Mentale Santé Changer d'approches ? - Imagerie et cerveau
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Douleur chronique
Le puzzle de la fibromyalgie
bientôt résolu ?
Covid-19
Le SARS-CoV-2
sous les microscopes
Défiance vaccinale
Une situation
catastrophique ?
#48
DÉCEMBRE 2020
Santé
mentale
Changer
d’approches ?
Inserm | le magazine #48
3
ÉDITO Recherche en santé
mentale, de quoi
parle-t-on ? dans le dossier de ce numéro sont parti-
culièrement diversifiés. Nous connaissons
n et depuis longtemps les tentatives pour
é
Gu
Une étape essentielle à tout travail de trouver des déterminants génétiques
çois
/Fran
recherche consiste à bien caractériser aux maladies psychiatriques, les études
©Inserm
son objet d’étude. Dans le domaine de de neurobiologie mettant en évidence
la santé mentale, le premier écueil est des récepteurs synaptiques qui peuvent
là : de quoi parle-t-on ? L’OMS évoque être la cible de médicaments, ou encore
un « état de bien-être dans lequel une les travaux de neurosciences cognitives.
personne peut […] accomplir un travail Nous allons voir que de nouvelles pistes
productif […] ». Nos recherches à l’Inserm s’ouvrent maintenant : l’inflammation,
auraient donc pour but de rendre les les agressions par des agents exogènes
gens heureux et productifs ? A contrario, comme le cannabis, ou par des agents
rd
Falissa le domaine englobe l’étude des troubles endogènes proches de ceux observés
Bruno « neurodéveloppementaux ». Le concept dans le syndrome métabolique. Les pistes
cherche
ecte ur du Centre de re des est intéressant, mais si on le prend au pied thérapeutiques ne sont pas en reste : sti-
dir té
logie et san
en épidémio esp) et de l’unité de la lettre, il devrait relever avant tout mulations par ultrasons ou par impulsions
(C
populations et santé publique de la neurologie. Ce flou sémantique est magnétiques, par exemple. Tout cela est
m entale en fait le révélateur d’une tache aveugle : fort enthousiasmant ! Et pourtant, cer-
Santé de Solenn
à la Maison la difficulté de parler de recherche en tains mystères restent entiers. Avoir la foi
« psychiatrie ». Le mot écorche un peu protège ainsi du suicide et des conduites
la bouche, et son étymologie – « ce qui addictives. De nouvelles pistes restent
est relatif aux maladies de l’âme » – pose à creuser, qui appellent sans nul doute
Les entretiens et les reportages photos qui
problème, en particulier dans le monde une place plus importante des sciences
ont permis la conception de ce magazine
ont été menés dans le strict respect des scientifique. Ceci explique peut-être pour- humaines et sociales dans la recherche
mesures barrières. quoi les thèmes de recherche abordés en psychiatrie.
SOMMAIRE
4
À la une
Douleur chronique Le puzzle de la
22 L’instant où
Grand angle
Isabelle Dugail « Il est devenu
fibromyalgie bientôt résolu ? possible d’étudier les lipides du
6 actualités tissu adipeux dans leur diversité »
C’est fondamental
Obésité Comment la graisse
23 Premier succès
favorise la formation des caillots
Thomas Hinault Mesurer le risque
Addictions Alcool et ecstasy, un du déclin cognitif lié à l’âge
cocktail explosif 36 Reportage
Infertilité Les spermatozoïdes,
vecteurs d’information
Infectiologie Le SARS-CoV-2 sous
épigénétique les microscopes
12 C’est notre santé 40 Entreprendre
Horloge biologique Quand nos
DiogenX Régénérer le pancréas
rythmes influent sur notre santé pour traiter le diabète de type 1
24
16 c’est pour demain 42 Opinions
AVC Gagner la course contre la
Défiance vaccinale Une situation
montre
catastrophique ?
19 c’est ailleurs
États-Unis /Maladies
neurodégénératives Un net recul
44 Vie de l’inserm
Financement de la recherche SANTÉ
MENTALE
de la démence dans les pays La loi de programmation de la
occidentaux ? recherche va-t-elle réarmer la
20 Têtes chercheuses recherche française ?
à l’honneur
Sonia Garel Le développement du
46 Bloc-notes Changer
Livre La magie de la concentration
cerveau n’est pas un long fleuve
tranquille Expo Mission corps humain d’approches ?
4 Inserm | le magazine #48
À la une
DOULEUR CHRONIQUE
Le puzzle de la
fibromyalgie
bientôt résolu ?
©©Metamorworks/Adobe Stock
Une nouvelle expertise collective de l’Inserm dédiée majeures lors de cette dernière décennie. Lesquelles ont
à la fibromyalgie est récemment parue. Conçu à la fait passer ce trouble de l’état de syndrome “médicale-
demande de la direction générale de la santé et très ment non expliqué” qualifié par certains de “maladie
imaginaire”, purement psychologique, à une maladie
attendu par les associations de patients, ce rapport fait à part entière, potentiellement liée à des anomalies
le point sur les connaissances relatives à ce syndrome, biologiques », se réjouit Didier Bouhassira, neurologue
et notamment sur ses mécanismes physiopatho- à l’hôpital Ambroise-Paré à Boulogne-Billancourt.
