Audition Un déclin irrémédiable ? - Cerveau - Constances
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Cerveau
Derrière les motifs
de l’émotivité
Reportage
La modélisation
au service de la santé
Papillomavirus
Faut-il généraliser
la vaccination ?
#46
MARS 2020
Audition
Un déclin
irrémédiable ?
Inserm | le magazine #46
3
ÉDITO
n et
L’audition sort enfin les gènes actifs dans les différents
types de neurones, et de démontrer
du silence
é
Gu
que leurs caractéristiques adultes
çois
/Fran
reposent sur l’activité in utero des
©Inserm
Comment les ondes sonores sont- cellules ciliées. En matière de médecine
elles transformées en message translationnelle, les essais cliniques
électrique transmis au cerveau ? se multiplient autour de techniques
Ce processus, qui s’organise au niveau prometteuses : nanoparticules, virus
des cellules sensorielles auditives, synthétiques, édition génomique,
est désormais mieux compris grâce réparation de l’ARN… Et grâce à la
à l’équipe de Jeffrey Holt, à Harvard, modélisation mathématique, au criblage
qui a identifié TMC1, une protéine haut débit sur le poisson zèbre, et au
l
uc Pue
déterminante : ses mutations sont développement de cellules souches
Jean-L d’ailleurs à l’origine de nombreuses pluripotentes induites ou d’organoïdes
serm
recherche In s u rd i té s c h ez l ’ H o m m e . A u t re à partir de cellules de patients, nous
directeur de neurosciences découverte récente dans la physiologie voilà aux portes de la médecine
es
à l’Institut d tpellier
de Mon de l’audition : l’originalité des cellules personnalisée. Enfin, l’implant cochléaire
sensorielles auditives ne se limite se dote de l’optogénétique pour
pas à leurs cils. Elles sont dotées améliorer son efficacité. Si l’on ajoute
d’une synapse en forme de ruban, à cela l’intelligence artificielle intégrée
où le neurotransmetteur est libéré de aux aides auditives pour augmenter le
manière tout à fait atypique. Dans un confort d’écoute des patients, nul doute
autre domaine, la technique RNAscope que la recherche sur l’audition est en
a permis de visualiser directement train de sortir du silence.
SOMMAIRE
4 À la une 22 L’instant où
Cerveau Derrière les motifs
de l’émotivité
Luc Dupuis « Mon équipe va
pouvoir approfondir l’étude de la
Grand angle
6 actualités perte de poids dans la sclérose
C’est fondamental latérale amyotrophique »
Pédiatrie Un gardien pour protéger 23 Premier succès
le cerveau des globules blancs
Julien Barc Sur la piste génétique
Cancer Les tumeurs poussées de la mort subite cardiaque
au suicide 36 Reportage
Cerveau La prothèse, extension
Traitement du signal et de l’image
du corps ? La modélisation au service de la
12 C’est notre santé santé
Cholestérol Faut-il arrêter la prise 40 Entreprendre
préventive de statines
Orixha Sauver des vies avec la
24
après 75 ans ? ventilation liquide
16 c’est pour demain 42 Opinions
Troubles gastriques Les promesses
Papillomavirus Faut-il généraliser
de l’électrostimulation la vaccination ?
19 c’est ailleurs
États-Unis/Alzheimer Prédire
44 Vie de l’inserm
Gouvernance Le plan stratégique
2020-2025 de l’Inserm a été
AUDITION
Un déclin
l’évolution avec la protéine tau
adopté
20 Têtes chercheuses
à l’honneur 46 Bloc-notes
Nathalie Cartier-Lacave Pionnière
de la thérapie génique contre les
Livre Penser droit
Expo « POILS, du poil de la bête… irrémédiable ?
maladies neurodégénératives au poil au menton »
4 Inserm | le magazine #46
À la une
CERVEAU
Derrière les motifs
de l’émotivité
©©Inserm/Marion Jany/Jean-Christophe Deloulme
« L’émotion nous égare, c’est son principal mérite ! », qu’une nuisance, est éminemment liée au développe-
tonnait Oscar Wilde – suggérant que les états affectifs ment de l’individu. C’est ce que nous rappellent Pauline
Bezivin Frere et Hervé Lemaître, dans le cadre du pro-
qui nous transportent nous permettent de réagir de
jet européen Imagen qui étudie les facteurs biologiques,
manière adéquate aux événements. Déréglés, ils ont psychologiques et environnementaux qui influencent le
une influence néfaste sur nos comportements, développement du cerveau et la santé mentale au cours
notre attention, notre mémoire, ou encore notre de l’adolescence – une période de maturation cérébrale
décisive. Lorsque cette maturation se déroule sans heurts,
capacité à évaluer une situation. Tour d’horizon des
elle peut protéger durablement contre les troubles émo-
dernières découvertes des neurosciences cliniques. tionnels. Or, les chercheurs ont montré pour la première
fois que les bases biologiques du développement du sys-
tème limbique, un ensemble de centres nerveux impliqués
ongtemps considérées comme un phénomène dans l’émotion, sont marquées par une différence sexuelle
L
intime qui révèle les mouvements secrets de notable. Après avoir étudié des images IRM du cerveau
l’âme et les contours de la personnalité, les de 335 adolescents prises entre l’âge de 14 et 16 ans, ils
émotions constituent aujourd’hui un sujet ont observé qu’une augmentation progressive du volume
d’étude à part entière. Même si le langage per- de l’amygdale et de l’hippocampe chez les garçons, et une
met d’en décupler les nuances et les interprétations, elles ne diminution de ce volume chez les filles, étaient associées à
sont pas des élans entièrement subjectifs qui seraient spéci- Pauline Bezivin une meilleure stabilité émotionnelle chez les deux sexes.
