 95%) (G1 vs G12) (tous G)
G1P[8] 10.24
n=113 (6.35-14.14)
G2P[4] 10.04
n=46 (7.03-13.05)
G3P[8] 10.85
n=59 (8.02-13.68)
0.813 0.604
G4P[8] 10.59
n=4 (8.92-12.25)
G9P[8] 10.20
n=42 (7.08-13.31)
G12P[8] 10.13
n=18 (7.36-12.90)
Total 10.30
n=282 (6.98-13.63)
La sévérité de l’infection n’est pas liée au génotype de rotavirus
En revanche, il existe un lien statistique entre l’âge et la sévérité
de Rougemont et al., 2011 de Rougemont et al., 2016Les infections à norovirus
1ère cause de diarrhée épidémique tout âge confondu
85-90% des diarrhées virales ≈ 267 millions de cas et 218.000 décès /an
2ème cause de diarrhée sporadique non bactérienne chezSusceptibilités à l’infection
Multifactorielle
– immunité individuelle
– génétique : polymorphisme combiné aux loci ABO, FUT2 et FUT3
Lindesmith et al., 2003Présentations cliniques rotavirus vs. norovirus
Chez le nourrisson et le nouveau-né
– infections modérées à sévères
RVA> NoV
– convulsions bénignes
NoV (8,7%) > RVA (1,3%)
– présentations atypiques :
- encéphalopathie
- entérocolite nécrosante
Chez le grand prématuré
– distension abdominale +++
– troubles respiratoires
= apnée, tachypnée O2
– tableaux de sepsis
– sang dans les selles
Armbrust et al., 2009 O’Ryan et al., 2010; Stuart et al., 2010; Chan et al., 2011Prévention standard
PRÉVENTION PRIMAIRE
Précautions standard
= précautions universelles + barrière de transmission croisée
‒ hygiènes des mains ++ = lavage avant et après tous soins
- 3/4 des soignants directs = RVA sur les mains
- 20% des soignants indirects = RVA sur les mains
- SHA : moins virucide sur les virus nus (GEA dont NoV)
norme virucide NFEN 14476+++ (adéno/polio)
‒ port de gants de protection : 1 soin = 1 paire de gants durée
- vinyle : tout geste contaminant
- latex/nitrile : sang, muqueuses
‒ préventions des projections : masque, lunettes, tenue
vestimentaire
‒ entretien des dispositifs médicaux : désinfection, stérilisation
‒ hygiène de l’environnement : décontamination appropriée
‒ préventions de l’exposition au risque biologique chez le personnel
emballage étanche des prélèvements, élimination des déchets
évacuation du linge, signalétique +++
‒ isolement du patientMESURES DE PRÉCAUTIONS ET D’ISOLEMENT
ACTIVITÉ VIRUCIDE ANTISEPTIQUES/DÉSINFECTANTS
Activité influencée par :
sensibilité
‒ structure du virus, charge virale initiale Virus
HIV, HSV
VHB
‒ phénomène d’agrégation virale enveloppés
adénovirus
virus nus entériques rotavirus
entérovirus
‒ présence de matières organiques Virus nus VHA
‒ concentration du produit résistance
parvovirus
‒ temps de contact, température et pH
‒ formulation des produits finisEfficacité des antiseptiques et désinfectants
Norovirus
Eau de Javel
Bétadine
Asphène 381
Manuclear
Belliot et al, Appl Environ Microbiol 2008Persistance sur les surfaces après désinfection
Contamination résiduelle (log10)
eau eau
Contrôle Savon 250 1000 savon savon Contrôle Savon 250 1000 savon savon
liquide ppm +250 +1000 liquide ppm +250 +1000
chlore ppm chlore ppm
chlore chlore
Contamination résiduelle sur un support inox propre (barres blanches) ou sale
(barres noires) après différentes procédures de nettoyage et désinfections
Tuladhar et al, Appl Environ Microbiol 2012Efficacité des SHA
Norovirus
rôles de l’éthanol et du pH
≥ 70%v/v
Shimizu-Onda et al, J Infect Chemother 2012Efficacité des SHA
Norovirus
effets adjuvant (composition des gels)
Macinga et al, Appl Enviroon Microbiol 2008 Polyquaternium-37 = polymère huileuxConclusions sur l’efficacité
Efficaces :
– chlore et dérivés chlorés dont eau de Javel (2600 ppm)
– dérivés iodés dont Bétadine
– acide peroxyacétique.
– glutaraldéhyde
– SHA (éthanol ≥ 70%v/v)
Inefficaces :
– ammoniums quaternaires
– gluconate de chlorhexidine
– solutions savonneuses bactériostatiquesPrévention spécifique
vaccinationQuid de la vaccination contre rotavirus ?