logiques. Il ressort que, si beaucoup reste encore à Plusieurs dysfonctionnements au
découvrir, les chercheurs comprennent mieux les niveau cérébral…
causes de ce trouble longtemps demeuré opaque. Tout s’est accéléré au début des années 2000, avec
l’arrivée des techniques d’imagerie cérébrale, comme
l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle
ouleurs chroniques généralisées, fatigue (IRMf)3. Grâce à ces puissants outils, les chercheurs
D
inexpliquée, troubles du sommeil, de la 4Imagerie par résonance ont pu observer le cerveau des patients atteints de
magnétique fonctionnelle
mémoire et de la concentration susceptibles fibromyalgie, en fonctionnement. Et eurêka ! Ils y ont
(IRMf). Technique d’imagerie
d’induire une baisse de la mobilité, dépres- qui permet de visualiser en décelé plusieurs anomalies. « Comparés aux personnes
sion, arrêts de travail à répétition, isolement 2D ou en 3D l’activité du saines, les patients analysés présentaient, pour une
social… la fibromyalgie peut gravement nuire à la cerveau en fonction de la même stimulation douloureuse, une sur-activation
qualité de vie. Loin d’être rare, ce syndrome touche 1 à quantité d’oxygène transportée d’une région cérébrale qui mesure la douleur : le cor-
localement dans le sang
5 % de la population, soit plus de 680 000 personnes tex pariétal somato-sensoriel [au niveau du sommet
en France, dont 4 fois plus de femmes, selon le portail Didier Bouhassira : du crâne, ndlr.] ; et à l’inverse une sous-activation des
d’information sur les maladies rares Orphanet, créé unité 987 Inserm/Université de régions qui exercent un contrôle sur la douleur, comme
Versailles-Saint-Quentin-en-
par l’Inserm. Or à ce jour, il demeure mal diagnostiqué Yvelines, Physiopathologie et les régions fronto-cingulaires [à l’avant du cerveau],
et traité. Et pour cause : les mécanismes à son origine pharmacologie clinique de la le cervelet [sous et à l’arrière du cerveau] ou le cortex
douleur
restent mal compris. Mais bonne nouvelle, la situation temporal interne [au niveau des tempes] », développe
est en train de s’améliorer ! Éric Guedj : unité 7249 Éric Guedj, neuro-imageur à l’hôpital de la Timone, à
« Comme en fait état la dernière expertise collective Aix-Marseille Université/CNRS/ Marseille, et co-auteur d’une étude allant dans ce sens.
Centrale Marseille - Institut Fresnel
Inserm – laquelle a permis d’analyser 1 600 travaux « Ces dysfonctionnements pourraient expliquer
2E. Guedj et al. Eur J Nucl
sur ce sujet publiés ces dix dernières années –, la re- Med Mol Imaging., 25 août 2006 ; l’hypersensibilité à la douleur liée à la fibromyalgie,
cherche sur la fibromyalgie a permis plusieurs avancées doi : 10.1007/s00259-006-0174-7 ou “allodynie”, qui fait qu’un stimulus normalement
Inserm | le magazine #48
5
k
De récents travaux suggèrent que la
fibromyalgie est, dans certain cas, associée à
un dysfonctionnement des usines énergétiques
des cellules, ou mitochondries (ici en bleu,
fracturées pour révéler leur structure interne et
entourées de cytoplasme, en doré).
©©David Furness - CC BY-NC4.0
indolore, comme une petite pression sur la main,
peut être perçu comme douloureux », souligne Gisèle Gisèle Pickering :
Pickering, pharmacologue spécialiste de la douleur à CIC Inserm 1405/Université
Clermont-Ferrand. Mais quelle est la cause de ces dif- dence une diminution significative de la densité en ces Clermont Auvergne
férences cérébrales ? Les chercheurs n’ont pas encore fibres chez 30 à 50 % des patients », détaille Didier Morgiane Bridou :
de réponse définitive à proposer. Cependant, plusieurs Bouhassira. Mais ces anomalies des petites fibres sont- Université de Paris VIII, Laboratoire
de psychopathologie et
études suggèrent qu’elles pourraient être liées à des fac- elles la cause ou la conséquence de la fibromyalgie ? neuropsychologie
teurs psychologiques, comme « certains traits de per- Pour en savoir plus, le neurologue francilien et ses col-
sonnalité, tels que la tendance à ressentir souvent des lègues prévoient de lancer début 2021 une étude auprès Sophie Pezet : unité
1273 Inserm/ESPCI de Paris/CNRS,
émotions négatives (colère, tristesse…) ou la recherche de 150 à 200 patients suivis pendant un an au moins, Physique pour la médecine
de la perfection ; une difficulté à identifier et à exprimer qui visera à déterminer – entre autres – si l’évolution
2V. H. Lawson et al. Muscle
ses émotions ; ou encore un vécu traumatique associé de la douleur au cours du temps est associée à une Nerve, 23 mars 2018 ;
par exemple à des maltraitances ou des abus sexuels », évolution de ces anomalies neurologiques. Si c’est le cas, doi : 10.1002/mus.26131
illustre Morgiane Bridou, maîtresse de conférences en « cela permettrait de conclure à un lien de causalité »,
psychologie à l’université Paris VIII. Ces facteurs psy- précise le chercheur. Vient de paraître
chologiques favoriseraient un stress important, lequel Ainsi, à mesure que la recherche avance, la fibromyalgie Expertise collective Inserm.
Fibromyalgie.
générerait en conséquence les modifications observées apparaît de plus en plus comme un syndrome extrê- septembre 2020, EDP Sciences,
au niveau des voies cérébrales de la douleur. En effet, mement complexe, qui découle très probablement de coll. « Expertise collective »,
« les systèmes de régulation du stress et de la douleur divers mécanismes physiopathologiques. Pour lever le 883 p., 75 €
sont très interconnectés au niveau cérébral », ajoute voile sur ces derniers et déterminer le niveau d’impli-
Didier Bouhassira. cation de chacun, « il sera crucial de développer des
Ce lien entre facteurs psychologiques et changements modèles animaux fiables, qui présentent tous les symp-
neurobiologiques fait de la fibromyalgie un syndrome tômes de la fibromyalgie, induits par les mêmes méca-
« biopsychologique » – loin de la vision du trouble nismes que ceux survenant chez l’humain », souligne
purement psychologique, longtemps mise en avant la neurobiologiste Sophie Pezet, à l’École supérieure de
par certains quand l’état des connaissances mettait en physique et de chimie industrielles de la ville de Paris.
exergue l’absence de lésion identifiée ou de dysfonc- Les dix prochaines années devraient ainsi être riches
tionnement mesurable. en enseignements concernant les causes profondes de
la fibromyalgie.