fiques à chaque individu ! On peut observer les bases bio- Frere : unité 1000 Inserm/ À l’inverse, les filles présentant une maturité précoce de
logiques d’émotions fondamentales, grâce aux techniques Université Paris Sud 11, Université ces zones possédaient un risque élevé de développer des
Paris-Saclay, Université Paris
de neuro-imagerie fonctionnelle. Les circuits cérébraux, Descartes, Sorbonne Paris Cité,
troubles psychopathologiques, comme la dépression. Il se
en interaction avec le système endocrinien, contribuent Neuroimagerie et psychiatrie pourrait donc bien que cette période de la vie détermine
au développement et au maintien de nos compétences en partie le fonctionnement émotionnel à l’âge adulte,
Hervé Lemaître :
émotionnelles. Et lorsque le couple émotion/cognition UMR 5293 Inserm/CNRS posant les bases d’un « système de réaction » adéquat
bat de l’aile, les conséquences peuvent être considérables. 2C. Belzung. Biologie des
qui permette de s’adapter aux difficultés futures.
émotions, octobre 2007, Deboeck
La maturité émotionnelle, pas qu’un Superieur La marche des émotions : chaos ou
slogan de magazine 2P. Bezivin Frere succession d’états ?
et al. NeuroImage, 15 avril
La capacité à réguler ses émotions dans le temps, pour 2020 ; doi : 10.1016/j. Lorsque nos réactions émotionnelles sont violentes,
qu’elles demeurent une source d’information plutôt neuroimage.2019.116441 elles semblent surgir de manière brusque et se résoudre
Inserm | le magazine #46
5
de manière aléatoire, comme un phénomène météoro- Chez les personnes ayant subi un traumatisme, on peut
logique que l’on aurait du mal à prédire. Cet aspect a espérer que ces mécanismes de suppression du souve-
priori chaotique complique leur gestion, notamment nir agissent comme un facteur protecteur, réduisant leur
dans des troubles mentaux de longue durée comme impact émotionnel. Le problème est que nous ne sommes
les troubles de la personnalité borderline3. Pourtant, pas tous égaux devant cette capacité à contrôler la mé-
l’équipe parisienne de Philippe Fossati à l’Institut du moire, et ce qui est un atout chez certains peut devenir
cerveau et de la moelle épinière (ICM), en collabora- un problème chez d’autres. » Le chercheur canneais a
tion avec une équipe de Louvain et des chercheurs de dirigé une étude d’imagerie cérébrale, Remember, qui
Maastricht, a montré récemment que les émotions vient de livrer d’importantes observations sur cette ques-
se décomposent en deux phases qui se manifestent tion dans le cadre du projet 13-Novembre s’intéressant
de manière distincte au niveau cérébral : une phase à la construction et à l’évolution de la mémoire après les
explosive, caractérisée par une activité accrue dans le attentats de 2015 à Paris et Saint-Denis. Portant sur un
cortex préfrontal médian, l’une des régions situées à groupe de 175 participants, dont 73 contrôles qui n’ont
l’avant du cerveau, puis une phase de compensation pas été exposés aux attentats, Remember s’intéresse au
– ou accumulation – visible au niveau de la partie syndrome de stress post-traumatique (TSPT), une forme
postérieure de l’insula (voir photo). Pour comprendre de trouble anxieux très sévère qui se manifeste entre
cette dynamique, les chercheurs ont étudié par IRM autres par l’irruption parasite de souvenirs sensoriels et
fonctionnelle 31 personnes chez qui on a simulé un d’émotions fortes, comme la peur et la colère. Ces intru-
« rejet social » sous la forme d’une évaluation néga- sions peuvent provoquer une grande détresse chez les
tive des caractéristiques de leur personnalité. Ils ont personnes traumatisées, et participer à les isoler sociale-
observé que le cerveau module l’explosivité et la durée ment. Le TSPT, dont la prévalence est importante (entre
de la réponse émotionnelle pour que les personnes 6 et 9 % de la population générale), n’a été caractérisé
puissent intégrer le stress social, le dépasser et en tirer qu’assez récemment. Il suscite donc des questions très fon-
des conséquences dans un état plus apaisé. Ainsi, une damentales : pourquoi différentes personnes réagissent-
dysfonction dans les circuits neuronaux responsables elles différemment à un même événement traumatique,
de cette dynamique pourrait expliquer pourquoi cer- comme ceux du 13 novembre ? Certains individus ont-ils
tains patients réagissent très fortement à ce qu’ils per- des dispositions à manifester ce syndrome ? L’objectif de
çoivent comme un rejet, sans que cet état puisse se l’étude publiée dans la revue Science est de déterminer s’il
résoudre dans le temps. existe un lien entre les mécanismes de contrôle de notre
mémoire et la capacité de résilience des individus.
