Fertilité Nos générations futures en danger ? - Action éducative
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Maladies rares
Orphanet fête ses 20 ans
Institut clinique de la souris
Des moustaches à la queue
La recherche publique française
Toujours attractive ?
LE MAGAZINE DE L’INSTITUT NATIONAL
DE LA SANTÉ ET DE LA RECHERCHE MÉDICALE
#36
JUIN 2017
MAI
Fertilité
Nos générations
futures en danger ?
/ Lieu privilégié d’écriture
pour des chercheurs et
cliniciens-chercheurs reconnus
au plan international…,
mais aussi pour les jeunes
scientifiques et médecins
en formation.
/ Éditoriaux, Synthèses, Nouvelles
et Dossiers techniques :
une information scientifique
et médicale intelligible, précise
et mise en perspective.
/ Des analyses et débats sur
l'Histoire de la médecine
Avec m/s, vivez
en direct les progrès
et de la biologie, un regard
critique sur les retombées
diagnostiques et thérapeutiques
des dernières avancées
et leurs dimensions éthiques
dans les Forums, Chroniques
et Perspective/Horizons.
et débats de la biologie
/ Un panorama clair et concis
de l'actualité scientifique :
et de la médecine
des schémas et tableaux
synthétiques et lisibles,
des données chiffrées,
une bibliographie utile, afin
qu'aucun fait biologique
et médical ne vous échappe.
/
CHAQUE MOIS AVEC LES ARTICLES DE RÉFÉRENCE DE M/S
médecine/sciences est indexé CHAQUE JOUR /SUR WWW.MEDECINESCIENCES.ORG
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BIOSIS www.medecinesciences.org
#36 3
ÉDITO
Vers un dialogue cateurs suscitent une mise en alerte.
Et si le lien entre ces indicateurs et
interdisciplinaire l’environnement est parfois étayé et
doit légitimement conduire à renforcer
sur la fertilité ? la réglementation en vigueur, bien des
interrogations subsistent. De ce fait, nul
ne t
çois Gué
Si tout le monde s’accorde pour aujourd’hui ne peut dire que la fertilité
définir la fertilité comme l’aptitude des couples est sur le déclin en raison
/Fran
erm
des individus à pouvoir concevoir, de la dégradation de l’environnement,
In s
©
l’écho que ce mot induit diffère selon car à l’échelle globale, et depuis deux
qu’il s’agit de la fertilité individuelle (et siècles, un des traits les plus marquants
celle du couple), ou de l’évolution de de l’histoire humaine est la transition
u
d Jégo la taille de la population sur la planète. vers une faible fertilité des couples et ce,
Bernar la L’énoncé de ces deux options suffit quels que soient l’origine des individus,
irecteur de
e l’Irset, d à souligner l’abîme qui existe entre, leur environnement, les systèmes éco-
Directeur d e de l’EHESP,
R ch
ec her respectivement, le dramatique ressenti nomiques, culturels ou religieux. Formu-
Rennes personnel du « manque » (la rupture lons le vœux que le dialogue s’établira
de la chaîne de la vie) et l’angoisse bientôt entre la recherche biomédicale
collective du « trop » (le partage et la et les recherches des démographes, des
durabilité des ressources planétaires). anthropologues, des historiens et même
Ce numéro de Science&Santé interroge des paléogénomistes pour étudier les
alors : « La fertilité humaine est-elle évolutions passées, présentes et futures
menacée ? » En effet, plusieurs indi- de la fertilité humaine.
SOMMAIRE
4 À la une 22 L’instant où
Juan Iovanna « J’ai pris conscience
Grand angle
Maladies rares Orphanet fête
ses 20 ans d’une très grande différence entre
les patients et dans leur réponse
6 actualités aux traitements »
C’est fondamental
23 Premier succès
Cancer de la peau La protéine FES
Florian Dilasser RAC1, le talon
assure vos arrières
d’Achille de l’asthme ?
Greffe Un anticorps antirejet
36 Reportage
Biomatériaux Un gel ultrafixant
Institut clinique de la souris
12 C’est notre santé Des moustaches à la queue
Santé de l’enfant Le poids de 40 Entreprendre
l’environnement
GenePred Biotechnologies
24
La fibrose dans les gènes !
16 c’est pour demain
Médecine régénérative Quand les 42 Opinions
cellules souches réparent les os
La recherche publique française
Toujours attractive ?
19 c’est ailleurs
Royaume-Uni/Leucémie
44 Stratégies
Hervé Raoul« Le laboratoire P4 de
FERTILITÉ
Une thérapie « passerelle » Wuhan, une réussite… » Nos générations
porteuse d’espoir
20 Têtes chercheuses
46 Bloc-notes
Livre L’Homme et son cerveau,
futures en danger ?
à l’honneur neurosciences et psychanalyse
Bernard Jégou L’intérêt général
Exposition Terra Data, nos vies
chevillé au corps à l’ère du numérique
4 #36
À la une
MALADIES RARES
Orphanet
fête ses
20 ans
©©Inserm/ Michel Fardeau
Régénération de quelques fibres musculaires après un
k
traitement de la myopathie de Duchenne
Créé par l’Inserm, Orphanet est né en France le cas par exemple de la fibrodysplasie ossifiante pro-
en 1997 sous l’impulsion de Ségolène Aymé, gressive, une maladie héréditaire sévèrement invalidante
médecin généticienne et épidémiologiste. du tissu conjonctif, lequel soutient ou protège les autres
Cette base de données sur les maladies rares tissus du corps, ou de la maladie de Pyle, une maladie
caractérisée par une anomalie de développement des
s’est, depuis, étendue au reste du monde et fait os, et qui toutes deux concernent moins d’une personne
désormais collaborer 40 pays. Véritable catalyseur sur un million. D’autres maladies rares sont aujourd’hui
de programmes de recherche internationaux, plus connues, comme la mucoviscidose ou la myopathie
cette vitrine des maladies rares entend aussi de Duchenne.
