Virus émergents Comment garder le contrôle ? - BPCO - Académie d'Amiens
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N°17 l novembre-décembre 2013
Prix Inserm Don d’organes BPCO
Le magazine de l’Institut national de la santé et de la recherche médicale
Les lauréats 2013 Comment changer la donne ? À la recherche d’un second souffle
Virus émergents
Comment garder
le contrôle ?
Sras, grippe aviaire, H5N1, SOMMAIRE
©©François guénet/inserm
ou encore coronavirus ➜ à la une
ces noms résonnent 4 BPCO
À la recherche d'un second souffle
depuis une dizaine d’années
dans les médias, avec ➜ Découvertes
des titres qui sonneraient presque 6 Infarctus du myocarde
Agir sur le système immunitaire
le glas de l’humanité. Réelle menace 8 R
éparation musculaire
ou dramatisation médiatique ? Le double jeu des macrophages
Quoi qu’il en soit, les pandémies 10 Immunogénétique
Des souris et des hommes… Et leurs gènes
prédites n’ont pour le moment pas eu lieu,
même si la prudence reste de mise ➜ Têtes chercheuses
14 Prix Inserm 2013 Le sens de la recherche
selon les spécialistes.
Dès les premiers cas, les chercheurs ➜ REGARDS SUR Le MONDE
et les autorités sanitaires ont, en effet, 19 Neurosciences Une télécommande cérébrale
décidé de prendre les devants et de ➜ Cliniquement vôtre
s’atteler à l’étude et à la surveillance de 20 Sclérose en plaques
ces virus qualifiés d’émergents. Leur plus Une révolution thérapeutique
22 Tests génétiques
grande peur ? Qu’un jour l’un d’entre eux Une checklist pour un meilleur suivi
mute et devienne capable de se propager
à toute la population, sans que l’on ➜ Grand Angle
puisse sauver les patients, ni même les 24 Virus émergents
traiter. Pour éviter une telle catastrophe, Comment garder le contrôle ?
les laboratoires de l’Inserm, de l’Institut
Pasteur ou encore du CNRS sont sur ➜ Médecine générale
36 Maladies chroniques
tous les fronts : identifier ces nouveaux Leurs racines plongent dans l’enfance
virus, connaître leur origine, évaluer leur
dangerosité, déployer des réseaux de ➜ Entreprendre
40 Valorisation
surveillance à grande échelle, maintenir Les critères du succès
opérationnelles des plateformes et des
capacités de recherche, mettre au point
➜ Opinions
42 Dons et greffes d’organes
des tests diagnostiques rapides, trouver Comment changer la donne ?
des traitements ou des moyens
➜ Stratégies
de prévention efficaces. Objectif : garder 44 M
édecine personnalisée
le contrôle ! Aviesan présente sa stratégie à l’Europe
Le dossier de ce numéro de 45 Handicap
L’Inserm impliqué !
Science&Santé explore ces différents
plans de lutte, avec la vigilance ➜ Bloc-Notes
46 L a recherche de l’art#2
en fil rouge. 48 Thomas Tursz - La nouvelle médecine du cancer
Yann Cornillier
Rédacteur en chef
novembre - décembre 2013 ● N° 17 ● ● 3
➜ à la une • Découvertes • Têtes chercheuses • regards sur le monde • Cliniquement vôtre • Grand Angle • Médecine générale • Entreprendre • Opinions • Stratégies • Bloc-Notes
bronches dues à l’inhalation
La mesure du débit
respiratoire permet
chronique de composants
de dépister la BPCO. toxiques qui « déclenche
une réponse immunitaire
mobilisant différents types cellulaires : macrophages,
neutrophiles ou encore lymphocytes. Ceux-ci libèrent
alors une myriade de médiateurs inflammatoires :
cytokines, protéases », explique Jorge Boczkowski *
de l’Institut Mondor de Créteil.