Contrôler les émotions Pour y répondre, les trois sous-groupes de participants
envahissantes à l’étude (le premier non exposé aux attentats, le deux
Ces variations émotionnelles anormales parasitent les ième exposé aux attentats sans TSPT et le troisième
activités sociales et altèrent l’image de soi. Comment y exposé avec TSPT) ont été conditionnés à associer des
remédier ? « Des pistes sérieuses sont en train d’émerger. images et des mots inoffensifs, comme une chaise et un
Nous avons montré récemment que le système qui permet ballon. Une fois l’association bien intégrée, elle pouvait 4Troubles de la
personnalité borderline
de réguler les souvenirs intrusifs serait le même que celui être convoquée de façon spontanée et automatique,
(TPB). Trouble de la
qui permet de réguler les émotions, en faisant intervenir comme un souvenir traumatisant, mais sans sa charge personnalité caractérisé par
le réseau inhibiteur frontopariétal, situé au niveau de la émotionnelle. L’activité du cerveau des participants a une impulsivité majeure, une
partie supérieure du crâne, explique Pierre Gagnepain. ensuite été observée par IRM fonctionnelle, livrant des irritabilité et une instabilité
résultats surprenants : les survivants qui souffrent de des émotions, provoquant de
grandes difficultés dans les
TSPT montrent une défaillance des mécanismes dédiés à
©©M.Résibois, P.Verduyn, P.Fossati (2017) Published by Oxford University Press
relations avec autrui
la suppression et à la régulation de l’activité des régions
de la mémoire lors de l’intrusion d’un souvenir, au niveau Philippe Fossati :
unité 1127 Inserm/Sorbonne
de l’hippocampe notamment. Les autres participants par- Université/CNRS
venaient à lutter sans peine contre l’intrusion. Tout porte
Pierre
donc à croire que le TSPT n’est pas seulement dû à un
Gagnepain : unité
fonctionnement aberrant de la mémoire qui ferait jaillir 1077 Inserm/Université de Caen
en boucle des événements du passé – mais également à Normandie/École pratique des
hautes études
une difficulté à contrôler sa réactivation. À l’horizon :
des techniques permettant aux patients d’améliorer ces 2M. Résiboy et al. Soc Cogn
Affect Neurosci., 11 avril 2017 ;
mécanismes de contrôle indépendamment du souvenir doi : 10.1093/scan/nsx051
traumatique, et de faciliter la régulation des émotions 2P. Gagnepain et al.
envahissantes. Nos affects constituent à la fois un sys- J Neurosci., 5 juillet 2017 ;
Corrélats neuronaux des deux phases de la réponse émotionnelle :
k
tème d’alerte et un moteur à expériences : en en com- doi : 10.1523/
JNEUROSCI.2732-16.2017
l’explosion et l’accumulation. À gauche, les régions médianes corticales prenant les circuits, nous pourrons aider ceux qui se
associées à l’explosivité émotionnelle ; à droite, l’activation de l’insula 2A. Mary et al. Science,
croyaient condamnés à les subir. 14 février 2020 ;
associée à l’accumulation d’émotions. Marie Simon doi : 10.1126/science.aay8477
6 Inserm | le magazine #46
actualités
c’est fondamental
PÉDIATRIE
Un gardien pour
protéger le cerveau
des globules blancs
©©Fred Goldstein/Adobe Stock
Un médicament, notamment prescrit
lors d’infections des bronches,
pourrait avoir une application des neurones et altèrent ainsi la croissance l’acétylcystéine n’entrave pas la réaction
insoupçonnée en pédiatrie. En cas du cerveau. Ce qui peut se traduire par des du système immunitaire, nécessaire à la
de complications infectieuses ou déficiences neurologiques sévères comme la résolution de l’infection, mais agit au niveau
inflammatoires au moment de la paralysie cérébrale, un spectre de handicaps de la voie d’entrée des globules blancs dans
naissance, celui-ci empêcherait caractérisé notamment par des difficultés le cerveau », poursuit Nathalie Strazielle.
certains globules blancs d’atteindre irréversibles de mobilité et de posture. Les Cette voie d’entrée, c’est le plexus choroïde,
le cerveau des nouveau-nés et d’en infections périnatales sont aussi susceptibles une zone d’échange entre le sang et le liquide
altérer le développement. de déclencher plus tardivement des troubles cérébrospinal située au cœur du cerveau. Et
autistiques ou schizophréniques. c’est précisément là que la migration des
« Pour limiter cette inflammation cérébrale cellules immunitaires – principalement des
Les infections peuvent avoir des et protéger les neurones, nous avons pensé neutrophiles et des macrophages dont le rôle
conséquences désastreuses chez les à l’acétylcystéine, un médicament déjà est d’ingérer et de détruire les corps étrangers
nouveau-nés. Outre leur état de santé utilisé en pédiatrie et dont l’innocuité de manière non spécifique – est bloquée par
général, c’est aussi le développement de est reconnue, raconte Jean-François l’acétylcystéine. À l’aide d’analyses d’images
leur cerveau qui est menacé. Même si ces Ghersi-Egea, directeur de recherche Inserm, de microscopie, les chercheurs ont aussi pu
complications périnatales se déclarent loin de qui avec Nathalie Strazielle, a dirigé mettre en évidence deux points de contrôle
cet organe, la réponse du système immunitaire ces travaux au Centre de recherche en de ces globules blancs au niveau du plexus
peut amener un nombre excessif de globules neurosciences de Lyon (CRNL). Au-delà de choroïde. « Le premier se situe au niveau de
blancs à contaminer le liquide cérébrospinal sa capacité à fluidifier le mucus des bronches la paroi des vaisseaux sanguins qui irriguent
dans lequel baigne le cerveau. Ce sont ces lors d’infections respiratoires, cette molécule a cet organe, le second au niveau de l’enveloppe
cellules immunitaires qui, en sécrétant des aussi des propriétés anti-oxydantes capables externe de ces structures qui est en contact
molécules pro-inflammatoires dans ce liquide de neutraliser les molécules toxiques générées avec le liquide cérébrospinal », précise Jean-
biologique, interfèrent avec la maturation au cours du processus inflammatoire. » Les François Ghersi-Egea.
résultats de cette étude ont largement dépassé D’un point de vue fondamental,
les attentes des chercheurs. Et pour cause : l’identification de ce mécanisme inédit
l’acétylcystéine empêche tout simplement permet de mieux comprendre les échanges
nos défenses immunitaires de se disséminer entre le système immunitaire et le cerveau.
dans le liquide cérébrospinal et protège Et ces travaux précliniques suggèrent que
ainsi les neurones de l’effet délétère d’une l’acétylcystéine serait un bon candidat
inflammation du cerveau. pour contrôler l’inflammation du cerveau
« Dans nos modèles expérimentaux qui des nouveau-nés. Et ainsi permettre au
mimaient une infection bactérienne chez nourrisson de s’épanouir sans développer
un nouveau-né, nous avons observé que de déficiences neurologiques ou de troubles
du développement.