… et au niveau « périphérique » Kheira Bettayeb
Mais il n’y aurait pas uniquement des changements au
niveau cérébral. D’autres travaux récents ont révélé
que la fibromyalgie peut être liée, dans certains cas, à
des atteintes « périphériques », au niveau des muscles : La recherche de biomarqueurs
activité électrique musculaire anormale, dysfonction-
nements des mitochondries (les usines énergétiques des
s’intensifie !
cellules)… « Ces perturbations pourraient être à l’ori- Si à ce jour les chercheurs n’ont identifié aucun marqueur biologique3
susceptible d’aider à diagnostiquer de façon plus objective la fibromyal-
gine des douleurs et de la faiblesse musculaires souvent
gie, la recherche dans ce domaine s’accélère. Cela notamment grâce à
associées à la fibromyalgie », postule Gisèle Pickering. l’analyse depuis cinq ans des gènes des patients et de leur épigénétique,
Lors des sept dernières années, plusieurs autres travaux, qui correspond à l’ensemble des modifications chimiques autour de la
comme ceux publiés en 2018 par le groupe américain molécule d’ADN et non dans sa séquence même. Lors d’une récente étude
de Victoria Lawson au Centre médical Dartmouth- franco-suisse — non encore publiée — qui a impliqué l’équipe de Gisèle
Hitchcock, ont révélé que la fibromyalgie est aussi Pickering et permis d’analyser l’ADN de 300 personnes souffrant de la
associée, dans certains cas, à un autre type d’atteintes fibromyalgie, les chercheurs ont réussi à identifier un variant génétique
périphériques, qui touchent, cette fois, de petites fibres qui semble associé à ce trouble. Désormais, ils tentent de confirmer ces
nerveuses qui conduisent l’influx douloureux des données sur un plus grand nombre de patients, à savoir 700. Les premiers
organes à la moelle épinière : les fibres A-delta et les résultats sont attendus pour 2022.
fibres C. « Réalisés le plus souvent sur des échantil- 4Marqueur biologique. Substance qui, présente en excès ou en quantité insuffisante, révèle une pathologie
particulière
lons de peau de patients, ces travaux ont mis en évi-
6 Inserm | le magazine #48
actualités
c’est fondamental
OBÉSITÉ
Comment la graisse
favorise la formation
de caillots
©©Inserm/Georges Boivin
Dans la moelle osseuse de
personnes qui souffrent d’obésité, Image de l’intérieur d’un os constitué de travées remplies de moelle osseuse
k
les cellules stockant la matière
grasse ont une influence sur la
fabrication des plaquettes sanguines. la moelle. De même, quand la fabrication qui favorise leur maturation et modifie la
Or, ces dernières jouent un rôle des cellules sanguines est perturbée, comme formation de plaquettes. »
prépondérant dans la survenue des chez les personnes âgées, la moelle jaune Des observations concordantes ont été
accidents cardiovasculaires. prend la place de la moelle rouge défici- réalisées in vivo, rapporte Sonia Séverin :
taire. « Nous pensions que, dans ce cas, les « Nous avons fait suivre un régime hyper-
adipocytes comblaient simplement l’espace lipidique à des souris pendant 12 semaines,
L’obésité est aujourd’hui considérée laissé vide, explique Sonia Séverin. Mais afin de mimer l’obésité chez l’humain.
comme l’une des principales causes nous avons observé qu’ils tiennent en fait Puis nous avons observé la moelle osseuse
des maladies cardiovasculaires, un rôle bien plus important. » En effet, les au niveau des fémurs et des tibias. Nous
qui se traduisent notamment par chercheurs ont découvert que les adipocytes avons noté une accumulation d’adipocytes
l’accumulation de graisses sur la paroi ont une influence sur les mégacaryocytes, ainsi qu’une maturation élevée des méga
des vaisseaux sanguins. Les plaquettes des cellules de très grande taille elles aussi caryocytes, et une production de plaquettes
qui circulent dans le sang se fixent sur ce présentes dans la moelle osseuse, qui, en se sanguines perturbée. » En outre, l’état d’ac-
dépôt de lipides, au risque de provoquer fragmentant, libèrent des plaquettes san- tivation des plaquettes était affecté. « Dans
la lésion de la paroi ou l’obstruction du guines dans la circulation. « Nous avons la circulation, lorsque les plaquettes sont
vaisseau. Des travaux dirigés par Sonia réalisé des co-cultures in vitro, détaille la activées, elles changent de forme et libèrent
Séverin, chercheuse Inserm à l’Institut des chercheuse : d’un côté nous avons placé le contenu de leurs granules, à savoir des
maladies métaboliques et cardiovasculaires des adipocytes, de l’autre des mégacaryo- composés qui favorisent leur agrégation,
de Toulouse, apportent de nouveaux cytes immatures. En utilisant des lipides la formation de caillots, et la survenue de
éléments d’explication à ce phénomène. fluorescents, nous avons pu observer un maladies cardiovasculaires dans des condi-
Ils montrent en effet comment les transfert de lipides (délipidation) depuis tions pathologiques, décrit la chercheuse.
lipides stockés dans notre corps ont une les adipocytes vers les mégacaryocytes, ce Chez les souris obèses (de même que chez
influence sur la fabrication des plaquettes les humains), cet état d’activation est aug-
elles-mêmes. menté. » En conséquence, ces souris ont
Coupe histologique de moelle osseuse. Les
k
Tout se passe dans la moelle osseuse, un plus de risque d’être victimes d’accidents
tissu situé au centre de nos os longs – ceux adipocytes sont en blanc ; les mégacaryocytes cardiovasculaires. Suite à ces découvertes,
des membres inférieurs et supérieurs, par sont en rose avec un noyau violet. plusieurs questions restent en suspens. Les
exemple. Là, on trouve des cellules qui chercheurs doivent par exemple identi-
stockent la graisse : les adipocytes. Elles fier quelle est la molécule libérée par les
forment ce que l’on appelle la moelle jaune, mégacaryocytes, et qui donne l’ordre aux
qui cohabite avec la moelle rouge où sont adipocytes de leur transférer leurs lipides.