Cette inflammation entraîne une modification struc-
turelle irréversible de l’appareil respiratoire dénommée
©©Patrick ALLARD/REA
« remodelage bronchique ». « Au niveau des bronches, il
se caractérise notamment par une fibrose péribronchique.
BPCO Les tissus deviennent cicatriciels, ce qui se traduit par un
épaississement de la paroi des petites voies aériennes, détaille
Michel Aubier. En parallèle, le muscle lisse qui aide à la
À la recherche
circulation de l’air dans les bronches augmente de volume. »
Ces deux phénomènes provoquent un r étrécissement du
calibre des bronches, d’où la difficulté à respirer.
Ce remodelage a aussi des répercussions sur les c ellules
d’un second souffle épithéliales qui tapissent la paroi des bronches. « Une
partie d’entre elles se mettent à sécréter du mucus
visqueux en excès, poursuit Michel Aubier, et les c ellules
ciliées, chargées de filtrer
les particules et de ramener “ Comprendre
Selon l’OMS, la broncho-pneumopathie chronique le mucus vers le larynx, ne les mécanismes
obstructive (BPCO) sera, en 2030, la 3e cause jouent plus leur rôle. » Seules physiologiques
de mortalité dans le monde. Sans plus attendre, des expectorations peuvent est essentiel pour
la recherche s’investit pour mieux comprendre les dégager les bronches.
Lorsqu’elles deviennent identifier de
mécanismes à l’origine de cette maladie et trouver quotidiennes, on parle alors nouvelles voies
de nouveaux traitements. Une Journée mondiale de bronchite chronique - thérapeutiques„
lui est consacrée, le moment de faire le point. ou « toux du fumeur » -,
un des premiers signes révélateurs de BPCO.
C’est notamment sur ces anomalies épithéliales que travaille
l’équipe de Michel Aubier. Elle a montré que certaines
B
PCO. Derrière ce sigle se cache une maladie protéines libérées lors de l’inflammation, dénommées
méconnue et sous-diagnostiquée qui touche HMGB1 pour High-mobility group protein B1, se trouvent
pourtant près de 3,5 millions de Français. Causée en plus grande quantité dans les bronches des fumeurs
☛☛Michel Aubier : unité 700 Inserm- par l’inhalation de particules toxiques, la broncho- souffrant de BPCO. En interagissant avec c ertains
Université Paris Diderot-Paris 7, pneumopathie chronique obstructive se manifeste
équipe Mécanisme du remodelage
bronchique dans l’asthme sévère d’abord par une toux expectorante et un e ssoufflement
et la BPCO, CIC Bichat à l’effort. Non traités, ces symptômes empirent jusqu’à
☛☛Jorge Boczkowski : unité 955 Inserm-
Université Paris-Est-Créteil-Val-de- l’insuffisance respiratoire, voire jusqu’au décès.
Marne, Institut Mondor de recherche Près de 16 000 personnes en meurent ainsi chaque
biomédicale, équipe Physiopathologie
de la BPCO et d’autres conséquences
année en France. Or, il n’existe que des traitements
respiratoires de l’inhalation de particules symptomatiques prescrits selon la gravité de l’obs-
de l’environnement truction bronchique (voir e ncadré). « Comprendre
☛
☛Vincent Lagente : unité 991 Inserm-
Université de Rennes 1, les mécanismes physiopathologiques à l’origine de la
Foie, métabolismes et cancer maladie est donc e ssentiel pour identifier de nouvelles
☛
☛Patrick Berger : unité 1045 Inserm -
Université de Bordeaux, équipe
voies thérapeutiques », assure Michel Aubier *, de
©©Frederic MAIGROT/REA
Remodelage Bronchique l’université Paris-Diderot.