©©Plateforme BIP/CRNL/Inserm U1028
k Observation par microscopie de fluorescence de Simon Pierrefixe
l'infiltration dans le liquide cérébrospinal de neutrophiles, Jean-François Ghersi-Egea, Nathalie
marqués en rouge, au travers du réseau vasculaire des plexus Strazielle : unité 1028 Inserm/CNRS/Université Lyon 1/Université
choroïdes, en vert, dans un modèle expérimental d'infection Saint-Étienne, CRNL, équipe Fluides et barrières du système nerveux central
bactérienne du nouveau-né. 2A. Mottahedin et al. Acta Neuropathol Commun., 23 janvier 2020 ;
doi : 10.1186/s40478-019-0877-1
Inserm | le magazine #46
7
SOMMEIL
De nouveaux neurones
pour rêver
« Très schématiquement, Pour confirmer son intérêt,
la souris génétiquement l’équipe lyonnaise l’a mise
©©P. H. Luppi/Inserm 1028
modifiée TRAP (pour à l’épreuve de son domaine
targeted recombination de compétences : l’étude
in active populations) que du sommeil. Une première
vient de mettre au point en France. De fait, la souris Les neurones Lhx6 (vert) sont activés au cours du sommeil paradoxal
k
l’université de Californie a bien montré l’activation et apparaissent avec un noyau blanc ou bleu.
à Los Angeles permet de d’une série de neurones déjà
déclencher quand on veut connus pour être impliqués du sommeil paradoxal », fois facilitées par la souris
l’expression d’un gène. C’est dans ce processus, mais indique le chercheur. Reste TRAP. F. D. M.
un véritable couteau suisse pas uniquement. « Pour la maintenant à préciser leur Pierre-Hervé Luppi : unité 1028
pour les neurosciences ! », première fois, nous avons rôle et à affiner les méca- Inserm/CNRS/Université Jean-Monnet - Saint-Étienne/
explique Pierre-Hervé Luppi constaté l’activation des nismes en jeu lors de cette Université Claude-Bernard - Lyon 1
du Centre de recherche neurones Lhx6 (pour LIM phase du sommeil. Des 2H. S. Lee et al. J Sleep Res., 14 janvier 2020 ;
en neurosciences de Lyon. homeobox 6) au moment études qui seront encore une doi : 10.1111/jsr.12976
Dengue Obésité
Un facteur essentiel à la Un probiotique pour limiter
réplication du virus identifié le surpoids et l’appétit
Affectant 150 millions de personnes dans le monde chaque année et k La supplémentation en Hafnia
potentiellement fatal, le virus de la dengue est un problème de santé alvei chez les souris obèses diminue
publique majeur contre lequel il n’existe aucun traitement spécifique.
l'expression des neurones stimulant
Comme tous les virus, ce microbe prolifère dans l’organisme en utilisant
©©Sergueï Fetissov
la machinerie de nos cellules pour produire ses propres molécules. Lors
l’appétit (vert) au profit de ceux le
d’une étude dirigée par Laurent Meertens et Ali Amara, chercheurs diminuant (rouge).
Inserm de l’unité Pathologie et virologie moléculaire, à l’hôpital Saint-
Louis de Paris, une équipe a étudié grâce à CRISPR-Cas93 la fonction Si nous ne mangeons pas 24 heures sur 24, c’est notamment grâce à des
de l’ensemble des gènes dans nos cellules. Cette analyse a permis de hormones dites de la satiété dont α-MSH (pour α-melanocyte stimula-
découvrir un facteur cellulaire essentiel à la réplication du virus de la ting hormone). Un phénomène que Sergueï O. Fetissov, de l’université
dengue : l’enzyme dolichol-phosphate mannose synthase (DPMS). de Rouen, a réussi à exploiter pour lutter contre l’obésité. La clé : la
Laquelle contribue indirectement au bon repliement des protéines caseinolytic peptidase B (ClpB), une protéine bactérienne qui « mime »
après leur fabrication, et donc à leur fonctionnement. Cette découverte α-MSH comme il l’a montré en 2014. Ainsi, le chercheur a administré
pourrait mener à un traitement contre la dengue, mais aussi contre quotidiennement Hafnia alvei, une bactérie du lait cru productrice de
d’autres virus potentiellement mortels de la même famille, dont le ClpB, à des modèles murins d’obésité génétique ou provoquée par un
virus Zika ou celui du Nil occidental. K. B. régime hyperlipidique. Au bout de 3 et 6 semaines, le poids, la masse
4CRISPR-Cas9. Outil de génie génétique composé de la protéine Cas9, qui couple l'ADN double brin à un graisseuse et l’appétit de toutes les souris ont diminué. En outre, « le
ARN guide complémentaire d'un ADN cible dans le génome gène qui code pour ClpB est peu présent dans le microbiote3 des per-
Laurent Meertens : unité 944 Inserm/CNRS/Université Paris Diderot-Paris 7, Génomes, biologie cellulaire et sonnes obèses », précise le chercheur. De fait, depuis 2018, TargEDys,
thérapeutique, équipe Biologie cellulaire des infections virales la société qu’il a créée, mène un essai clinique chez des personnes en
2A. Labeau et al. J. Virol., 8 janvier 2020 ; doi : 10.1128/JVI.01751-19 surpoids afin d’évaluer l’intérêt de stimuler la satiété grâce à Hafnia
alvei, une technologie appelée ProbioSatys™. F. D. M.
