SYNDROMES HYPERÉOSINOPHILIQUES - JEAN EMMANUEL KAHN MÉDECINE INTERNE, HÔPITAL FOCH, SURESNES - MARIH
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Syndromes Hyperéosinophiliques
Jean Emmanuel KAHN
Médecine Interne, Hôpital Foch, Suresnes
Réseau Eosinophile, Institut d’Immunologie, CHRU de Lille)
Bordeaux - 25 Novembre 2016
Conflits d’Intérêts
- Investigateur Principal dans 4 études pour le mepolizumab
- Expert pour GSK
- Subventions recherches pour le Réseau Eosinophile: Novartis,
GSK
- Frais de congres GSK, Roche, Genzyme, Novartis
2
L’éosinophile: ONTOGENIE ET HOMING
Précurseur Eosinophile Moelle osseuse
Maturation IL-3
& 5j
IL-5
Différenciation GM-CSF
Sang
périphérique
12-18h
Transitoire dans le sang
6j ? Tissus
(1 à 5%)
« HOMING » tissulaire
(>90%)
Rothenberg ME, Hogan SP
Annual Review Immunol 2006
IL-5 et Eosinophiles
L’IL-5 REGULE:
• Différenciation
• Chimiotactisme
ILC 2 • Expression molécules
d’adhésion
• Activation, sécrétion
médiateurs CYTOTOXICITÉ
• Survie (5j vs 12j)
Tumor
cells
TOXICITE POTENTIELLE DES PNE,
QUELQUE SOIT LA CAUSE Granules spécifiques
ECP
Eosinophil Cationic Protein
EDN
Eosinophil Derived Neurotoxin
EPO
Eosinophil Peroxydase
ENZYMES
Collagenase, glycuronidase
MBP
Major Basic Protein Enzymes
Lysophosphates
Phosphalipase D
Aryl-sulfatase
Histaminase
Métabolisme Catalase
Médiateurs lipidiques oxydatif Phosphatase acide
(LCT4, PAF, 15 HETE, PGE1, PGE2, O2-; H2O2 ; O2.-
Estérases
non spécifiques
Thromboxane B2) Hexosaminidase
HE CHRONIQUES: DÉFINITION(S)
ENTITES DEFINITIONS
Eosinophilie sanguine PNE > 0,5 G/L-500/mm3
Hyperéosinophilie PNE > 1,5 G/L- 1 500/mm3 X 2 a 1 mois d’intervalle OU
Eosinophilie tissulaire
- Eosinophilie jugée anormale par un pathologiste
- Eosinophilie médullaire > 20%
- Dépôts de protéines cationiques en IHC
Syndrome Hyperéosinophilie ET
hyperéosinophilique Atteinte d’organes LIE aux éosinophiles
Exclusion d’autres maladies responsables de l’atteinte
d’organe
Maladies à éosinophiles Hyperéosinophilie ET
restreintes à un organe Atteinte mono-organe liée aux éosinophiles
Valent, JACI 2012
QUIZZ 1
Patiente de 50 ans hospitalisée pour HE à 188 G/L
Rhinite allergique, pas de voyage, pas d’animaux
Découverte fortuite sur NFS
Traitement : THS
Prise récente de piroxicam pour une entorse
Examen: Asymptomatique, examen clinique normal
NFS normale, biologie usuelle normale
7
Quels hypothèses diagnostiques peuvent être
envisagées (choix multiples)
1- Toxocarose
2- Leucémie chronique à éosinophiles FIP1L1-PDGFRA
3- Hypersensibilité médicamenteuse avec HE
4- Atopie
5- Bilharziose
Quels hypothèses diagnostiques peuvent être
envisagées (choix multiples)
1- Toxocarose
2- Leucémie chronique à éosinophiles FIP1L1-PDGFRA