N. Ferhani et al. American Journal of Le responsable de plus de 80 % des cas de BPCO est bien
Respiratory and Critical Care Medicine,
1er mai 2010 ; 181 (9) : 917-27
connu : le tabagisme. Les autres patients développent
M. Dagouassat et al. American Journal of généralement la maladie suite à une exposition à des
Respiratory and Critical Care Medicine, poussières ou des polluants dans certains métiers liés à
1er avril 2013 ; 187 (7) : 703-14
S. Molet et al. Inflammation Research,
l’agriculture, au bâtiment ou encore à l’industrie minière.
1er janvier 2005 ; 54 (1) : 31-36 Tous ont en commun une inflammation majeure des Principal responsable : le tabagisme
4● ● N° 17 ● Novembre - décembre 2013
à la une
➜
La BPCO,
cela se soigne ?
Non. Les traitements ne s’attaquent
malheureusement qu’aux symptômes en
fonction de sa gravité. La Haute Autorité de
santé (HAS) a défini quatre stades - léger,
modéré, sévère et très sévère - en fonction
des capacités et volumes pulmonaires des
patients. La première mesure à prendre est
d’éviter les composés toxiques responsables
de l’inflammation bronchique. « Ce qui, dans
la plupart des cas, signifie l’arrêt du tabac »,
insiste Patrick Berger. À partir du stade
modéré (-20 % de la capacité respiratoire),
une réhabilitation à l’effort doit être effectuée
©©DR TONY BRAIN/SPL/PHANIE
pour réapprendre à respirer et casser
©©JOHN BAVOSI/SPL/PHANIE
Mucus bronchique le cercle vicieux du déconditionnement
musculaire. Au niveau de la pharmacopée,
des bronchodilatateurs peuvent être prescrits
avec une durée d’action plus ou moins longue
suivant la gravité de l’obstruction bronchique.
Les patients les plus critiques, atteints
d’insuffisance respiratoire chronique, doivent
L’emphysème provoque une augmentation
du volume des alvéoles pulmonaires suivre une oxygénothérapie jusqu’à dix-huit
Bronchiole heures par jour. Près de 100 000 Français
(à gauche schéma d’alvéoles et d’une
bronchiole), pouvant aboutir à la rupture vivent sous assistance respiratoire à domicile.
de leur paroi.
m é d i a t e u r s , de Jorge Boczkowski et
Alvéoles comme l’inter leurs c ollaborateurs ont
©©Phototake /Garbera/BSIP
leukine I L-1ß, récemment montré que
ces protéines c ontribueraient à maintenir l’inflam certains d’entre eux, les
mation et donc à accentuer le remodelage bronchique. prostaglandines PGE2,
Si elle finit par affecter les alvéoles pulmonaires, ces perpétuent, voire ampli- La ventilation
petites poches situées au bout des bronchioles (L), où fient la sénescence des respiratoire est un des
s’effectuent les échanges gazeux entre l’air et le sang, un fibroblastes, ces cellules traitements de la BPCO.
« emphysème pulmonaire » peut apparaître. « Les parois du tissu conjonctif qui en
entre les alvéoles sont détruites par l’activité de protéases, synthétisent les princi-
libérées par le système immunitaire suite à l’inflammation. paux constituants (fibres et c ollagène). Et cela accentue
Ces enzymes ne sont plus inhibées par les mécanismes l’inflammation des alvéoles et in fine leur destruction. Bronchioles
censés les contrôler. On parle de déséquilibre protéases/ Cibler les médiateurs de l’inflammation est donc Petites branches des voies
L
anti-protéases », explique Jorge une des voies de traitement les plus respiratoires de moins
Boczkowski. Parmi elles, on trouve prometteuses. « Il existe des pistes d’un millimètre de diamètre,
notamment des métalloprotéinases “ Le but est de trouver en développement qui v iseraient situées dans le
prolongement des bronches
matricielles (L), comme la MMP- 12. un bloqueur général de certaines des cytokines impliquées
Vincent Lagente *, de l’université l’inflammation „ dans la réponse immunitaire comme
de Rennes 1, et ses collaborateurs ont
montré qu’elle est présente en plus grand nombre dans indique Patrick B
les interleukines ou les chimiokines,
erger *, pneumologue au Centre
Métalloprotéinases
matricielles L
les poumons des patients. Sans parois alvéolaires, des de recherche cardiothoracique de Bordeaux, dont c’est Enzymes de type protéases,
bulles d’air restent prisonnières des poumons, ce qui l’objet de ses travaux. Le but ultime étant de trouver un qui hydrolysent les protéines
entraîne une réduction de la surface disponible pour bloqueur général de l’inflammation de la BPCO. » et modifient la matrice
absorber l’oxygène. D’où un e ssoufflement, d’abord à La recherche a donc fait et continue de faire de grands extracellulaire dans laquelle
nos cellules sont liées.