diffuser largement les informations sur ces Le choc de la génétique
affections trop longtemps restées dans l’ombre. Dans les années 1990, la communauté internationale
scientifique lance le programme « Génome humain »
avec l’ambition d’établir la carte des gènes présents
sur les chromosomes. « Tout le monde a rapidement
rès de 6 000 : c’est le nombre de maladies compris que les connaissances sur les maladies rares
P
rares aujourd’hui répertoriées sur Orphanet. seraient très utiles à la compréhension d’autres maladies
À son lancement par l’Inserm en 1997, le pari plus communes. Les maladies rares peuvent être auto-
était loin d’être gagné. « À l’époque, il y avait immunes, il peut s’agir de cancers rares ou encore de
très peu d’informations sur ces maladies. maladies infectieuses, mais 80 % sont d’origine géné-
Elles étaient rares, donc mal connues, et la génétique en tique. Faire des études familiales de ces maladies s’est
était à ses balbutiements, rappelle Ana Rath, directrice donc révélé indispensable pour identifier le gène muté,
d’Orphanet. Les experts étaient très peu nombreux et sa localisation sur les chromosomes, son rôle en fonc-
ceux qui existaient, invisibles. Sans parler du manque tion des symptômes observés, explique la spécialiste.
d’intérêt de l’industrie pharmaceutique. » Une mala- Aujourd’hui, les maladies rares sont considérées comme
die est dite rare si elle touche moins d’une personne Sylvie Odent : un modèle pour comprendre le fonctionnement d’autres
CIC Inserm 1414/CHU Rennes –
sur 2 000. Mais en réalité, la plupart de ces maladies Université de Rennes 1, Module maladies, elles ont gagné un intérêt scientifique. » C’est
n’affectent que quelques patients dans le monde. C’est plurithématique le cas de la myopathie de Duchenne qui provoque une
#36 5
dégénérescence progressive de l’ensemble des muscles Dans les domaines des déficiences intellectuelles et des
de l’organisme : la découverte du gène en cause, DMD, anomalies du développement, la moitié des patients ne
le plus grand gène humain connu et responsable de la peuvent toujours pas mettre de nom sur leur maladie.
production de dystrophine, une protéine impliquée dans Pour contrer cette errance diagnostique, nous attendons
le soutien de la fibre musculaire, a particulièrement aidé beaucoup du plan France Médecine génomique 2025,
à la cartographie du génome humain. qui prévoit la mise en place de plateformes de
Dès sa création, Orphanet ambitionne d’être une vaste séquençage3 du génome humain. Celles-ci vont per-
base de données accessibles à tous : malades, chercheurs, mettre d’identifier des mutations associées à ces mala-
médecins spécialistes et généralistes, grand public... dies rares et ouvrir la voie à des thérapies ciblées comme
En 1997, 2 000 maladies y figurent, aujourd’hui près de cela est déjà connu dans le domaine du cancer », se
6 000 donc, et 200 à 300 nouvelles maladies viennent réjouit Sylvie Odent, également copilote de ce plan avec
compléter la base de données chaque année. « C’est un Yves Lévy, président-directeur général de l’Inserm.
travail en constante évolution, nous avançons même si
de nombreuses maladies restent encore à identifier », La rencontre recherche/santé
souligne Ana Rath. Les années 2000 marquent un tour- Le projet Orphanet, lui, poursuit sa route avec un nou-
nant pour Orphanet : la plateforme s’internationalise, veau grand chantier : faire converger santé et recherche
d’abord en Europe puis dans le monde et 40 pays y en matière de maladies rares. « Il existe par exemple
participent désormais. Des réseaux de chercheurs aujourd’hui en Europe tout un réseau de centres de réfé-
s’organisent et des essais cliniques qui rence dédiés aux soins. L’idée est de faire
impliquent différents pays se mettent « Il faut tendre en sorte que les informations collectées
en place. « Pour former des cohortes dans le cadre de ces soins puissent servir
significatives de patients touchés par ces vers une médecine à la recherche. Les dossiers des malades
maladies, mieux les comprendre, mettre translationnelle, sont actuellement des informations
au point des traitements, le recrutement dormantes, peu structurées, difficiles à
européen voire international est incon- tout en protégeant exploiter, regrette Ana Rath, alors qu’ils
tournable. Sans cela il n’y aurait pas contiennent des informations qui pour-
assez de malades à l’échelle d’un pays »,
ces données raient permettre aux chercheurs de mieux
précise Sylvie Odent, chef du service de sensibles relatives comprendre l’histoire naturelle de ces
génétique clinique du CHU de Rennes maladies, d’évaluer l’impact des médica-
et coordinatrice du centre de référence aux patients » ments utilisés, de développer de nouveaux
Anomalies du développement et syn- traitements. Il faut tendre vers une méde-
dromes malformatifs de l’Ouest associant Brest, Nantes, cine translationnelle, tout en protégeant bien évidemment
Angers, Tours et Poitiers. En 2012, un essai clinique réa- ces données sensibles relatives aux patients. » Et, pour
lisé par des équipes française, brésilienne, australienne cela, il faut un langage commun. Or, Orphanet a déve-
et américaine a, par exemple, permis de tester les effets loppé la seule nomenclature standardisée, structurée et
pharmacologiques du chlorhydrate de migalastat, ou spécifique des maladies rares qui vise à faciliter l’exploi-
AT-1001, pour traiter la maladie de Fabry, caractérisée tation des données et permet à ces deux mondes de se
par des symptômes neurologiques, dermatologiques, parler. Elle a d’ailleurs fait l’objet d’une recommandation 4Séquençage. Permet
de déterminer l’ordre
rénaux, cardiovasculaires et cérébrovasculaires. européenne et est actuellement en cours d’adoption par d’enchaînement des
de nombreux pays. nucléotides pour un fragment
La prise de conscience publique Alice Bomboy d’ADN donné.
En 2004, les enjeux portés par cette base de données
unique se sont concrétisés par le lancement en France du
premier plan Maladies rares. Les centres de références
sont créés – il en existait 131 à la fin du deuxième plan –
dans lesquels des équipes multidisciplinaires s’orga-
nisent, associant médecins, psychologues, assistantes
sociales et autres professionnels paramédicaux. Objec-
tif : améliorer le diagnostic des patients et leur prise
en charge. Le deuxième plan, mis en place en 2011, se
concentre quant à lui sur le développement de 23 filières
de santé maladies rares, qui coordonnent les actions
entre les acteurs impliqués dans la prise en charge des
malades, les centres de référence, les laboratoires de
diagnostic, les équipes de recherche fondamentale, cli-
nique et translationnelle et les associations de patients.