Diarrhées infantiles mortalité vs morbidité
Afrique Amérique
4.2x106 décès 0.3x106 décès
Diarrhées: 19% Diarrhées: 7%
Moyen Orient Europe
1.2x106 décès 0.15x106 décès
Diarrhées: 18% Diarrhées: 5%
Asie du Sud-Est Pacifique Ouest
2.4x106 décès 0.5x106 décès
Diarrhées: 14% Diarrhées: 4%
Liu et al, 2012Les vaccins contre les rotavirus
Deux approches différentes (vaccin oral)
- virus atténué vs. virus recombinant
- protection contre les formes sévères de gastro-entérites
- n’empêche pas l’infection par rotavirus
RotaRix® (GSK) RotaTeq® (Merck- Sanofi Pasteur MSD)
Monovalent humain G1P[8] Pentavalent bovin-humain : WC3 x G1/G2/G3/G4
WC3 x P1A[8]
RVA bovin (WC3)
G6P7[5]
RVA humain RVA humain RVA humain RVA humain
(WI79) (SC2) (WI78) (BrB)
Formulation
du RotaTeq®
G1 P1A[8] G2 G3 G4
(W179-VP7) (W179-VP4) (SC2-VP7) (W178-VP7) (BrB-VP7)Couverture vaccinale dans le monde
Vaccination rotavirus introduite dans 53 pays (2014)
GAVI = Alliance Globale pour les Vaccins et l’ImmunisationCouverture vaccinale en Europe
CV élevées = forte diminution des GEA hospitalisés
CV faibles/modérées = effets bénéfiques
Uhlig et al., 2014; Costantino et al., 2015; Gimenez Sanchez et al., 2016; Atchinson et al., 2016; Sabbe et al., 2016Efficacité des vaccins rotavirus
Royaume-Uni (2009-2018) CV >90%
N
Réduction des diagnostics de GEA à rotavirus
www.gov.uk/government/publications/Efficacité des vaccins rotavirus
USA (2000-2014) CV >70%
%
Réduction des diagnostics de GEA à rotavirus
Dennehy et al., 2015Bénéfices de la vaccination
Efficacité sur les GEA sévères à rotavirus (essais cliniques) :
de 90 à 96 %
Réduction des GEA à rotavirus (fonction de la CV) :
- hospitalisation entre 19 et 96 %
- consultation entre 55 et 94 %
Réduction des GEA à rotavirus nosocomiales
entre 78 et 96 %
Diminution des GEA chez les non vaccinés (= immunité de groupe)
entre 43 et 85 %
Réduction des hospitalisation des GEA toutes causes
- hospitalisation entre 30 et 55 %
- consultation entre 14 et 48 %
Ziamy et al., 2013; Standaert et al., 2016; Hungerford et al., 2016; Forrest et al., 2017
Wilson et al., 2016; Corneau et al,, 2016; Marlow et al., 2015; Bawa et al., 2015; Atchinson et al., 2016; Armstrong et al., 2016Risques de la vaccination
Risque d’invagination intestinale aiguë (IIA)
= 1 à 6 cas / 100.000 enfants vaccinés
après la 1ère dose (RR = 5 à 6)
Rosillon et al., 2015; Dong et al., 2016; Koch et al., 2017; Stowe et al., 2016Rotavirus et vaccination
Les risques à moyen et long terme
– émergence de souches « résistantes »
• apparition d’un variant G1P[8] échappant à la protection vaccinale
• apparition d’un nouveau génotype échappant à la protection
vaccinale, notamment si exposition aux souches recombinantes est
importante
Les insuffisance de la vaccination actuelle
– efficacité dans les pays à niveau socio-économique faible
• immunité insuffisante dose supplémentaire de rappel ?
• rôle de la malnutrition ++
– non couverture des enfants < 4 mois
• administration néonatale
• vaccin « RotaShield-like » ?Vaccination contre norovirus
Problématique vaccinale
– pertinence du développement d’un vaccin
meilleur connaissance de l’épidémiologie
– populations cibles : enfants, militaires, soignants, …
mais
– absence de système de culture in vitro approprié
pas atténuation de souche, pas tests de neutralisation
– modèles animaux limités GI/GII n’infectent que l’homme
– connaissances encore insuffisantes de l’infection et de la protection
– forte hétérogénéité antigénique au sein des norovirus humains
– GII.4 : glissement antigénique dynamique (cycle de 2-3 ans)Formulation = particules virales de synthèse
Avantages des VLP
– auto-assemblage de la protéine de capside VP1
caractéristiques similaires au virus, principaux épitopes antigéniques
– absence de matériel génétique = non infectieux
sécurité d’utilisation (≠ des virus atténués)
– technologie éprouvée pour d’autres maladies infectieuses
vaccins Cervarix®/Gardasil® pour HPV
– préparation des VLP reproductible et robuste
Green, 2013Vaccination et stratégie
Debbinck et al., 2014Vaccins en cours de développement
Cortes-Penfield et al., 2017CONCLUSION GÉNÉRALE
Gastro-entérites virales
– transmission
personne-à-personne, alimentation, eau
– norovirus
- principal agent des GEA tous âges confondus
- nombreux points d’ombre
physiopathologie, immunité, réplication
– rotavirus
- principal agent des GEA chez l’enfantVous pouvez aussi lire