fabriquées les cellules sanguines. Dans cer- Elle pourrait en effet constituer une cible
©©Sonia Severin/Inserm/U1048/I2MC
taines situations pathologiques, comme thérapeutique intéressante dans le futur.
l’obésité, on observe une augmentation Bruno Scala
du volume de cette moelle jaune. Dans Sonia Séverin : unité 1048 Inserm/Université Toulouse III-
ce cas précis, la graisse s’accumule aussi Paul Sabatier
bien dans le tissu adipeux périphérique, au 2C. Valet et al. Cell Rep., 7 juillet 2020 ;
niveau abdominal par exemple, que dans doi : 10.1016/j.celrep.2020.107875
Inserm | le magazine #48
7
Maladies rénales de l’institut Necker-Enfants
malades de Paris, vient
l’énergie nécessaire au
fonctionnement de la
L’écoulement de l’urine fait de mettre en évidence les
mécanismes qui assurent
cellule. Le second active la
production d’acides gras,
réagir les cellules des reins les besoins en énergie de
ces cellules pour réaliser ce
un carburant utilisé par
les mitochondries, à partir
Avant de rejoindre la vessie processus très énergivore. de gouttelettes de lipides.
par les uretères, l’urine D’abord, le flux de l’urine Ces résultats ouvrent des
produite par les reins circule dans les tubules est détecté perspectives intéressantes
d’abord dans les tubules par les cils primaires, des pour mieux comprendre
rénaux. Ces derniers sont sortes d’antennes sensorielles certaines maladies rénales
tapissés de cellules dont situées à la surface des dans lesquelles le processus
le rôle est d’absorber de cellules. En réponse à ce d’absorption moléculaire est
nombreux composés encore signal, deux mécanismes compromis. S. P.
utiles à l’organisme : ions, cellulaires sont alors activés. Patrice Codogno, Nicolas
acides aminés, glucose… Le premier stimule la
©©Nicolas Dupont
Dupont : unité 1151 Inserm/CNRS/Université de Paris
Accumulation de gouttelettes
k
Une étude dirigée par Patrice formation des mitochondries,
2C. Miceli et al. Nat Cell Biol., 31 août 2020 ;
lipidiques (en jaune et en orange) Codogno et Nicolas Dupont, ces organites qui produisent doi : 10.1038/s41556-020-0566-0
dans un rein dans lequel le flux
urinaire a été interrompu
Déclin neurotransmetteurs.
L’équipe a observé que les
MOTRICITÉ
cognitif acides phosphatidiques
mono-insaturés contrôlent
Le striatum dynamise
De l’intérêt le nombre de vésicules3 qui
s’arriment à la membrane, les mouvements
des lipides agissant ainsi sur la quantité
de molécules libérées. Les automatiques
dans la formes polyinsaturées
prévention régulent quant à elles k
Le striatum dorsal est
la taille du pore formé une région du cerveau
entre les vésicules et la
©©Michelangeloop/Adobe Stock
Il semble acquis qu’une importante pour gérer
membrane et, ce faisant,
alimentation riche en au mieux les dépenses
modulent la vitesse de
acides gras insaturés3, sécrétion. Ces travaux énergétiques nécessaires
par exemple en oméga 3, confirment donc que aux mouvements.
contribue à prévenir le certains lipides influeraient
déclin cognitif lié à l’âge. sur la communication entre Le striatum dorsal est une région du cerveau située sous le cortex
Cependant, les mécanismes les neurones, prévenant ou cérébral. Il serait nécessaire à la formation et à l’expression de
biologiques à l’origine de retardant ainsi l’apparition la mémoire procédurale, qui permet l’automatisation des actions
ce bénéfice ont été peu des troubles liés au quotidiennes. En endommageant le striatum dorsal de rats qui
étudiés. L’équipe de Nicolas vieillissement. F. D. M. avaient appris une routine pour accéder à une récompense, l’équipe
Vitale de l’Institut des de David Robbe de l’Institut de neurobiologie de la méditerranée à
neurosciences cellulaires et 4Acide gras insaturé. Molécule qui Marseille s’attendait à ce que les rongeurs ne sachent plus l’exécuter.
constitue les lipides et comporte une ou
intégratives à Strasbourg plusieurs doubles liaisons carbone-carbone Surprise : la plupart d’entre eux y sont parvenus malgré tout !
s’est penchée sur la Cependant, la vitesse d’exécution de la routine a été irréversiblement
question en étudiant les 4Cellule neuroendocrine. Cellule réduite, et ce d’autant plus que la lésion était importante. L’analyse
similaire aux neurones mais également
formes mono-insaturées et capable de produire des hormones fine de leur comportement, associée à un travail de modélisation,
polyinsaturées d’un lipide, suggère que les lésions ont rendu les animaux plus fatigables en
l’acide phosphatidique. 4Vésicule. Organite cellulaire capable cas d’effort, sans perte de mémoire. Le striatum dorsal serait donc
de s’allonger et d’encercler des entités
Celles-ci sont produites au présentes au sein du cytoplasme, dans le
impliqué dans l’optimisation des dépenses énergétiques liées aux
niveau de la membrane des but de les éliminer mouvements. Ce résultat permet de mieux comprendre la lenteur
cellules neuroendocrines3 des gestes observés chez les patients qui souffrent de la maladie de
Nicolas Vitale : UPR 3212 CNRS/
et des neurones lorsqu’ils Université de Strasbourg Parkinson et dont le striatum dysfonctionne. S. P.
sécrètent, respectivement, David Robbe : unité 1249 Inserm/Aix-Marseille Université
2E. Tanguy et al. Cell Rep., 18 août 2020 ;
leurs hormones et doi : 10.1016/j.celrep.2020.108026 2M.-T. Jurado-Parras et al. Curr Biol., 17 septembre 2020 ; doi : 10.1016/j.cub.2020.08.049
8 Inserm | le magazine #48
actualités
c’est fondamental
ADDICTIONS
Alcool et ecstasy,
un cocktail explosif
Décrypter les mécanismes de
la démultiplication par l’alcool
des effets psychostimulants de
l’ecstasy : tel est l’objectif d’une
étude qui met en évidence le rôle
du striatum ventral. Des résultats
inédits qui pourraient contribuer, à
©©Adobe-stock
terme, à prévenir les addictions dans
un contexte de polyconsommation
de drogues.