Un troisième plan est en préparation. « Un des objectifs
sera de tendre vers un diagnostic possible pour tous. www.orpha.net
k
6 #36 actualités
c’est fondamental
les rats et les poulets, insérait le gène Fes dans
CANCER DE LA PEAU le génome de cellules, provoquant des sar-
comes, des tumeurs des tissus mous ou des os.
La protéine FES
« Avec nos travaux, c’est la première fois que
l’on met en évidence l’implication du gène
FES dans une maladie humaine », se félicite
assure vos
Paulo de Sepulveda. Autre surprise : alors
que la majorité des mutations sur les gènes
codant pour des protéines kinases, la famille
à laquelle FES appartient, sont des mutations
arrières
©©Gschmeissner/SPL/Phanie
« gain de fonction » (la mutation engendre
une suractivation), il s’agit ici du mécanisme
inverse ; la mutation provoque une perte de
fonction, faisant de FES un suppresseur de
tumeur, et non une protéine oncogène, c’est-
à-dire favorisant le développement de cancer.
De récents travaux ont identifié la au Centre de recherche en cancérologie de Mais par quel mécanisme la moindre ex-
protéine FES comme suppresseur Marseille. « L’équipe belge est spécialisée pression du gène FES induit-elle le dévelop-
de tumeur dans les mélanomes : dans les modèles murins de mélanomes et pement des mélanomes ? Les scientifiques
moins cette protéine est a réalisé une analyse globale du génome de doivent encore répondre à cette question.
présente dans un mélanocyte, mélanomes de souris afin de dresser une liste Toutefois, ils ont déjà percé à jour le pro-
plus l’évolution de la tumeur des altérations génétiques. Contrairement cessus de cette perte de fonction : le gène
est importante. Une découverte aux mélanomes humains, le modèle murin FES subit une altération chimique, appelée
majeure pour la lutte contre le plus présente très peu de mutations, ce qui permet méthylation, qui consiste en l’ajout d’un
meurtrier des cancers de la peau. de mettre la main sur les altérations fonc- groupement méthyle3 sur le brin d’ADN,
tionnellement importantes, explique Paulo empêchant sa transcription3. « Or, la méthy-
de Sepulveda. Celles en rapport avec le gène lation est un processus réversible, explique
Le mélanome est un cancer des Fes, qui code donc pour cette protéine ho- le chercheur marseillais. Grâce à des agents
cellules qui pigmentent la peau, les monyme, faisaient partie de cette liste. Or déméthylants, nous avons rétabli in vitro
mélanocytes. Afin de guérir les patients nous avions justement découvert, sur des l’expression du gène », et ainsi diminué le
qui en souffrent, il est indispensable d’en mélanomes humains, qu’il y avait une perte développement des mélanomes. Ces agents
connaître la genèse et notamment les éven- de l’expression de FES. Nous nous sommes ne sont toutefois pas capables de cibler un
tuelles mutations de l’ADN qui en sont à donc associés à ces chercheurs belges afin de gène et seraient donc hautement toxiques
l’origine. De récents travaux viennent de démontrer ensemble l’implication de ce gène pour les patients. « Ils offriraient néanmoins
montrer l’importance d’une protéine, dé- dans le développement du mélanome chez une solution pour les cas de mélanomes
nommée FES, dans le développement des l’Homme. » au pronostic très mauvais », souligne
mélanomes. Ainsi, elle agirait comme un Ce n’est pas la première fois que la commu- Paulo de Sepulveda. Avec l’espoir de déve-
suppresseur de tumeur : « Le gène de cette nauté scientifique a affaire à FES. La protéine lopper d’autres agents moins toxiques avec
protéine est exprimé dans les mélanocytes a été découverte il y a 35 ans, mais pas chez les mêmes propriétés déméthylantes.
normaux, tandis que pratiquement toutes les humains : un virus, dit oncogène, touchant Bruno Scala
les lignées de mélanomes humains en
culture en ont perdu l’expression », résume
Paulo de Sepulveda, qui a codirigé ces
recherches.
Cette découverte est en effet le fruit d’une col-
laboration entre l’équipe de Jean-Christophe
Marine, de la Katholieke Universiteit Leuven
(Belgique), et celle de Paulo de Sepulveda,
Paulo de Sepulveda : unité 1068 Inserm/CNRS/CLCC – Aix-
©©Inserm/ Paulo De Sepulveda
Marseille Université, Signalisation cellulaire, hématopoïèse et mécanismes de
l’oncogenèse
4Groupement méthyle. Fragment de molécule contenant un
atome de carbone et trois d’hydrogène
4Transcription. Première étape de la synthèse des protéines,
À gauche, les mélanomes qui n’expriment pas FES forment des colonies nombreuses (amas
k
qui produit un ARN à partir de la lecture de l’ADN.
de points noirs). À droite, l’expression de FES a été restaurée : les mélanomes forment moins de
2M. Olvedy, J. Tisserand, F. Luciani et al. Journal of Clinical
Investigation, 2 mai 2017 ; doi : 10.1172/JCI91291 colonies et sont de plus petite taille.