4Microbiote. Ensemble des microorganismes d’un milieu donné
©©Sanofi Pasteur/Institut Pasteur
k La découverte d’un facteur de
Sergueï O. Fetissov : unité 1239 Inserm/Université de Rouen, Différenciation et communication neuronale
réplication du virus de la dengue (ici et neuroendocrine
vu au microscope électronique) est 2R. Legrand et al. Int J Obes (Lond)., 7 janvier 2020 ; doi : 10.1038/s41366-019-0515-9
une piste thérapeutique prometteuse. 2N. Tennoune et al. Transl Psychiatry., 7 octobre 2014 ; doi : 10.1038/tp.2014.98
www.targedys.com
8 Inserm | le magazine #46
actualités
c’est fondamental
CANCER
Les tumeurs
poussées au suicide
Grâce à une nouvelle classe de
molécules pharmacologiques,
une chimiothérapie pourrait
©©Inserm/Emmanuelle Soleilhac
voir son efficacité décuplée en
incitant les cellules cancéreuses à
s’autodétruire. Une bonne
nouvelle pour la lutte contre les
cancers du sein, de l’ovaire ou Cellules de cancer du col de l’utérus traitées au paclitaxel
k
encore des poumons.
« Cet ADN active alors un mécanisme Petit coup de pouce qui, dans ces
Empêcher les cellules cancéreuses de de communication cellulaire : la voie de travaux, a été délivré par une nouvelle
proliférer, c’est le but des traitements signalisation cGAS/STING », poursuit classe prometteuse de molécules
antimitotiques comme le paclitaxel. la biologiste. La cellule se met à sécréter, pharmacologiques : les BH3 mimétiques.
Ceux-ci bloquent en effet la mitose, ce au cœur de la tumeur, des interférons de Déjà utilisées dans certaines formes de
processus qui, à la suite de la duplication type I et des facteurs de nécrose tumorale. leucémies lymphoïdes chroniques, elles
de leur ADN, permet aux cellules de se Ces cytokines, des molécules jouant le rôle inhibent les protéines de la famille Bcl-2,
multiplier. Ces chimiothérapies affectent de messagers chimiques, ont un effet pro- qui régulent justement les mécanismes de
donc principalement les cellules en cours inflammatoire sur les cellules cancéreuses l’apoptose. « Une d’entre elles, Bcl-xL,
de division. Mais de récents travaux qui n’ont pas été affectées directement par joue un rôle prépondérant dans la
dirigés par Sophie Barillé-Nion, chargée le paclitaxel. En réponse à ces signaux, ces survie des cellules cancéreuses après un
de recherche Inserm au Centre de cellules enclenchent alors des mécanismes traitement antimitotique. En l’inhibant
recherche en cancérologie et immunologie qui les rapprochent de l’apoptose, ce de façon spécifique après avoir administré
Nantes-Angers, pourraient permettre de phénomène naturel de mort cellulaire. du paclitaxel, nous avons réussi à limiter
maximiser leur potentiel antitumoral. « Elles ont juste besoin d’un petit coup le développement tumoral dans nos
Son équipe vient en effet de montrer de pouce pour s’autodétruire. » modèles de cancers du sein », se réjouit
comment le paclitaxel conditionne les Sophie Barillé-Nion. Pour être efficace,
cellules cancéreuses de l’ensemble de la l’administration de ce BH3 mimétique doit
tumeur vers un état physiologique proche se faire impérativement après le traitement
de l’autodestruction et de quelle manière antimitotique pour laisser le temps aux
en tirer profit. cellules cancéreuses de sécréter les signaux
« Dans nos modèles expérimentaux de mort cellulaire au sein de la tumeur.
de cancer du sein réalisés à partir de Des résultats analogues ont par ailleurs
prélèvements de patientes de l’Institut été obtenus avec des modèles de cancer
de cancérologie de l’Ouest, les cellules de l’ovaire et des poumons. Ces travaux
cancéreuses affectées par le paclitaxel précliniques sont donc très encourageants
sont à l’origine de toute une cascade pour l’élaboration de nouvelles approches
d’évènements qui aboutit à la diffusion d’un thérapeutiques destinées à lutter contre ces
signal de mort cellulaire dans la tumeur », cancers très fréquents en France et dans
précise Sophie Barillé-Nion. Dans celles-ci, le monde.
le matériel génétique dupliqué avant la Simon Pierrefixe
Cellule cancéreuse dont le noyau est
k
mitose, faute de pouvoir constituer une
nouvelle cellule, se condense sous la forme visible en bleu et qui, après traitement par le Sophie Barillé-Nion : unité 1232 Inserm/CNRS/Université
paclitaxel, présente des micronoyaux en vert de Nantes/Université d’Angers, équipe Adaptation au stress et échappement
de micronoyaux d’ADN. Or ces derniers
©©Steven Lohard
tumoral dans le cancer du sein
sont mal protégés et laissent échapper de mis en évidence par un anticorps dirigé contre
2S. Lohard et al. Nat Commun., 14 janvier 2020 ;
l’ADN dans le cytoplasme de ces cellules. cGAS et détecté par immunofluorescence doi : 10.1038/s41467-019-13689-y
Inserm | le magazine #46
9
Mémoire CANCER DU CERVEAU
Les Un organoïde pour
neurones ©©Inserm/CNRS/IGMM/Fabien Loustalot/Eric Kremer
mimer le glioblastome
évitent le Le glioblastome est le cancer du cerveau le plus fréquent. Faute de trai-
mélange tement efficace, les malades décèdent en moyenne au bout de 15 mois.