rat, cette psychostimulation se traduit par régule la réponse comportementale des
Que se passe-t-il quand on mélange une activité physique accrue, dépendante effets de la combinaison alcool-MDMA,
alcool et ecstasy, pratique usuelle de la dose absorbée. On sait par ailleurs et que la potentialisation par l’alcool des
dans les soirées jeunes et festives ? que cette hyperlocomotion est accentuée si effets locomoteurs de la MDMA implique
Quels sont les effets observés ainsi que les la MDMA est consommée avec de l’alcool, le système dopaminergique », résume
mécanismes cérébraux et physiologiques qui accroît également la sensation de Anne Pereira de Vasconcelos. Reste à
impliqués ? Ce sont quelques-unes plaisir et diminue l’hyperthermie. préciser le rôle des différents récepteurs
des questions auxquelles tente de Pour mieux comprendre cet enchaînement dopaminergiques et neurotransmetteurs,
répondre l’équipe d’Anne Pereira de d’effets, l’équipe strasbourgeoise a soumis en utilisant d’autres modèles (animaux
Vasconcelos, directrice de recherche des rats à une série de tests : mesure de transgéniques, rats d’âges différents…)
Inserm, spécialisée dans les systèmes de l’activité cérébrale via le métabolisme du et d’autres techniques comme la tracto-
mémoire, la persistance des souvenirs glucose, inactivation réversible du striatum graphie3 qui met en évidence les voies
et la dynamique spatiotemporelle de la ventral, une zone du cerveau située sous neuronales. Chez l’Homme, une étude
réorganisation des circuits cérébraux. le cortex et impliquée dans le plaisir et la sur les conséquences psychologiques,
Et ses résultats, récemment publiés, locomotion, et enfin blocage des récepteurs psychomotrices et psychopathologiques
ouvrent de nouvelles perspectives de du système dopaminergique3, qui contri- de la consommation de MDMA associée
recherche, mais aussi préventives et bue fortement à réguler la motivation, le à l’alcool serait également utile. Si l’ecstasy
thérapeutiques. L’ecstasy, ou MDMA plaisir, la cognition, la mémoire, l’appren- n’est pas considérée comme une drogue
(3,4 méthylènedioxyméthamphétamine), tissage et la motricité fine. Ils ont ensuite fortement addictive, son association avec
est une drogue dérivée de l’amphétamine analysé les cascades pharmacologiques et l’alcool semble activer fortement le fameux
qui est consommée pour ses effets métaboliques impliquées. La cartographie « circuit de la récompense », ce qui peut
euphorisants et sa stimulation de du métabolisme cérébral du glucose, qui conduire à une consommation abusive.
l’empathie – d’où son surnom de « pilule donne des informations essentielles sur Alexandra Foissac
de l’amour ». Synthétisée en 1898, brevetée l’activité du cerveau, a permis d’observer
en 1913, elle fut d’abord utilisée dans un une augmentation de la consommation 4Système dopaminergique. Système de récompense
composé de neurones qui communiquent entre eux grâce à un
contexte militaire, puis, dans les années de ce sucre dans le striatum ventral mais neurotransmetteur particulier, la dopamine, et impliqué dans des
1970, pour diminuer les inhibitions lors seulement chez les rats ayant absorbé processus cognitifs comme l’apprentissage et la motivation
de psychothérapies. Elle est aujourd’hui un cocktail alcool-MDMA. D’autres
4Tractographie. Technique d’imagerie médicale non invasive
étudiée en vue de traiter certaines formes tests ont montré que l’augmentation de qui permet de voir l’organisation de faisceaux de fibres au sein
de stress post-traumatique et de troubles l’hyperlocomotion par l’alcool disparaît d’un organisme vivant
de l’humeur. Parmi les effets de l’ecstasy, on si le striatum ventral est bloqué, et que
Anne Peirera de Vasconcelos : unité 7364
note une augmentation de la température les neurones et les récepteurs dopaminer- Inserm/Université Strasbourg 1, Laboratoire d’imagerie et de neurosciences
corporelle, ou hyperthermie, une giques sont impliqués dans cet effet. cognitives
extraversion accrue, et une sensation de « Nous avons mis en évidence que le 2S. Ben Amida et al. Addict Biol., 14 juillet 2020 ;
bien-être et d’énergie débordante. Chez le striatum ventral est la région cérébrale qui doi : 10.1111/adb.12938
Inserm | le magazine #48
9
Cancer de la tête et du cou VISION
k En haut, aspect de
Aux origines de la résistance Lorsque la l’épithélium pigmentaire
d’un sujet sain. En
La ténascine C (TNC) est une protéine de la matrice extracellulaire
– cet échafaudage qui relie les cellules entre elles. Déjà connue pour rétine bas, chez un patient
atteint de DMLA, HTRA1
favoriser la progression des cancers, son implication a également été
identifiée récemment dans des processus immunitaires. Or, ces deux dégénère (vert) est exprimé dans
rôles seraient liés, comme l’ont montré, grâce à des tissus humains des macrophages qui
et un modèle murin du cancer de la tête et du cou, Gertraud Orend La dégénérescence maculaire infiltrent l’espace entre
©©Florian Sennlaub
de l’Institut d’hématologie et d’immunologie à Strasbourg, Ellen Van liée à l’âge, ou DMLA, est l’épithélium et les
Obberghen-Schilling à Nice et Fabienne Anjuère à Valbonne. Nor- une inflammation de la rétine photorécepteurs.