#36 7
EMBRYOLOGIE
Le cœur naît sous tension EN
BREF
Lors du développement em- recherche Inserm à l’Institut
bryonnaire, le cœur se forme de biologie du développe- Parasites
à partir d’un cylindre de ment de Marseille, a décou- Une molécule 2 en 1
tissu rectiligne et creux : le vert que l’addition de nou- AN3661, c’est le nom de la
tube cardiaque. L’élongation velles cellules progénitrices molécule testée pour lutter
de ce tube se fait via l’ajout, induit en fait une tension contre P. falciparum et
T. gondii, agents responsables
à ses extrémités, de cel- dans l’épithélium. Laquelle
respectivement du paludisme
lules dites progénitrices favorise la bonne élongation
et de la toxoplasmose. L’équipe
©©Alexandre Francou
cardiaques. Celles-ci for- du tube cardiaque. Cette de Mohamed-Ali Hakimi, de
ment une couche de cel- découverte pourrait aider l’Institut pour l’avancée des
Image informatisée des
k
lules organisées en épithé- à mieux comprendre les biosciences, a montré qu’elle
cellules progénitrices cardiaques
lium, dans la continuité de mécanismes à l’origine de stoppait la prolifération des
chez l’embryon de souris, chaque extrémité du tube certaines malformations car- parasites, et identifié sa cible
permettant de quantifier la taille cardiaque. Grâce à la vi- diaques congénitales. K. B. moléculaire : une enzyme
des cellules (du rouge, pour les sualisation directe de cette impliquée dans la régulation
plus grandes, au bleu, pour les couche cellulaire et une des ARN messagers. Une bonne
Robert Kelly : UMR 7288 CNRS – Aix- nouvelle face à l’augmentation
plus petites) et de visualiser série d’expériences sur des Marseille Université
de la résistance de P. falciparum
l’axe d’élongation des cellules, embryons de souris, l’équipe
2A. Francou et al. Nat Commun., 30 mars 2017 aux traitements actuels et la
indicatif de tension épithéliale de Robert Kelly, directeur de doi : 10.1038/ncomms14770 faible efficacité de ceux contre
la toxoplasmose. J. C.
Mohamed-Ali Hakimi : unité 1209
Leucémie Inserm/CNRS – Université de Grenoble Alpes, Interactions
hôte-pathogène et immunité contre l’infection
2A. Palencia, A. Bougdour et al. EMBO Mol Med,
Cibler une interaction néfaste 1er février 2017 ; doi : 10.15252/emmm.201607370
Les leucémies aiguës mégacaryoblastiques de Neurotoxicité
l’enfant, ou LAM7, sont un sous-type de can- Les effets de la
cer du sang. Touchant moins d’une personne cocaïne expliqués
sur un million par an, elles sont rares, mais En plus d’induire des troubles
très agressives. En 2012, l’équipe de Thomas du comportement et de la
Mercher avait découvert que ces leucémies cognition, la cocaïne entraîne la
pouvaient dériver d’une fusion anormale des mort de certains neurones par
gènes ETO2 et GLIS2. Lors d’une nouvelle un mécanisme faisant intervenir
étude, les chercheurs ont élucidé une partie des les mitochondries. Notamment,
mécanismes par lesquels cette anomalie induit il est soupçonné que la cocaïne
une LAM7. L’oncoprotéine fabriquée à partir provoque l’ouverture de pores
de leur membrane interne,
de la fusion se fixe sur l’ADN des cellules. Ce ©©Thomas Mercher/Inserm
perturbant leur perméabilité.
faisant, elle altère l’expression de certains gènes, Éric Fontaine et ses collègues
comme ERG, connu pour son implication dans Mesure de la propagation des cellules positives
k
grenoblois ont alors testé deux
d’autres cancers de mauvais pronostic. Par à l’oncoprotéine ETO2-GLIS2 dans des souris inhibiteurs de ce phénomène,
ailleurs, l’oncoprotéine interagit aussi avec la immunodéficientes semaines après semaines, en présence sur une lignée de cellules
protéine normale ETO2. En utilisant une petite modèles de neurones. Et
(+NC128) ou non (CTRL) du peptide inhibant l’interaction
molécule baptisée NC128, les biologistes sont montré qu’ils promouvaient
entre ETO2-GLIS2 et ETO2. Chez les souris ne produisant pas
parvenus à bloquer cette interaction. Puis en bien la survie des neurones
amenant des cellules de patients à fabriquer cette NC128, les cellules cancéreuses (en bleu, rouge et jaune) exposés à la cocaïne, preuve de
même molécule NC128 – par introduction de s’étendent dans l’organisme avec le temps. Chez les souris l’implication de ces pores dans
son gène dans ces cellules – ils ont pu induire produisant NC128, il n’y a pas de propagation tumorale. les effets neurotoxiques de la
drogue. J. C.
la mort de ces cellules leucémiques. Ce résultat
indique que l’inhibition de l’interaction entre Éric Fontaine : unité 1055 Inserm – Université
Thomas Mercher : unité 1170 Inserm – Université Paris-Sud 11/ de Grenoble Alpes, Laboratoire de bioénergétique
l’oncoprotéine ETO2-GLIS2 et ETO2 peut Gustave-Roussy, Génétique et modélisation des leucémies de l’enfant fondamentale et appliquée
constituer une nouvelle stratégie thérapeutique
2C. Thirant, C. Ignacimouttou, C.K. Lopez et al. Cancer Cell, 13 mars 2017 2F. Lamarche et al. Neurochemistry International,
pour les LAM7. K. B. doi : 10.1016/j.ccell.2017.02.006 20 avril 2017 ; doi : 10.1016/j.neuint.2017.04.010
8 #36 actualités
c’est fondamental
GREFFE
Un anticorps
©©Inserm/ Jean-Paul Duong van Huyen
antirejet
Éduquer le système immunitaire Ignacio Anegon, du Centre de recherche en de survie du greffon est apparu comme « in-
de la personne transplantée afin transplantation et immunologie de Nantes. défini » : les animaux traités ne présentaient
qu’il supporte le greffon tout en se Une des pistes envisagées actuellement aucun signe de rejet. Mieux encore, leurs
défendant contre les autres attaques s’appuie sur les lymphocytes T régulateurs défenses immunitaires ont aussi pu s’acti-
extérieures, c’est le tour de force (Treg), des cellules qui régulent le bon ver durant, et après, le traitement, contre
réalisé par une équipe nantaise. fonctionnement du système immunitaire d’autres molécules étrangères à l’organisme,
La clé de ce succès ? Un anticorps en inhibant la prolifération des autres lym- preuve qu’elles peuvent assurer une défense
qui s’attaque exclusivement aux phocytes T. L’équipe d’Ignacio Anegon et du receveur contre de potentielles infections.
lymphocytes responsables du rejet Carole Guillonneau vient de franchir une Le même procédé a ensuite été utilisé sur
de la greffe et de la réaction du nouvelle étape dans ce domaine en testant des souris humanisées3 immunodéficientes
greffon contre l’hôte (GVHD). un anticorps qui permet d’éliminer les lym- en situation de GVHD. Là aussi, l’admi-
phocytes T effecteurs et d’éduquer les lym- nistration de l’anticorps a réussi et les cel-
phocytes Treg à tolérer le greffon. « Nous lules du greffon n’ont pas attaqué les souris
Avec une augmentation de 17 % entre avons constaté qu’une molécule, CD45RC, receveuses.