L’équipe d’Ali Turhan de l’université Paris-Saclay à Villejuif a réussi à
des créer une tumeur en 3D à partir de cellules de patients dont le gène
souvenirs c-MET (pour mesenchymal epithelial transition), dont la surexpres-
sion est caractéristique de ce cancer, est muté. Ces cellules adultes
Neurones de l’hippocampe prélevées dans la moelle osseuse ont été reprogrammées en cellules
k
Les évènements de notre d’une souris qui jouent un souches pluripotentes induites (iPSC), issues de la reprogrammation
vie sont mémorisés grâce à rôle clé dans le processus de de cellules différenciées en cellules capables de se multiplier à l’infini
l’activation de neurones de mémorisation et de donner tout type cellulaire. Placées dans un milieu de culture
l’hippocampe. Plus préci- précis, des agrégats de ces iPSC porteuses de c-MET muté ont formé
sément, « ce sont les plus des organoïdes. Les analyses de ces derniers montrent qu’ils présentent
excitables de cette zone du neurone devient un moins la même microstructure et des caractéristiques d’expression de certains
cerveau qui sont sollicités, bon candidat pour retenir le gènes similaires aux glioblastomes primaires, ces tumeurs qui sont
mais nous nous sommes suivant. « Nous pensons que spontanément malignes. En outre, ils sont sensibles au témozolomide,
demandés si c’était tou- ce phénomène de régulation un anticancéreux. Les cellules iPSC étant disponibles à l’infini, les
jours les mêmes lors d’une de l’excitabilité évite notam- chercheurs disposent donc d’une source inépuisable en laboratoire
succession d’évènements, ment que nous mélangions de glioblastomes humains pour mener leurs études. F. D. M.
explique Jérôme Epsztein les souvenirs d’évènements Ali Turhan : unité 935 Inserm/Université Paris-Saclay, Modèles de cellules souches malignes et thérapeutiques
de l’Institut de neurobio- rapprochés dans le temps »,
2J. W. Hwang et al. Biochim Biophys Acta Gen Subj., avril 2020 ; doi : 10.1016/j.bbagen.2020.129540
logie de la Méditerranée à conclut le chercheur. Pro-
Marseille. Or en simulant chaine étape : étudier cette
l’activité observée lors du plasticité neuronale lors des k
Coupe d’un
processus de mémorisation pertes de mémoire patholo- organoïde qui montre
dans un seul neurone chez giques, par exemple dans la
par immunomarquage
un rat anesthésié, nous maladie d’Alzheimer. F. D. M.
avons observé qu’après la
les protéines (en vert et
rouge) caractéristiques du
©©JW Hwang/Inserm U935
stimulation, l’excitabilité du Jérôme Epsztein : unité 1249
neurone diminue. » Autre- Inserm/Aix-Marseille Université
glioblastome
ment dit, une fois qu’il a 2P. J. Morgan et al. e-Life, 27 novembre 2019 ;
mémorisé un évènement, le doi : 10.7554/eLife.49915
Douleur ont appris plus à ce sujet. Ils
ont découvert que des réac-
L’allodynie mécanique tions spécifiquement activées
par le NGF via TrkA jouent
mieux comprise un rôle crucial dans l’appari-
tion de l’allodynie mécanique.
Très fréquente lors de dou- les chercheurs savaient que Ces réactions impliquent des
leurs de type inflammatoire son déclenchement impliquait processus cellulaires appelés
©©Tanguy Chaumette
(rhumatismes, lésions post- une molécule qui permet la voies de signalisation c-Jun et
chirurgicales…), l’allodynie repousse des nerfs, le NGF, p38MAPK, puis une molécule
mécanique correspond à lequel agit en se fixant sur un membranaire, ASIC3. Ces
une douleur déclenchée par récepteur à la surface des neu- éléments pourraient constituer Colocalisation au niveau des
k
des stimuli normalement rones, TrkA. Lors de travaux des cibles thérapeutiques de
neurones périphériques en orangé
indolores comme le souffle chez des souris génétiquement choix pour développer un
du vent ou une caresse. À modifiées, des biologistes traitement spécifique contre ce du récepteur au NGF, TrkA (rouge)
ce jour, il n’existe aucun menés par Fabien Marchand, trouble. K. B. et ASIC3 (vert)
traitement spécifique efficace chercheur dans l’unité Neuro- Fabien Marchand : unité 1107 Inserm/ 2T. Chaumette et al. Pain, 16 janvier 2020 ;
contre ce trouble. Jusque-là, Dol de Clermont-Ferrand, en Université Clermont-Auvergne doi : 10.1097/j.pain.0000000000001808
10 Inserm | le magazine #46
actualités
c’est fondamental
CERVEAU
La prothèse,
extension du corps ?
Le cerveau humain est capable
de percevoir un outil comme
une extension tactile du corps
en réutilisant des mécanismes
neuronaux initialement consacrés au
©©Luke Miller/Inserm
toucher. Appliquées à une prothèse,
ces découvertes pourraient avoir un
impact médical majeur.