malement, quand des cellules dendritiques3 identifient une tumeur, de l’œil assez courante chez
elles avertissent le système immunitaire pour qu’il intervienne. Dans les personnes âgées. Cette
cette tâche, elles sont guidées par une molécule, CCL21, qui se fixe aux maladie, qui occasionne d’ostéopontine, une
récepteurs CCR7 situés à leur surface. Or les chercheurs ont observé une perte de la vision molécule pro-inflammatoire
que dans le stroma tumoral – le « nid » de la tumeur –, la ténascine C centrale3, présente une forte qui favorise l’agrégation
« détourne » CCL21 afin de piéger les cellules dendritiques. Ce phé- composante héréditaire. Le des macrophages : c’est
nomène pourrait expliquer qu’à ce jour, 80 % des malades atteints de principal facteur de risque l’accumulation au niveau
ce cancer sont résistants aux immunothérapies3. Fait encourageant : génétique correspond à un de la rétine de ces globules
chez les souris, l’inhibition de la TNC ou des CCR7 réduit la croissance haplotype3 courant situé blancs chargés d’absorber et
tumorale et la formation de métastases ; une inhibition qui pourrait sur le chromosome 10. Le de digérer les corps étrangers
donc améliorer l’efficacité des traitements. F. D. M. rôle de ce groupe de gènes qui induit l’inflammation
4Cellule dendritique. Cellule présentatrice d’antigènes responsables du déclenchement d’une réponse dans le développement de chronique responsable
immune adaptative la DMLA vient d’être décrit de la DMLA. Agir sur les
4Immunothérapie. Traitement qui pousse le système immunitaire à détruire les cellules cancéreuses dans une étude coordonnée protéines qui participent à
Gertraud Orend : unité 1109 Inserm/Université de Strasbourg par Florian Sennlaub, de ces interactions moléculaires
Ellen Van Obberghen-Schilling : unité 1091 Inserm/CNRS/Université Nice Sophia Antipolis, l’Institut de la vision de Paris. pourrait donc se révéler une
Institut de Biologie Valrose Les chercheurs y démontrent stratégie prometteuse dans le
Fabienne Anjuère : UMR 7275 CNRS/Université Nice Sophia Antipolis, Institut de pharmacologie moléculaire que l’haplotype à risque traitement de cette maladie
et cellulaire
augmente l’expression hautement handicapante. S. P.
2C. Spenlé et al. Cancer Immunol Res., 14 juillet 2020 ; d’une enzyme, la peptidase 4Vision centrale. Angle de vision le plus
doi : 10.1158/2326-6066.CIR-20-0074 net, situé au centre du champ visuel
HTRA1, dans des cellules
du système immunitaire, 4Haplotype. Ensemble de gènes situés côte
les macrophages. Cette à côte sur un chromosome et généralement
k Tumeur de la langue induite chez la transmis ensemble à la génération suivante
surexpression de HTRA1
souris. Les rails de matrice riches en déclenche une cascade Florian Sennlaub : unité 968 Inserm/
©©Caroline Spenlé
CNRS/Sorbonne Université
ténascine C (vert) immobilisent les cellules d’interactions moléculaires
dentritiques (rouge) dans le stroma tumoral. 2F. Beguier et al. Immunity, 18 août 2020 ;
qui aboutit à la sécrétion doi : 10.1016/j.immuni.2020.07.021
Génétique de biologie moléculaire et et ainsi faciliter le décodage de
En direct de la chaîne
cellulaire d’Illkirch décrivent l’ADN. Ces travaux ouvrent
son assemblage chez la bactérie des perspectives pour mieux
d’assemblage bactérienne Escherichia coli, grâce à la
cryomicroscopie électronique
comprendre l’expression
des gènes chez ces micro-
Chez les bactéries, les deux machine moléculaire dont à particule unique. Cette organismes. S. P.
étapes de décodage de c’est la fonction, le ribosome. technique permet d’observer 4Transcription. Première étape de synthèse des
l’information génétique Lors de ce processus, il se des composés biologiques protéines au cours de laquelle un segment d’ADN
– la transcription3 et la forme un complexe appelé dans leur « état naturel ». Ces est « copié » en ARN
traduction3 – sont dites « expressome ». Celui-ci chercheurs ont notamment 4Traduction. Deuxième étape de synthèse
couplées, car elles se produisent associe l’ADN bactérien, réussi à visualiser comment des protéines à partir de l’information génétique
simultanément : l’ARN l’ARN polymérase, l’ARN une protéine, le facteur contenue dans les ARN messagers
messager, transcrit à partir de messager et le ribosome. De de transcription NusG,
Albert Weixlbaumer : unité 1258
l’ADN par l’ARN polymérase, récents travaux de l’équipe forme un pont entre l’ARN Inserm/CNRS/Université de Strasbourg
est traduit progressivement d’Albert Weixlbaumer de polymérase et le ribosome 2M. W. Webster et al. Science, 11 septembre 2020 ;
en protéine grâce à la petite l’Institut de génétique et pour stabiliser l’expressome, doi : 10.1126/science.abb5036
10 Inserm | le magazine #48
actualités
c’est fondamental
INFERTILITÉ
Les spermatozoïdes,
vecteurs d’information
épigénétique
©©Inserm/Denise Escalier
Lors de la fécondation, chaque
gamète – spermatozoïde et ovule –
contribue pour moitié au génome de
l’embryon. Mais le spermatozoïde a
une petite particularité : il apporte Spermatozoïde avec flagelle en coupe longitudinale
k
des informations épigénétiques qui
pourraient avoir un rôle dans le bon Mais une nouvelle étude franco-britannique, Des observations similaires ont ensuite été
développement de l’embryon. dirigée par Jérôme Jullien, du Centre de re- réalisées sur des spermatozoïdes humains.