2012 et 2016, le nombre de personnes était présente en forte quantité chez les Plus intéressant encore, si on transfère à un
greffées ne cesse de progresser. lymphocytes T effecteurs et en bien moindre rongeur en situation de rejet des cellules Treg
Jusqu’à atteindre 5 891 transplantations en quantité chez les Treg », poursuit le cher- issues d’animaux ayant accepté les greffes
2016. Mais la greffe ne résout pas tout pour cheur. CD45RC pouvait donc constituer grâce à l’anticorps, cela suffit à inhiber le rejet.
les patients car il subsiste toujours certains une cible pour une thérapie par anticorps. Et ce, sans qu’il soit besoin d’administrer
problèmes. Deux des plus importants sont « L’hypothèse était la suivante : si on détruit les des anti-CD45RC. « Nous supposons que
le rejet de la greffe et la GVHD. Ces phéno- cellules qui expriment beaucoup de CD45RC, les cellules Treg se sont adaptées au greffon,
mènes sont tous les deux dus à une réaction nous pouvons peut-être empêcher le rejet. éduquées, et ont ensuite proliféré permettant
des lymphocytes T effecteurs. Dans le pre- Tandis que les cellules Treg qui seraient, elles, un effet infini, poursuit Ignacio Anegon. Cela
mier cas, ce sont les lymphocytes du patient épargnées, s’éduqueraient à accepter le ouvre des perspectives pour ne pas utiliser
qui attaquent le greffon, considéré comme un greffon », continue Ignacio Anegon. l’anticorps en permanence par exemple. »
corps étranger. À l’inverse, dans la GVHD, les L’équipe a alors traité des rats qui avaient subi L’objectif des chercheurs est désormais de
lymphocytes du greffon s’en prennent aux tis- une transplantation cardiaque et rejetaient vérifier que l’anticorps ne présente pas d’ef-
sus de la personne greffée. Dans tous les cas, leur greffe avec des anticorps dirigés contre fets toxiques afin de passer ensuite aux essais
le patient est obligé de prendre des médica- CD45RC, pendant cinq, dix ou vingt jours. cliniques de phase 1.
ments immunosuppresseurs souvent lourds À partir de dix jours d’administration, le taux Agnès Noël
de conséquences (infections, cancers, toxicité
rénale…), et surtout inefficaces à long terme. Cœur greffé avec des Cœur greffé en Cœur greffé et traité
cellules identiques situation de rejet avec des anti-CD45RC
« Le but de la recherche est donc de trou- M A
ver de nouveaux traitements qui permettent
d’amener une tolérance de l’organisme
A
du patient vis-à-vis du greffon tout en M
préservant son immunité générale », explique
4Souris humanisées. Dans ce cadre, souris soumises à
©©JCI Insight
une greffe de peau humaine et dont le système immunitaire a
également été modifié avec des lymphocytes provenant d’un
Greffes cardiaques plus de 120 jours après traitement.
k
individu différent du donneur de peau.
Ignacio Anegon, Carole Guillonneau :
Au milieu, le cœur présente une occlusion de la lumière artérielle due à un épaississement de la média (M),
unité 1064 Inserm – Université de Nantes, Immunorégulation en transplantation au sein de la paroi artérielle (flèches noires) et une infiltration de leucocytes (flèches blanches). À droite, le
et thérapie génique
vaisseau sanguin est normal, sans infiltration leucocytaire : le résultat semble le même qu’à gauche, où le
2E. Picarda, S. Bézie, L. Boucault et al. JCI Insight, 9 février 2017 cœur a été greffé avec des cellules identiques. A = adventice, couche externe de la paroi artérielle
doi : 10.1172/jci.insight.90088
#36 9
GROSSESSE Barrière intestinale
L’accouchement, Un probiotique pour le
un rejet de greffe ? bien des nouveau-nés
k Prévenir les troubles de la Cette étude inédite laisse
Image de microscopie barrière intestinale et les envisager l’utilisation de
électronique de la couche nombreuses maladies asso- L. fermentum pour préve-
trophoblastique au niveau ciées, allant des allergies nir et/ou traiter les troubles
du futur site de rupture de alimentaires aux colites, gastro-intestinaux liés aux
grâce aux probiotiques, ces altérations de la barrière
©©Méhats/A Schmitt-Institut Cochin
la membrane fœtale. Deux
microorganismes aux effets intestinale et au stress chez
trophoblastes (T) présentant un
bénéfiques sur la santé de les nouveau-nés. A. F.