3- Hypersensibilité médicamenteuse avec HE
4- Atopie
5- Bilharziose
Quels examens complémentaires sont nécessaires ? 1- Troponine 2- IRM cérébrale 3- FIP1L1-PDGFRA 4- Scanner Thoraco-abdominal 5- Echocardiographie
Quels examens complémentaires sont nécessaires ? 1- Troponine 2- IRM cérébrale 3- FIP1L1-PDGFRA 4- Scanner Thoraco-abdominal 5- Echocardiographie
• ♀ 50 ans • ♂ 32 ans
• Eos= 188 000/mm3 • Asthénie
• Leucémie à PNE ? • Eos = 5 000/mm3
• Asymptomatique • Fibrose endomyocardique
• Eosinophilie induite par • FIP1L1-PDGFRA+
le Piroxicam (AINS) • Imatinib en 2008
• 2009:Transplantation
cardiaqueDEMARCHE DIAGNOSTIQUE DEVANT UNE HYPEREOSINOPHILIE
DÉMARCHE DIAGNOSTIQUE
Ne jamais négliger une HE > 1000/mm3, même asymptomatique
ETIOLOGIQUE RETENTISSEMENT
Rechercher une infiltration tissulaire de PNE
Causes fréquentes
Médicaments
Parasites, virus
Cancers et hémopathies malignes
Causes plus rares
Maladies systémiques inflammatoires
Maladies spécifiques d’organes
Syndromes hyperéosinophiliquesMALADIES A PNE RESTREINTES A UN ORGANE
Maladie gastro-intestinales à Eosinophiles (colite, gastro-entérite, oesophagite)
Cholangite à éosinophiles
Pancréatite à éosinophiles
Ascite à éosinophiles
Asthme éosinophilique
Bronchite et bronchiolite à éosinophiles
Pneumopathies aigues et chroniques à éosinophiles
Néphrite interstitielle à éosinophiles
Cystite à éosinophiles
Mastite à éosinophiles
Myocardite à éosinophiles
Myosite à éosinophiles
Endométrite à éosinophiles
Synovite à éosinophiles (NERDS)
Fasciite à éosinophiles
Valent, JACI 2012Ins Surrenale
Atopie (rhinite,
Helminthes (toxocarose)
asthme, DA)
GEPA (Churg-Strauss)
Oxyure, tenia
Hypersensibilité Med
Allergie alimentaires
SHE
Oesophagite a PNE
0,5 to 1,5 1,5 to 5
>5 G/L
G/L G/L
ABPA, Polypose NS
Maladies inflammatoires systémiques
(schulman, GPA, IgG4)
Helminthes (toxocarose)
Cancers, hémopathies
Maladies restreintes à 1 organeDEMARCHE DIAGNOSTIQUE DEVANT UNE HYPEREOSINOPHILIE
DÉMARCHE DIAGNOSTIQUE
Ne jamais négliger une HE > 1000/mm3, même asymptomatique
ETIOLOGIQUE RETENTISSEMENT
Rechercher une infiltration tissulaire de PNE
Causes fréquentes
Médicaments Cœur
Parasites, virus
Cancers et hémopathies malignes Poumons
Causes plus rares Peau
Maladies systémiques inflammatoires
Tube digestif
Maladies spécifiques d’organes
Syndromes hyperéosinophiliques Système nerveux central et/ou périphériqueFIBROSE ENDOMYOCARDIQUE ET EOSINOPHILES
• SHE, mais aussi…
• Hodgkin, LNH-T, cancer
• Médicaments
• GEPA (Churg-Strauss)
• HTLV1
• Filariose et autres parasitoses
TOUTE HYPEREOSINOPHILIE PEUT S’ACCOMPAGNER DE
COMPLICATIONS PROPRES AUX EOSINO, en plus des
manifestations cliniques de la maladie causale.MECANISMES DES HYPEREOSINOPHILIES
- Cel epith.