l’effort, puis au repos si rien n’est fait. progrès dans la compréhension des mécanismes et de
Suite à l’inflammation, les cellules alvéolaires leurs interactions, et de nouvelles cibles thérapeutiques
subissent également une sénescence (L) accélérée. ont été mises au jour. Avec l’espoir d’obtenir prochaine- Sénescence
Elles d eviennent métaboliquement inactives tout en ment un traitement efficace. En attendant, les patients Vieillissement naturel des
L
libérant de nouveaux médiateurs chimiques. L’équipe retiennent leur souffle. n Simon Pierrefixe cellules et des organismes
novembre - décembre 2013 ● N° 17 ● ● 5
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Infarctus du myocarde
Agir sur le système immunitaire
Nouvelle piste thérapeutique dans le traitement de l’infarctus :
neutraliser les lymphocytes B lors de la réponse inflammatoire devrait
permettre de minimiser les lésions et d’améliorer la survie des patients.
L
es maladies
ischémiques –
©©jean-Sébastione silvestre - Unité 970 Inserm
qui entraînent
une diminution de
l’oxygénation d’un
tissu – demeurent
une cause de morbi PBS a-CD20
dité et de mortalité
importante dans les
pays développés,
malgré l’amélioration
des prises en charge
médicamenteuses
LAthérome et chirurgicales.
Parmi elles, l’infarc-
L’administration d’un anticorps qui neutralise les lymphocytes B (à droite)
diminue la taille de la zone infarcie (bleu turquoise) après un infarctus
Épaississement progressif
de la paroi des artères par tus du myocarde du myocarde chez la souris.
dépôt de plaques de graisse touche à lui seul
120 000 personnes chaque année en France. Il survient qui attirent sur les lieux des monocytes – les éboueurs du
LStaire
ystème immuni-
adaptatif
lorsque le cœur a été privé d’oxygène, quand l’une système immunitaire – ce qui aggrave encore les l ésions.
des artères qui l’irriguent est obstruée par un caillot « Cet effet repose sur la capacité des lymphocytes B à libérer
Lymphocytes T et B, sanguin ou par une plaque d’athérome (L) érodée ou une protéine, la chimiokine CCL7, qui facilite la mobilisation
à l’origine de la détachée. Des cellules musculaires qui permettent la des monocytes de la moelle osseuse vers le sang et ainsi leur
réponse immunitaire contraction meurent alors – le cœur est dit « infarci » – infiltration délétère dans le tissu cardiaque », précise Jean-
spécifique, fondée sur
la reconnaissance des ce qui oblige le tissu cardiaque sain restant à subir une Sébastien Silvestre. « La compréhension fine et complète des
antigènes de l’élément profonde réorganisation, non sans interactions entre les différents acteurs
étranger risque. Ce r emodelage est dit « hyper “ Les lymphocytes B de la réaction immuno-inflammatoire
trophique » : le cœur se dilate au libèrent une protéine qui et les principales atteintes tissulaires du
LAnticorps point de provoquer une insuffisance permet une infiltration
cardiaque congestive, il ne pompe délétère des monocytes
cœur infarci constitue un enjeu théra-
peutique majeur et pourrait amener au
Protéine capable de
reconnaître une autre
plus efficacement le sang et ne peut
plus assurer un débit suffisant pour
dans le tissu cardiaque „ développement de nouvelles approches
pour le traitement des patients présen-
molécule, et seulement
celle-ci satisfaire les besoins de l’organisme. On sait que le tant un infarctus du myocarde », ajoute-t-il.