noyau (n) avec une chromatine
l’hôte ? C’est l’idée du tra- Michel Neunlist : unité 1235 Inserm –
peu compacte encadrent une vail réalisé par l’équipe de
©©xxxxxxx
Université de Nantes, Le système nerveux entérique
cellule en cytolyse avancée (*). Michel Neunlist, à Nantes. dans les pathologies de l’intestin et du cerveau
Elle a soumis de jeunes 2T. Vanhaecke et al. Neurogastroenterol
La grossesse induit un état de tolérance immunitaire maternelle à rats à différents stress et à Motil, 31 mars 2017 ; doi : 10.1111/nmo.13069
l’égard du fœtus, afin qu’il soit accepté par l’organisme de la mère. Et si une supplémentation en
l’accouchement, qui signe la fin de cette cohabitation, était assimilable Lactobacillus fermentum,
à un rejet de greffe ? En combinant génomique, transcriptomique et une souche bactérienne
immunohistochimie, Louis Marcellin, doctorant à la maternité Cochin isolée du lait humain,
et Céline Méhats, chercheuse à l’Institut Cochin, ont mis en évidence connue pour ses effets
un changement majeur dans l’expression génique et l’activation des probiotiques et son effet
lymphocytes au terme de la grossesse, au niveau du futur site de rupture stimulant sur le système
de la membrane fœtale. Activation des lymphocytes NK3, déclin des immunitaire. Ses résultats
macrophages3 immunotolérants, présentation d’antigènes fœtaux montrent que L. fermen-
au système immunitaire maternel, perçus alors comme « non-soi »… tum réduit la perméabilité
Cette cascade d’évènements aboutit au « rejet » du fœtus et au déclen- de la barrière intestinale,
chement du travail, suivi par une inflammation aiguë. S’il reste à définir notamment au niveau de
©©Tiphaine Vanhaecke/Inserm
des marqueurs vaginaux en complément de cette signature moléculaire, l’intestin grêle, diminue le
cet éclairage sur les mécanismes immunitaires en jeu lors du terme de taux de corticostérone dans
la grossesse est très intéressant, notamment pour la prise en charge le sang – un marqueur du
des risques d’accouchements prématurés. A. F. stress –, module l’expres-
L. fermentum (en bas)
k
sion de certaines pro-
4Lymphocyte NK (pour Natural Killers). Louis Marcellin, Céline Méhats : téines et la production de augmente l’expression de
Type de lymphocytes, qui intervient dans le cadre unité 1016 Inserm/CNRS – Université Paris-Descartes,
cytokines – des molécules ZO-1 (en rouge) au niveau des
de l’immunité innée, capable de détruire une cellule DRC, Génomique, épigénétique et physiopathologie de la
reproduction liées à l’inflammation – et jonctions serrées des cellules
étrangère.
4Macrophage. Cellule du système immunitaire améliore les facultés explo- épithéliales de l’iléon chez le
2L. Marcellin et al. J Immunol, 1er février 2017
chargée d’absorber et de digérer les corps étrangers doi : 10.4049/jimmunol.1601482 ratoires des jeunes rats. rat nouveau-né.
Maladie du soda d’alcool alors même qu’ils en
consomment peu ou pas du tout. En
par les cellules immunitaires. Chez
les patients obèses, son expression
QUESACO
Aussi appelée maladie du foie gras, revanche, ils sont généralement en dans le foie est en effet fortement
elle se caractérise par l’accumulation surpoids : la NASH est associée à un augmentée. Mais si l’on parvient à
de graisse dans le foie, entraînant régime riche en gras et en sucre… la diminuer, la NASH est corrigée.
un état inflammatoire néfaste. Cette comme celui des consommateurs CD44 pourrait donc être une cible
inflammation est aussi connue sous de sodas ! Le problème, c’est thérapeutique, offrant un espoir de
le terme de stéatohépatite non que la maladie reste tout d’abord traitement contre cette maladie qui
alcoolique, ou sous son acronyme asymptomatique, avant d’évoluer n’en bénéficie pas jusqu’ici. J. C.
anglais NASH (pour Non Alcoholic en cirrhose, et potentiellement
Steato Hepatitis). « Non alcoolique », vers un cancer du foie. L’équipe
car les patients qui en souffrent dirigée par Philippe Gual et Albert Philippe Gual, Albert Tran : unité 1065 Inserm –
présentent les mêmes lésions du Tran, au C3M, vient d’identifier une Université Nice Sophia Antipolis, Complications hépatiques de l’obésité
foie que lors d’une hépatite due protéine au rôle déterminant dans 2S. Patouraux, D. Rousseau et al. J Hepatol., 16 mars 2017
à une consommation chronique son développement : CD44, portée doi : 10.1016/j.jhep.2017.03.003
10 #36 actualités
c’est fondamental
avec le laboratoire Régénération des tissus
BIOMATÉRIAUX sains irradiés de l’IRSN, l’unité Inserm RMeS
dirigée par Jérôme Guicheux, à Nantes, a
Un gel
donc cherché à améliorer la technique tout en
réduisant les coûts de l’intervention. « Pour
nos travaux, nous avons choisi des CSM
ultrafixant
issues du tissu adipeux, plus faciles et plus
rapides à obtenir que celles issues de la moelle
osseuse, d’où elles sont plus généralement ex-
traites. » Surtout, pour optimiser leur effet, les
©©Inserm / Danièle Noël
chercheurs les ont introduites directement au
niveau de la lésion, par endoscopie. « En effet,
quand elles sont injectées dans la circulation
générale, peu de CSM parviennent jusqu’aux
zones ulcérées, nombre d’entre elles restent
Comment restaurer la fonction ture est alors perturbée, ce qui entraîne des bloquées au niveau des poumons », précise
de tissus sains lésés par une complications gastro-intestinales », explique Lara Moussa. Mais, comment être certains
radiothérapie anticancéreuse ? Lara Moussa. Pendant son post-doctorat à que les CSM restent sur place ? Et comment
Comment s’assurer que les cellules l’Institut de radioprotection et de sûreté s’assurer que le microenvironnement, où
envoyées à la rescousse joueront nucléaire (IRSN) et à l’unité Inserm 1229 – des macrophages – des cellules du système
leur rôle sur place ? « Grâce à un dans le cadre d’un projet coordonné par immunitaires – sont présents du fait de la
hydrogel », ont répondu l’unité Noëlle Matthieu (IRSN) – la jeune femme a lésion, ne va pas être hostile aux cellules de