EOSINOPHILIES CD - CMN
« REACTIONELLES »
EOSINOPHILIES IL4-13
TARC
« CLONALES » IL-33, IL-25 TSLP
IL-5
Th2 physio
IL-5 IL-5
IL-5
Eotaxine
ICL2
Leucemies chroniques à PNE
SMP
Cellules Th2 CD3-CD4+
SMD tumorales
Toutes les autres ……SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUES EN 2016
LEUCEMIES CHRONIQUES à PNE
SHE SHE
LYMPHOIDES MYELOPROLIFERATIFS
LTh2 sécrétant des quantités
1-FIP1L1-PDGFRA+++
anormales d’IL-5
2-Autres
Autres SHE SHE NON DEFINIS
réactionnels
EOSINOPHILIE
FAMILIALE MICI
Churg-Strauss
SYNDROMES DE
PCEI
CHEVAUCHEMENT Gastroentérite à PNEMANIFESTATIONS CLINIQUES
69%
Sex-Ratio 1♀ / 1♂
44%
38%
20%
Ogbogu et al, J Allergy Clin Immunol 2009 ;124 :1319-25LA LEUCEMIE CHRONIQUE A PNE FIP1L1-PDGFRA
Cools, NEJM 2003
DEMONSTRATION DU
CARACTERE CLONAL DE
CERTAINS SHE
RT-PCR
ladder H2O EOL-1 1 2 3 4 ladder H2O EOL-1 1 2 3 4
PCR 1er tour
PCR 1er tour PCR 2e tourQUIZZ 2: Quelles propositions sont exactes
concernant la leucémie chronique à PNE FIP1L1-
PDGFRA ?
1- Réponse aux corticoïdes fréquente à forte doses,
mais avec un haut niveau de corticodépendance
2- Associée aux atteintes cardiaques
3- Exceptionnelle chez les femme
4- Diagnostic par FISH sur le myélogramme
5- Associée à la mastocytose KIT D816VQUIZZ 2: Quelles propositions sont exactes
concernant la leucémie chronique à PNE FIP1L1-
PDGFRA ?
1- Réponse aux corticoïdes fréquente à forte doses,
mais avec un haut niveau de corticodépendance
2- Associée aux atteintes cardiaques
3- Exceptionnelle chez les femme
4- Diagnostic par FISH sur le myélogramme
5- Associée à la mastocytose KIT D816VCARACTERISATION PHENOTYPIQUE DES LCE FP+ • Homme +++ > 20/1 • Atteintes cardiaques, muqueuses, SMG • B12 et tryptase ↗ • Cytopénie • Corticorésistance • RHC et RMC sous faibles doses d’Imatinib Legrand, Réseau Eosino, Medicine 2013
MANIFESTATIONS CLINIQUES INITIALES DES LCE F/P+
LCE F/P+ SHE tous types
N = 44 patients N = 188 patients
Sex-Ratio 43♂ / 1♀ Sex-Ratio 1♀ / 1♂
57% 37%
52%
45%
34% 25%
16% 16%
16%
14%
5%
F Legrand, Réseau Eosino. Medicine 2013
Ogbogu et al, JACI 2009PRESENTATIONS HEMATOLOGIQUES INHABITUELLES
DE LCE F/P+
• LAM avec HE • Masses paraspinales et
atteintes des Nfs craniens
• Purpura Thrombotique
• Claude Bernard Horner
Thrombocytopénique + HE
• Sarcome myéloïde non
• Lymphome lymphoblastique leucémique avec HE
à cellules T + HE n=3
• Cellulite à PNE
• LMMC sans HE • Masse intra-cranienne
• Leucémie à PNN sans HE • GEPA (Churg-Strauss)
• Histiocytose éruptive
PENSER A F/P DEVANT UNE HYPEREOSINOPHILIE
ATYPIQUE CORTICO-RESISTANTECLASSIFICATION MOLECULAIRE DES EOSINOPHILIES CLONALES:
P. Valent, JACI, 2012
Néoplasie • PDGFRA +++++
(myéloïde/lymphoïde/ • PDGFRB: LMMC avec éosinophilie t(5-12)
CSH) avec anomalie • FGFR1 (8p11)