Activité cérébrale enregistrée par EEG pour comprendre la perception d'un outil
k
Nos yeux voient le monde, nos oreilles explique Luke Miller. S’il faut 20 ms pour d’informations sensorielles. « Aujourd’hui
l’entendent, notre nez le sent, nos que les vibrations communiquent avec le sens du toucher est intégré à une prothèse
doigts le touchent… et les outils nous précision une information grâce à des chirurgies très
aident à le percevoir. L’équipe ImpAct, spatiale et qu’en moyenne les invasives qui attachent les
en association avec la plateforme Neuro- études montrent que, dans « Le cerveau terminaisons nerveuses du
immersion du Centre de recherche en un contexte optimal, il faut patient à des capteurs sur
neurosciences de Lyon, s’est intéressée au 20 ms pour que l’information est extrêmement la prothèse, explique Luke
potentiel tactile des outils. « Nous avons se déplace du bout des doigts Miller. Nos découvertes
montré que l’humain est remarquablement jusqu’au cerveau, les détails
efficace pour pourraient engendrer des
doué pour savoir à quel endroit l’outil qu’il sensoriels provenant de l’outil utiliser un outil méthodes plus douces
tient en main est touché, de manière aussi devraient arriver au cerveau fondées sur des capteurs
précise que si vous lui demandiez d’identifier aux alentours de 40 ms après comme une de vibration placés sur le
un impact sur son bras », explique Luke Miller, impact. « Cette différence, qui extension du moignon pour amplifier et
premier auteur d’une étude récemment n’est que de 12 ms entre nos transmettre les informations
publiée dans Current Biology. Comment ? prédictions et nos mesures, corps » tactiles. Cela demanderait
Les vibrations qui émanent de l’outil relayent montre bien que le cerveau cependant un apprentissage
l’information sensorielle au cerveau par des est extrêmement efficace pour de la part du cerveau afin
mécanorécepteurs3 sur la main. « Selon le utiliser un outil comme une extension du d’interpréter le toucher sur la prothèse et
type et la localisation de l’impact sur l’outil, corps », précise le chercheur. Et ce, d’autant pleinement l’incarner. »
les vibrations diffèrent et, avec l’expérience, plus que la réponse cérébrale semble n’être que Mia Rozenbaum
le cerveau est capable d’interpréter ces très légèrement plus rapide si une personne
motifs vibratoires sensoriels en information est touchée sur le bras directement plutôt que 4Mécanorécepteur. Neurone sensoriel de la peau sensible aux
déformations mécaniques
biologique puis en renseignements spatiaux. » sur l’outil. Des algorithmes mathématiques
4Électroencéphalographie (EEG). Méthode d'exploration qui
Il faut environ 20 ms de vibration pour que montrent en effet que le cerveau réutiliserait mesure l'activité électrique du cerveau à l'aide d'électrodes
le système nerveux localise le point d’impact. les mécanismes neuronaux initialement 4IRM fonctionnelle. Technique d’imagerie qui permet de visualiser
En observant les réponses cérébrales à consacrés au toucher sur le corps pour l'activité du cerveau en fonction de la quantité d'oxygène transportée
une échelle temporelle très précise par localiser un impact sur un outil. localement dans le sang
électroencéphalographie (EEG)3, les Notre cerveau est donc capable d’intégrer
Luke Miller : unité 1028 Inserm/CNRS/Université Jean-Monnet -
chercheurs ont observé que le cerveau un outil tenu en main comme un organe Saint-Étienne/Université Claude-Bernard - Lyon 1, CRNL, équipe ImpAct
représente la position de l’impact sur l’outil sensoriel à part entière. Et si cet outil prend
Denis Pelisson : directeur de l’équipe ImpActT
en 52 ms environ. « L’EEG permet de savoir l’aspect d’une prothèse, ces découvertes
très précisément quand une information pourraient avoir un impact médical Alessandro Farnè : directeur de la plateforme Neuro-
immersion
arrive au cerveau, à la milliseconde près, majeur. Énormément de travaux ont été
tandis que d’autres technologies comme consacrés au contrôle précis des prothèses, Olivier Bertrand : directeur du CNRL
l’IRM fonctionnelle3 sont utilisées pour mais on ne peut avoir une bonne maîtrise 2L. Miller et al. Curr Biol., 16 décembre 2019 ;
savoir où celle-ci est traitée dans le cerveau », des appendices robotiques sans retour doi : 10.1016/j.cub.2019.10.043Inserm | le magazine #46
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Rétinopathies
Une nouvelle cible
thérapeutique ?
©©ML Bats, P. Dufourcq/Inserm U1034
Principales causes de cécité l’efficacité de cette thérapie
chez les diabétiques et les est partielle ou temporaire, et
nouveau-nés prématurés, les nécessite des injections répé-
rétinopathies sont notam- tées. Une équipe dirigée par
ment dues à la croissance Pascale Dufourcq, chercheuse
Images en 3D de rétines de souris. Par rapport aux souris contrôles
k
anormale de nouveaux dans l’unité Inserm Biologie
vaisseaux sanguins au des maladies cardiovascu- (à gauche), le blocage du récepteur Fzd7 dans le groupe traité (à droite)
niveau de la rétine, une laires de Bordeaux, a montré, diminue le nombre et la taille des vaisseaux anormaux (boules vertes).
membrane au fond de l’œil. chez des souris génétique-
Actuellement, un traitement ment modifiées puis via une qui s’est avérée également cule pourrait constituer un
possible consiste à bloquer approche pharmacologique, impliquée dans ce processus. traitement efficace contre ces
une protéine qui favorise la qu’il est possible de prévenir En plus de démontrer pour pathologies. K. B.
croissance des vaisseaux, le le développement de vais- la première fois le rôle de Pascale Dufourcq : unité 1034 Inserm/
VEGF (pour vascular endo- seaux pathologiques dans la Fzd7 dans les rétinopathies, Université de Bordeaux
thelial growth factor), via des rétine, en inhibant une autre ces travaux suggèrent que 2M.-L. Bats et al. FASEB J., 29 novembre 2019 ;
molécules anti-VEGF. Mais molécule : la protéine Fzd7, le blocage de cette molé- doi : 10.1096/fj.201901886R
Adénomyose et fait appel aux femmes atteintes de
l’une ou l’autre pathologie, voire des
deux, pour « mieux les comprendre,
QUESACO
Adénomyose, ça vous dit quelque
chose ? Peut-être êtes-vous plus identifier leurs différentes formes et
familier avec l’endométriose, cette leurs causes, et étudier leur impact
maladie chronique qui touche sur la qualité de vie des patientes ».