Inserm RMeS et le laboratoire ainsi planché sur une stratégie pour contre- secours ? C’est là qu’intervient un bioma-
Régénération des tissus sains carrer ces effets. tériau – un hydrogel – conçu, et breveté,
irradiés de l’IRSN. Le point sur cette En réalité, s’il n’existe pas de traitement cura- dans le laboratoire nantais. « Le Si-HPMC
technique prometteuse. tif des complications radio-induites, la thé- (pour hydroxypropylméthyl cellulose sila-
rapie cellulaire, à base d’injection de cellules nisé), grâce à sa composition, offre certaines
Si la radiothérapie a fait ses preuves stromales mésenchymateuses (CSM) donne propriétés : il est liquide à pH basique, mais
contre le cancer, elle s’accompagne déjà des résultats encourageants. Présentes durcit à pH neutre, comme celui du corps
parfois d’effets indésirables, comme dans de nombreux tissus, les CSM se carac- humain », explique Jérôme Guicheux. Ainsi,
l’irradiation des tissus sains autour de térisent, après injection, par leur capacité les CSM peuvent être mélangées en phase
la tumeur. Restaurer la fonctionnalité des à migrer vers des zones lésées. Elles agissent liquide – hors du corps – puis après injection,
organes ainsi lésés est donc un défi majeur. alors sur plusieurs aspects en sécrétant elles sont maintenues sur place. Les études
Dans le cas des cancers de la zone pelvienne des molécules anti-inflammatoires, réalisées in vitro, puis in vivo sur des rats
(utérus, prostate, vessie…), ce sont souvent le pro-angiogéniques3 et pro-régénératives. qui souffraient de lésions radio-induites de
côlon et le rectum qui font les frais des irra- « Injectées en intraveineuse, elles améliorent l’intestin, ont montré que les CSM injectées
diations intempestives, principalement car la cicatrisation des zones ulcérées de l’intestin, avec l’hydrogel s’implantaient correctement
« ce sont des organes radiosensibles et fixes mais l’effet n’est pas complet, regrette Lara et restaient vivantes. « C’est la preuve que
dans l’organisme, qui ne peuvent être décalés Moussa. De plus, il faut en injecter beaucoup l’hydrogel assure un rôle protecteur vis-à-vis
lors des séances de radiothérapie. Leur struc- et de nombreuses fois. » En collaboration des CSM, se réjouit Lara Moussa. De plus,
l’étude histologique de l’intestin a montré
k une amélioration de la structure de la mu-
Coupe d’intestin de rats queuse du côlon et de sa perméabilité. » Les
7 jours après injection de prochains travaux viseront à vérifier la pro-
CSM seules (à gauche) ou tection conférée par l’hydrogel vis-à-vis du
CSM encapsulées dans système immunitaire. Avant de futurs essais
l’hydrogel (à droite). En haut, cliniques sur l’Homme ? Julie Coquart
la coloration bleue montre
que les CSM sont faiblement Lara Moussa : unité 1229 Inserm/ONIRIS – Université de Nantes,
Regenerative Medicine and Skeleton (RMeS) et laboratoire de recherche en
présentes, à gauche, et en régénération des tissus sains irradiés (IRSN)
plus grand nombre, à droite. Jérôme Guicheux : unité 1229 Inserm/ONIRIS – Université de
En bas, la coloration bleue Nantes, Regenerative Medicine and Skeleton (RMeS)
©©Inserm 1229/IRSN/ Lara Moussa
reflète la présence des 4Pro-angiogénique. Qui favorise la formation de vaisseaux
macrophages : ils sont moins sanguins.
nombreux à droite, signe que 2X. Bourges et al. Adv Colloid Interface Sci.,
2 décembre 2002 ; 99 (3) : 215-28
les CSM encapsulées ne les
2L. Moussa et al. Biomaterials, janvier 2017,
attirent pas. doi : 10.1016/j.biomaterials.2016.11.017#36 11
OBÉSITÉ Surdité
Deux récepteurs sous L’actine au cœur
toutes les coutures de l’ouïe
La surdité, congénitale et surtout acquise
k À gauche, visualisation avec l’âge, devient un enjeu de santé
en 3D d’ADIPOR2 (gris) en publique avec l’augmentation de l’espé-
interaction avec un acide gras rance de vie. Dans le cas de l’une de ces
(bleu et rouge) et l’atome de surdités – le rare syndrome de Chudley-
zinc (orange) impliqué dans la McCullough (SCMC), la mutation d’un
gène, GPSM2, avait été mise au jour. En
réaction d’hydrolyse
k étudiant un modèle murin de la mala-
À droite, visualisation en die, l’équipe de Mireille Montcouquiol à
3D d’ADIPOR1 (gris clair) avec Bordeaux vient de mettre en évidence une
un céramide (jaune et rouge), fonction de GPSM2 : la protéine régule la
substrat de la réaction croissance du cytosquelette3 d’actine, et
©Granier Lab
d’hydrolyse modélisée si elle n’est pas fonctionnelle, les cellules
ciliées de l’oreille interne ne peuvent plus
transmettre les ondes sonores sous forme
Si les effets bénéfiques de l’adiponectine sur le « message » de l’adiponectine, produite de signaux électriques aux cellules ner-
les pathologies liées à l’obésité sont bien par le corps pour réguler son métabolisme. veuses. D’où la surdité précoce et sévère
connus, les mécanismes d’actions précis de Ces travaux pourraient permettre de créer des patients. La même perturbation de
cette hormone le sont moins. Grâce aux tra- de nouvelles molécules mimant l’action la croissance des filaments d’actine dans
vaux de Sébastien Granier et son équipe de de l’adiponectine – trop instable pour être les neurones par la mutation de GPSM2
Montpellier, on en sait plus. En révélant l’ar- utilisée telle quelle comme traitement – sur pourrait être la cause des anomalies
chitecture tridimensionnelle de deux de ses ses récepteurs. F. M. cérébrales également observées chez les
récepteurs, ils ont également confirmé leur patients atteints du SCMC. F. M.
fonction : ADIPOR1 et ADIPOR2 agissent Sébastien Granier : unité 1191 Inserm/CNRS – Université de Mireille Montcouquiol : unité 1215 Inserm –
en hydrolysant un lipide pour former deux Montpellier, Institut de génomique fonctionnelle Université de Bordeaux, Neurocentre Magendie
molécules, qui vont ensuite activer d’autres 2I. Vasiliauskaité-Brooks, R. Sounier et al. Nature, 22 mars 2017 4Cytosquelette. Réseau de filaments protéiques à
réactions cellulaires. Ils transmettent ainsi doi : 10.1038/nature21714 l’intérieur des cellules qui leur confère leur structure et
leurs propriétés mécaniques.