génétique récurrente • Translocation JAK2, translocations FLT3 (LAM)
• Leucémie myélïde chronique BCR-ABL
• SMP V617F-JAK2
Néoplasie myéloïde • Mastocytose systémique cKIT avec éosinophilie
• Leucémie aigue à éosinophiles CBFß-MYH11 :
définies OMS avec HE LAM4-Eo, LAM inv(16)
• Syndromes myélodysplasiques avec HE
• Autres néoplasie myéloïdes définies avec HE
Néoplasie myéloïde • Tableau de SMP-Eo mais aucune anomalie
sans anomalie identifiable
génétique récurrente • SMP-Eo avec anomalie non spécifiqueSHE LYMPHOIDES
• Hyperéosinophilie secondaire:
– Population lymphocytaire T circulant, profil Th2
– Phénotype aberrant
IL5 IL4
• CD3-CD4+ (75%)
• CD3+CD4+CD7-
• CD3+CD4-CD8-TCRa
CD3
– Clonale (rearg TCR ds 76%)
CD4
Cogan, NEJM, 1994LE SHE LYMPHOIDE CD3-CD4+ • 13 F / 8 H • 42 ans [5-75] • Atteinte dermato • Cardiopathie rare • IgE élevées
LE SHE LYMPHOIDE CD3-CD4+
• Le « SHE-L CD3-CD4+ » remplit les critères d’un
syndrome lymphoprolifératif T périphérique
indolent, avec hyperéosinophilie secondaire
• Clone lymphocytaire circulant et tissulaire
• Critères histopathologiques et immunophénotypiques
homogènes, « LAI-like », mais TFH-
• Chronique, indolent > 20 ans
• Risque d’évolution vers un lymphome agressif de type LAI
Mécanismes:
- Mutation et/ou activation STAT3 (Blood 2016) ?
- EBV ?
- Autre mutation ?
Lefevre, Haematologica, 2014LES SHE INEXPLIQUES
HE/SHE clonaux
HE/SHE Secondaires (NGS…)
(ILC2, Th2,
mastocytes..)
HE/SHE
idiopathiques
(50 à 70%)
Probables sous groupe relevant soit d’un mécanisme réactionnel (cytokines), soit
d’un mécanisme clonal
The Year 2011 Working Conference on Eosinophil Disorders and Syndromes - P. Valent,
JACI, 2012QUIZZ 3
Patient de 34 ans adressé pour HE à 5,4 G/L
HTA et Coronaropathie stentée il y a 4 ans
Aspirine-Atorvastatine-Bisoprolol
NFS normale il y a 3 ans
Voyages, animaux, atopie, medicaments= 0
Traitement antiparasitaire : echec
TDM TAP, pheno LT, FIP1L1-PDGFRA, B12, Tryptase, IgE: Nl
Asymptomatique, examen clinique normal,
Echocardiographie et troponine normaux
33Quelle stratégie thérapeutique adoptez vous ? 1- Corticoïdes à 0,5 MKJ 2- Corticoïdes à 1 MKJ 3- Abstention thérapeutique 4- Imatinib 100mg/ en cas d’échec des corticoïdes 5- Cromoglycate disodique
Quelle stratégie thérapeutique adoptez vous ? 1- Corticoïdes à 0,5 MKJ 2- Corticoïdes à 1 MKJ 3- Abstention thérapeutique 4- Imatinib 100mg/ en cas d’échec des corticoïdes 5- Cromoglycate disodique
ASPECTS THERAPEUTIQUES …. au 20ème siècle
Ogbogu P. JACI, 2009
PREDNIDONE HYDROXYUREE INTERFERON α
Inhibition Th2
Pro apoptotique Myélotoxique Myélopoïese +Inhibition Th2
Arret chez 75% Arret chez 85%
Activation des PNELES HE CHRONIQUES INEXPLIQUEES
ASYMPTOMATIQUES
JACI 2015
ON NE TRAITE PAS UNE NFSLES SHE EN 2016: QUELS TRAITEMENTS?