l’endomètre, la muqueuse qui tapisse L’équipe de Charles Chapron
l’utérus. Elle se caractérise par la travaille aussi activement sur les
présence de cellules qui ressemblent différents types d’adénomyose, en
à celles de l’endomètre au niveau collaboration avec les laboratoires
des trompes, des ovaires ou d’autres Inserm dirigés par Frédéric Batteux
©©Anne-Élodie Millischer
organes, où elles subissent l’influence et Daniel Vaiman à l’institut Cochin
du cycle menstruel. Le tissu qui à Paris. Certains gynécologues-
se développe ainsi dans la cavité obstétriciens de l’institut comme
pelvienne provoque alors lésions, Mathilde Bourdon, Chloé Maignien et
adhérences et kystes ovariens. Pietro Santulli se penchent ainsi sur
Coupe sagittale médiane (vue par
k
Eh bien l’adénomyose n’est autre l’implication du système immunitaire
qu’une endométriose interne : les dans l’adénomyose. D’autres, tel IRM) d’une patiente avec l’endomètre
cellules anormales infiltrent cette Louis Marcellin, cherchent à définir au sein de l’utérus (1), un nodule
fois le muscle de la paroi utérine, les mutations génétiques communes d’adénomyose focalisée (2), et un nodule
ou myomètre. Aussi fréquente que à l’adénomyose focalisée (sur un d’endométriose vésicale (3)
sa grande sœur (environ 10 % des ou plusieurs points du myomètre)
femmes), l’adénomyose peut être, et à l’endométriose profonde (qui
2H. Fernandez et A.-C. Donnadieu. J Gynecol Obstet Biol Reprod.,
comme elle, asymptomatique. atteint parfois le rectum, la vessie,
3 janvier 2008 ; doi : 10.1016/j.jgyn.2006.12.011
Dans le cas contraire, elle se traduit le vagin…). Autant de pistes pour
par des règles longues et très améliorer à terme le diagnostic et 2C. Chapron et al. Nat Rev Endocrinol., 5 septembre 2019 ;
abondantes, des douleurs pelviennes la prise en charge de ces maladies doi : 10.1038/s41574-019-0245-z
et des saignements en dehors des longtemps ignorées. A. M. 2L. Marcellin et al. J Minim Invasive Gynecol., 9 février 2018 ;
règles et peut être responsable doi : 10.1016/j.jmig.2018.02.002
Marina Kvaskoff : unité 1018 Inserm/Université Paris-
d’infertilité. Mais les mécanismes Saclay, CESP
à l’œuvre sont mal connus. C’est Pour participer à la cohorte :
Charles Chapron, Frédéric Batteux, compare.aphp.fr
pourquoi l’épidémiologiste Marina
Daniel Vaiman, Mathilde Bourdon,
Kvaskoff, du Centre de recherche
Chloé Maignien, Pietro Santulli,
en épidémiologie et santé des En savoir plus :
Louis Marcellin : unité 1016 Inserm/CNRS/Université
populations à Villejuif, a mis en place Sorbonne Paris Cité ; hôpital Cochin (AP-HP), service Gynécologie- C. Grange et M. Manka, Les Lésions dangereuses, septembre 2020,
la cohorte ComPaRe-Endométriose obstétrique II et médecine de la reproduction FLUSH12 Inserm | le magazine #46
actualités
c’est NOTRE SANTÉ
CHOLESTÉROL
Faut-il arrêter
la prise préventive
de statines après
75 ans ?
©©GolubaPhoto/Adobe Stock
Alors que, depuis quelques
années, les statines font l’objet
d’une défiance accrue de la part
du grand public, une question
taraude encore les chercheurs : un gros flou persiste concernant l’utilité en bonne santé pourraient être moins
ces médicaments ont-ils une utilité des statines chez les personnes âgées avec importants, du fait de l’avancée en âge.
chez les personnes âgées de plus un fort taux de cholestérol traitées en À l’inverse leurs effets secondaires –
de 75 ans, en bonne santé ? De « prévention primaire », pour éviter un troubles musculaires (douleurs ou crampes
récents travaux ont apporté des premier évènement cardiovasculaire. Et musculaires), hépatiques et digestifs,
éléments de réponse importants. pour cause : aucune étude n’a été menée insomnies, maux de tête… – pourraient
spécifiquement chez cette population. se révéler plus fréquents chez les seniors,
Souvent appelé « mauvais » Cependant, les choses sont en train de souvent davantage sensibles à ce type
cholestérol – par opposition au bouger. d’effets. « Confirmer ou infirmer ces
« bon » cholestérol –, le cholestérol doutes permettrait, dans le premier cas,
LDL (pour low-density lipoprotein, ou De la polémique… d’arrêter de prescrire inutilement des
lipoprotéines de faible densité) est En l’absence de recommandations claires médicaments à des personnes qui en ont
un bourreau du cœur. En excès dans concernant les 75 ans et plus, beaucoup en général déjà beaucoup à prendre pour
le sang, il se dépose sur les parois des de médecins continuent de prescrire des d’autres maladies, met en perspective Éric
artères et forme des plaques graisseuses statines à cette population. Or au-delà de Bruckert, endocrinologue et chercheur
d’athérosclérose, lesquelles peuvent, au 75 ans, les bénéfices de ces médicaments Inserm dans l’Unité de recherche sur
fil du temps, interrompre le flux sanguin en matière d’années de vie supplémentaires les maladies cardiovasculaires du
et induire un infarctus ou un accident
vasculaire cérébral (AVC). Afin de
réduire le taux de LDL et ainsi le risque
de maladies cardiovasculaires, première
cause de décès chez les femmes en France k
Dépôt d’une plaque
et deuxième chez les hommes, les médecins
prescrivent des statines : l’atorvastatine, de lipides (athérome) sur
la pravastatine, la simvastatine… Le la paroi d’une artère. À
bénéfice de ces médicaments est désormais terme, cette plaque peut
bien établi en « prévention secondaire », entraîner la lésion de la
©©Inserm/Centre de recherche cardiovasculaire
c’est-à-dire pour éviter les récidives après paroi artérielle (sclérose),
un accident cardiovasculaire. Et ce, quel conduire à l’obstruction
que soit l’âge des patients. En revanche, du vaisseau, ou encore
se rompre, avec des
conséquences souvent
Éric Bruckert : unité 1166 Inserm/Sorbonne Université,
©©xxxxxxxx
équipe Métabolisme lipidique cellulaire et systémique dans les maladies dramatiques.
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