cherche en transplantation et immunologie de « Ces résultats à eux seuls ne suffisent
Nantes, montre pourtant pas pour conclure de
Il arrive que des couples ne parviennent que les histones restantes manière formelle que
pas à avoir d’enfant alors que les ont tous les attributs « Nous avons utilisé ces modifications épi-
spermatozoïdes et les ovules semblent nécessaires pour assurer génétiques ont un rôle
sains. Cette infertilité inexpliquée est ce rôle. En travaillant sur une variante de la lors du développement
qualifiée d’ « idiopathique », à savoir le génome de sperma- technique nommée de l’embryon, tempère
qu’on peut la caractériser sans pour autant tozoïdes de xénope, un le chercheur. Toutefois,
être en mesure de lui attribuer une cause. amphibien habitué des ChIP-Seq, qui consiste d’autres expériences
L’une des hypothèses invoquées pour paillasses de laboratoire, permettent de conso-
expliquer ce genre de cas est l’altération de les chercheurs ont analysé
à fixer un anticorps lider cette hypothèse :
l’information épigénétique, c’est-à-dire des les histones conservées sur les histones qui nous avons injecté
instructions qui permettent d’orchestrer après la dernière étape de dans des œufs de gre-
l’activation ou la désactivation des gènes formation des spermato- portent la modification nouille une enzyme
qui interviennent dans le développement
de l’embryon. Les histones, des protéines
zoïdes. Ils se sont intéres-
sés en particulier à celles
recherchée » capable de supprimer
les modifications sur
autour desquelles s’enroule l’ADN, sont qui présentaient une mo- les histones, puis nous
des vecteurs potentiels de cette information dification épigénétique spécifique – l’ajout de y avons placé des spermatozoïdes. Par la
épigénétique. En effet, sous l’influence de groupements méthyl à des positions précises suite, nous avons observé des troubles de
l’environnement, elles peuvent être modifiées des histones. « Nous avons utilisé une va- l’expression des gènes dans l’embryon. »
par des petites molécules qui s’y fixent – des riante de la technique nommée ChIP-Seq, qui Pour confirmer ces observations, il fau-
groupements méthyl CH3 notamment –, consiste à fixer un anticorps3 sur les histones dra réussir à supprimer les modifications
ce qui provoque l’activation ou l’extinction qui portent la modification recherchée, puis à avant même que le spermatozoïde n’entre
des gènes. Cependant, lors de la dernière séquencer l’ADN qui se trouve au niveau de en contact avec l’ovule. Ce n’est qu’à cette
étape de la formation des spermatozoïdes, cet emplacement », décrit le chercheur. Cela condition que les chercheurs pourront
90 % des histones disparaissent, au profit a permis de mettre en évidence des régions de éclaircir en détail le lien entre mécanismes
des protamines, des protéines qui permettent chromosomes où les histones porteuses des épigénétiques et infertilité.
une compaction extrême de l’ADN, une modifications recherchées étaient présentes, Bruno Scala
configuration plus protectrice en vue du et ce dans la plupart des spermatozoïdes. « Si
long voyage des spermatozoïdes vers les ces modifications sont conservées au même 4Anticorps. Protéine capable de reconnaître une autre
molécule afin de faciliter son élimination
gamètes femelles. Cette disparition fragilise endroit au sein de tous les spermatozoïdes, il
a priori l’hypothèse selon laquelle les histones s’agit potentiellement d’une information épi- Jérôme Jullien : unité 1064 Inserm/Université de Nantes
tiendraient une place centrale dans la génétique importante pour le développement 2M. Oikawa et al. Nat Commun., 13 juillet 2020 ;
transmission de l’information épigénétique. embryonnaire », interprète Jérôme Jullien. doi : 10.1038/s41467-020-17238-wInserm | le magazine #48
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CERVEAU
Quand la migration
neurale s’emporte
et déraille
Comme tout chantier, la de lourdes conséquences.
©©Laure Asselin
migration des neurones « Accélérer ou freiner
dans le cerveau nécessite l’activité de ce moteur
le transport de molécules bouleverse le transport Coupe de cerveau de souris au stade E14,5 – étape clé de la neurogenèse –
k
sur des « rails », appelés des molécules, empêche la avec la protéine KIF21B en magenta et les noyaux des cellules en bleu
microtubules, qui parcourent migration des neurones et
l’ensemble de la cellule. peut conduire à des maladies Des mutations du gène et apportent un outil de
Tout le long, des moteurs neurodéveloppementales », KIF21B, qui desserrent diagnostic génétique pour les
moléculaires, tels que explique Juliette Godin, plus ou moins le frein, sont malformations du cerveau
KIF21B, alimentent le chercheuse Inserm à l’Institut en particulier responsables qui touchent 2,5 % de la
mouvement. Afin de de génétique et de biologie d’anomalies structurelles population mondiale. M. R.
contrôler leur vitesse, moléculaire et cellulaire à du cerveau (microcéphalie, Juliette Godin : unité 1258 Inserm/
certains moteurs se replient IllKirch. Les travaux de son lissencéphalie) et de CNRS/Université de Strasbourg
sur eux-mêmes pour freiner. équipe ont en effet montré déficiences intellectuelles. 2L. Asselin et al. Nat Commun., 15 mai 2020 ;
On parle d’auto-inhibition. que plus les molécules Ces résultats mettent ainsi en doi : 10.1038/s41467-020-16294-6
Mais un défaut dans le prennent de la vitesse, plus lumière des mécanismes clés
trafic cellulaire peut avoir les pathologies sont sévères. du développement cérébral
Interféron une déficience similaire dans
les poumons. La charge virale
des corticoïdes pourrait dès lors
prévenir l’apparition de formes
QUESACO
Protéines spécifiques à chaque qui persiste dans le sang des sévères. A. M.