IMATINIB CORTICOIDES
SHE
IDIOPATHIQUES
SHE-M
MYELOPROLIFERATIFS
SHE
FIP1L1-PDGFRA: LCE F/P-: SMP-Eo:
F/P+ PDGFRB, PDGFRA, Autres
LYMPHOÏDES
FGFR1
2- CORTICODEPENDANCE ⇒ IFNα, Hydroxyurée, Anti IL-5,
ciclosporine
3- Autres ITK, Alemtuzimab, 2CDA, revlimid, fludarabine, Allogreffe
de moellePEUT-ON ARRETER L’IMATINIB ?
Survie sans rechute chez 11 patients : Suivie médian de
33 mois (9-88) après l’arrêt de l’imatinib
Survie sans rechute
chez 11 patients :
61% a 1 an
42% at 2 ans
Legrand, Réseau Eosino, Medicine 2013PEUT-ON ARRETER L’IMATINIB ?
Survie sans rechute chez 11 patients : Suivie médian de
33 mois (9-88) après l’arrêt de l’imatinib
Patients en rechute:
- retraitement toujours efficace
- pas d’acquisition de résistance
NECESSITE D’UNE
ETUDE PROSPECTIVE
Klion Blood 2007 : n=0/5
Metzregoth EHA 2015: n=2/5SHE LYMPHOIDES 3-4+: Traitement de 1ere ligne
• PREDNISONE en monothérapie chez 18 patients
– 7 patients > 0.5 mg/kg/j
– 11 patients ≤ 0.5mg/kg/j.
⇒ Réponse clinique complète 16/18
Réponse clinique partielle 2/18
⇒ Réponse biologique complète (= normalisation Eos) : 14/18
Réponse biologique partielle (➘ >50% des Eos): 4/18
– RECHUTES : 89% (16/18) entre 10 à 25mg/j
Lefevre, Réseau Eosinophile. Medicine 2014CIBLAGE THERAPEUTIQUE ANTI-EOSINOPHILE
• Spécifique • Non spécifique
– anti IL-5 (mepolizumab) – Ciclosporine
– Anti-IL5-R – Methotrexate
(benralizumab: asthme) – Anti IL13-IL4
– Anti Eotaxine1/CCR3 (dupilimumab: asthme,
– Anti Integrine DA, polypose)
– Agonistes Siglec 8 – Anti TSLP
– Anti IgE-omalizumab
– Anti CRTH2MONOCLONAUX ANTI IL-5 ou antiIL5-R
SHE IL-5 et PNE
LYMPHOÏDES
ANTI-IL 5
Reslizumab (IgG4κ ) - Mepolizumab (IgG1κ )
Bloque la liaison de l’IL-5 sur IL5-Rα
Rôle attendu: réduction de la production, accumulation et activation des
éosinophiles dans le sang et les tissus cibles
Benralizumab (anti IL5-R)EPARGNE CORTISONIQUE DANS LES SHE CORTICODEPENDANTS
CONCLUSIONS ET PERSPERCTIVES Progrès majeurs dans la compréhension des pathologies a éosinophiles Formes clonales Formes réactionnelles-lymphoïdes Avancées thérapeutiques majeures: imatinib dans les formes clonales Identification de nouvelles anomalies moléculaires responsables d’HE clonales Origine moléculaire de la dysfonction lymphocytaire T dans les SHE lymphoïdes Nouvelles thérapies ciblées anti PNE: eotaxine, CCR3, TSLP, IL4-IL-13, IL5, IL5-R….
Merci pour votre
attention !
CR Cytopénies auto-immunes Adulte
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