2S. A. Mauriac, Y. E. Hien et al. Nat Commun., 7 avril 2017
Diabète doi : 10.1038/ncomms14907
Des cellules souches transformées
en adipocytes beiges
Il y a quelques années, les chercheurs ont Saint-Antoine, les chercheurs ont en effet mis
découvert qu’en plus de nos blancs adipo- au point un protocole efficace de production ©©Inserm/Mireille Montcouquiol - Andrew Forge/ UCL/UK
cytes, chargés de stocker les graisses, existent de ces adipocytes beiges. En trois étapes, et
des adipocytes beiges. Leur particularité ? 20 jours, des cellules souches pluripotentes
S’ils emmagasinent aussi le gras, ils sont induites humaines sont différenciées en cel-
néanmoins capables, dans certaines condi- lules qui présentent des marqueurs et fonc-
tions, de produire de la chaleur…. en brûlant tionnalités spécifiques de ces adipocytes.
leur stock de graisse ! Dans la lutte contre Greffées chez des souris, ils s’organisent en
l’obésité et le diabète de type 2, au cours des- tissu adipeux bien structuré et vascularisé.
quels le tissu adipeux est présent en excès, Un nouvel outil évolutif est ainsi désormais
l’activation de ces adipocytes beiges présente disponible pour modéliser des maladies
donc un espoir thérapeutique. Encore faut-il métaboliques et tester des molécules théra- En haut (surface d’une cochlée de souris
k
pouvoir étudier ces rares cellules, principale- peutiques. J. C. contrôle), la présence de Gpsm2 (vert) à
ment présentes entre les épaules et au-dessus l’extrémité des stéréocils des cellules auditives
Corinne Vigouroux : unité 938 Inserm – Université Pierre-
des clavicules chez l’Homme. C’est là que les et-Marie-Curie, Lipodystrophies génétiques et acquises (violet) permet l’allongement de ces structures
travaux de Corinne Vigouroux et ses collè- 2A.-C. Guénantin, N. Briand et al. Diabetes, 7 mars 2017 riches en actine. La mutation de Gpsm2 conduit
gues interviennent. Au Centre de recherche doi : 10.2337/db16-1107 à leur raccourcissement (en bas).12 #36 actualités
c’est NOTRE SANTÉ
SANTÉ DE L’ENFANT
Le poids de
l’environnement
C’est désormais bien établi :
la pollution environnementale
nuit gravement à la santé des
enfants. Récemment, il est apparu
qu’elle peut notamment favoriser
des troubles psychologiques. Des
actions s’imposent pour préserver
la santé des moins de 15 ans.
©©Inserm/Patrice Latron
« L’environnement est la clé d’une Une enfant effectue un test de
k
meilleure santé », déclarait en 1999 spirométrie, le plus fréquent des tests
l’Organisation mondiale de la santé de contrôle de la fonction pulmonaire.
(OMS). Or en 40 ans, notre environne- nos travaux, confirmés par d’autres, la
ment s’est fortement dégradé. Pollution prévalence de l’asthme a doublé en qua-
extérieure et intérieure, tabagisme, insec- rante ans ; désormais 15 % des moins de européenne ESCAPE coordonnée en
ticides, phtalates et autres perturbateurs 15 ans sont concernés. Idem pour la rhinite France par Rémy Slama, épidémiologiste
hormonaux... la liste des risques environ- allergique, qui touche désormais 30 % à l’Institut pour l’avancée des biosciences
nementaux ne cesse de s’allonger. Toutes de la population », illustre (IAB) à Grenoble, toute
les tranches d’âges sont touchées. Mais les Isabella Annesi-Maesano, « Rapportées au augmentation de l’exposi-
enfants le sont encore plus : selon deux rap- épidémiologiste à l’iPLESP. tion aux particules fines de
ports de l’OMS publiés en mars dernier, Quant aux cancers de kilogramme de 5 microgrammes par mètre
plus d’un quart des décès chez les moins de l’enfant, si leur fréquence cube (5 µg/m³) pendant la
cinq ans sont dus à la pollution de l’environ- est plutôt stable en France
poids corporel, grossesse – ce qui revien-
nement. Chaque année, celle-ci tue 1,7 mil- depuis 2000, en Europe en les doses de drait à passer de la qualité
lion d’enfants. général et aux États-Unis elle de l’air moyenne de Nantes
Ces derniers sont plus vulnérables car « leur croît de 1 % chaque année contaminants (13 µg/m³ en moyenne par
système immunitaire, encore en dévelop-
pement, les rend plus sensibles aux subs-
depuis 30 ans, selon l’Asso-
ciation pour la recherche
que les enfants an, selon l’OMS) à celle de
l’air de Paris (18 µg/m³) –,
tances potentiellement toxiques, explique thérapeutique anti-cancé- inhalent sont plus accroît en moyenne de
Julie Chastang, médecin et chercheuse à reuse (Artac). Or, beaucoup 18 % le risque pour les
l’Institut Pierre Louis d’épidémiologie et de ces cancers pourraient importantes » bébés de naître à terme avec
de santé publique (iPLESP), à Paris. De être liés à des facteurs envi- un poids inférieur à 2500 g.
plus, rapportées au kilogramme de poids ronnementaux, comme les pesticides ou le Or, « un petit poids de naissance peut aug-
corporel, les doses de contaminants qu’ils benzène de l’essence. menter le risque de mortalité néonatale et
inhalent sont plus importantes. Car ils res- Des effets nocifs peuvent être observés de problèmes de santé chroniques plus tard,
pirent plus vite. » même avant la naissance. « Plusieurs subs- comme les difficultés d’apprentissage, les
tances inhalées ou ingérées par les femmes
Un constat alarmant enceintes peuvent traverser le placenta et
Asthme, allergies, mort subite du nourris- nuire au développement du fœtus », précise Julie Chastang, Isabella Annesi-Maesano :
unité 1136 Inserm – Université Pierre-et-Marie-Curie, Épidémiologie des
son, cancers, etc. : l’exposition au cours de Julie Chastang. Notamment, le tabagisme maladies allergiques et respiratoires (EPAR)
la vie à des risques environnementaux peut de la future mère augmente le risque de
Rémy Slama, Johanna Lepeule : unité 1209 Inserm/
favoriser plusieurs troubles. Ces dernières fausses couches, de prématurité et de petit CNRS – Université de Grenoble Alpes
décennies, certains ont vu leur fréquence lit- poids à la naissance.
Maria Melchior : unité 1136 Inserm – Université Pierre-et-Marie-
téralement exploser ! Par exemple, « selon Ainsi, comme l’a montré la vaste étude Curie, Équipe de recherche en épidémiologie sociale (ERES)Vous pouvez aussi lire