espèce, les interférons sont patients indique en outre que leur
produits par des cellules infectées système immunitaire contrôle
en réaction à l’intrusion d’un virus mal la réplication du SARS-
dans l’organisme. Ils sont absorbés CoV-2. Un mécanisme qui conduit
par les cellules voisines saines et à une réaction inflammatoire
vont, comme leur nom l’indique, exacerbée, le fameux « orage
« interférer » avec la multiplication cytokinique ». Chaque stade de la
du virus. Ils bloquent pour ce faire maladie serait même caractérisé
©©Kateryna Kon/Adobe-Stock
la reproduction de l’ARN viral3. La par des taux différents d’IFN
présence excessive des interférons de type 1 circulant, les plus bas
(IFN), en particulier de type 1, est étant observés dans les formes
ainsi un des indicateurs possibles les plus graves. L’origine de ce
Image de synthèse représentant la
k
d’une infection virale. L’équipe de phénomène reste inconnue. Des
Frédéric Rieux-Laucat à l’institut études américaines sur modèles molécule de l'interféron-alpha
Imagine à Paris pensait donc en cellulaires et animaux montrent
trouver en grand nombre dans le que le SARS-CoV-2 pourrait 4ARN viral. Matériel génétique du virus qui lui permet
sang des patients qui souffrent de inhiber la production d’IFN. Les de se répliquer
formes graves de Covid-19. Or c’est comorbidités et des facteurs
Frédéric Rieux-Laucat : unité 1163 Inserm/
tout le contraire ! Leurs travaux, génétiques pourraient aussi entrer Université de Paris
menés avec des chercheurs de en jeu. Quelle qu’en soit la cause,
l’AP-HP et de l’institut Pasteur, ce déficit pourrait permettre de 2J. Hadjadj et al. Science, 13 juillet 2020 ;
doi : 10.1126/science.abc6027
montrent que la production et prédire l’évolution de la maladie
l’activité des IFN de type 1 sont et d’identifier les populations 2P. Bost et al. Cell, 8 mai 2020 ;
fortement diminuées dans les à haut risque. L’administration doi : 10.1016/j.cell.2020.05.006
formes les plus sévères. Une d’interférons en association avec 2D. Blanco-Melo et al. Cell, 15 mai 2020 ;
étude dirigée par le CNRS observe une thérapie anti-inflammatoire ou doi : 10.1016/j.cell.2020.04.02612 Inserm | le magazine #48
actualités
c’est NOTRE SANTÉ
HORLOGE BIOLOGIQUE
Quand nos rythmes
influent sur notre
santé
Des liens entre les
dysfonctionnements de nos
rythmes biologiques et certaines
©©Kasia/Adobe Stock
maladies métaboliques sont
bien établis. Pour mieux saisir
les mécanismes à l’œuvre, des
chercheurs auscultent ce qu’il
se passe à l’échelle moléculaire,
là où nos horloges biologiques des troubles immunologiques et certains de la journée. « Notre idée est de détermi-
sont finement régulées. En ligne cancers. « Le fonctionnement de nos ner si nous pouvons, et si oui comment,
de mire : le développement de la sociétés modernes (travail nocturne ou réguler une protéine comme Rev-erbα
chronopharmacologie. en horaires décalés, prises alimentaires et afin de réparer un éventuel déphasage de
exposition à la lumière en soirée ou la nuit, l’horloge interne et de restaurer un rythme
temps de sommeil réduit) ne correspond circadien normal – et par là améliorer les
« Tic-tac-tic-tac » : ce bruit, nous plus à nos rythmes circadiens intrinsèques, états pathologiques créés par ces dys-
ne l’entendons pas, mais notre ce qui accroît le risque de développer fonctionnements », avance la spécialiste.
organisme possède pourtant sa ces maladies », constate la chercheuse. L’équipe lilloise a ainsi déjà montré que
propre horloge interne. Grâce à elle, Bien qu’ils aient identifié les liens entre la manifestation et la gravité de certaines
notre température corporelle est plus problèmes de rythme et certaines maladies inflammatoires dépendaient de
basse le matin qu’en journée. Si notre pathologies, les chercheurs connaissent l’heure à laquelle elles surgissaient. C’est
mémoire se consolide mieux pendant la moins les mécanismes moléculaires à le cas de l’hépatite fulminante, provoquée
nuit, c’est aussi de son fait. « Cette horloge l’œuvre. Or ceux-ci pourraient ouvrir par un surdosage en paracétamol, et qui
permet à notre organisme d’anticiper la voie à une nouvelle ère dans les peut aboutir à une dégradation rapide des
les changements quotidiens prévisibles traitements : la chronopharmacologie – tissus du foie du fait d’une inflammation
comme par exemple l’alternance jour/nuit où comment améliorer la prise en charge excessive. « Ce phénomène inflammatoire
afin d’optimiser les fonctions métaboliques thérapeutique des patients en les soignant suit un rythme circadien chez la souris :
ou immunitaires en les autorisant aux au « bon » moment. il est plus intense à certains moments de
moments les plus propices », explique la journée qu’à d’autres : quand la pro-
Hélène Duez, de l’institut Pasteur de Lille. Remettre les pendules téine Rev-erbα est produite, elle atténue la
Ce rythme circadien, d’environ 24 heures, à l’heure réponse inflammatoire et prévient l’appa-
est parfois malmené : sa dérégulation À Lille, Hélène Duez est spécialiste de la rition de l’hépatite fulminante », décrit la
peut entraîner la survenue de maladies protéine Rev-erbα. « Au niveau molécu- scientifique. Étape suivante : la recherche
métaboliques comme le diabète ou laire, notre horloge fait intervenir plu- d’une molécule capable d’augmenter l’ac-
l’obésité, des maladies cardiovasculaires, sieurs facteurs de transcription : ce sont tion de Rev-erbα afin de traiter les victimes
des molécules qui régulent la première d’hépatite fulminante, mais aussi d’autres
étape de lecture de l’ADN, la transcrip- maladies caractérisées par un emballement
Hélène Duez : unité 1011 Inserm/Institut Pasteur Lille/Université
de Lille/CHRU Lille, Récepteurs nucléaires et rythmes circadiens tion, qui permet de transformer l’ADN de la réponse inflammatoire, comme la
en ARN avant qu’il soit ensuite traduit en péritonite, le diabète ou l’athérosclérose.
Franck Delaunay : unité 1091 Inserm/CNRS/Université protéines », décrit la chercheuse. Rev-erbα
Côte d’Azur, Institut de biologie Valrose, équipe Biologie du système
circadien est l’un de ces facteurs de transcription et L’horloge du foie…
2B. Pourcet et al. Gastroenterology, avril 2018 ; a la capacité de se lier à et de mettre en L’équipe de Franck Delaunay, à l’Insti-
doi : 10.1053/j.gastro.2017.12.019 silence certains gènes à des moments précis tut de biologie Valrose à Nice, travailleVous pouvez aussi lire