système i mmunitaire est impliqué dans les mécanismes D’ailleurs, en administrant un anticorps (L) qui
LLymphome moléculaires et cellulaires à l’œuvre dans ce remodelage neutralise les lymphocytes B, les chercheurs ont réussi
post-infarctus, mais son a ction est encore mal connue. à réduire la taille de l’infarctus et améliorer la fonction
Cancer du système C’est cette piste qu’explorent les équipes de Ziad M allat cardiaque chez la souris. Chez l’homme, de tels anti-
lymphatique qui et Jean-Sébastien Silvestre * au Paris-Centre de corps, comme le rituximab ou le bélimumab, sont
se développe aux dépens
de lymphocytes. recherche cardiovasculaire, au sein de l’hôpital européen déjà utilisés dans le traitement de certaines affections
Georges-Pompidou, à partir de modèles expérimentaux auto-immunes ou de lymphomes (L). « Il semble ainsi
d’infarctus du myocarde chez la souris. particulièrement intéressant de tester leur efficacité dans le
traitement des patients », s’enthousiasme le chercheur. Les
☛☛Ziad Mallat et Jean-Sébastien
Neutraliser les lymphocytes B équipes de Ziad Mallat et Jean-Sébastien Silvestre vont
Silvestre : unité 970 Inserm - Les chercheurs sont parvenus à montrer comment le d’ailleurs p rochainement débuter un essai clinique pour
Université Paris-Descartes, PARCC système immunitaire adaptatif (L) est impliqué dans en é valuer les effets chez l’homme. n Hélène Perrin
Y. Zougarri et al. Nature Medicine,
le remodelage cardiaque. Après un infarctus, le tissu
cardiaque endommagé est infiltré par des lymphocytes B, 8 www.parcc.inserm.fr
septembre 2013 (en ligne)
doi:10.1038/nm.3284
6● ● N° 17 ● Novembre - décembre 2013
➜ découvertes
Cerveau
Immunité
Les cohésines se dévoilent
Maturation en bandes organisées
À chaque infection, le corps Claudepierre * et Ebe 5e jour 7e jour Adulte
produit des anticorps ou Schiavo *, de l’équipe
immunoglobulines (Ig) de Biologie moléculaire
pour lutter contre les des lymphocytes B dirigée
agents infectieux entrants. par Bernardo Reina San
Ils se répartissent en Martin *, à l’IGBMC,
cinq classes : IgM, IgD, se sont intéressés aux
©©Isabelle Arnoux, Etienne Audinat/U603 Inserm
IgG, IgA et IgE. Mais au protéines qui s’associent
départ, seules les formes à AID. Ils ont montré que
IgM et IgD sont produites les cohésines, dont le rôle
par les lymphocytes B ; dans la réparation de l’ADN Observation en microscopie confocale
les autres le sont après est connu, interagissent
un premier contact avec avec la protéine AID. 5e jour 7e jour Adulte
un pathogène. Pour les Preuve est faite aussi
produire, il est nécessaire qu’elles participent au
de rapprocher des régions rapprochement des régions
d’ADN qui sont éloignées, d’ADN et à leur réparation
les casser, puis les réparer. et qu’elles se révèlent
Ce processus, dit de essentielles au processus
commutation isotypique, se de commutation isotypique Reconstruction 3D de cellules isolées
réalise notamment grâce et donc à la défense de
à la protéine nommée l’organisme. F. B. Un corps cellulaire modifications des changements
Activation Induced Cytidine ☛
☛Anne-Sophie Thomas-Claudepierre, qui se réduit, des morphologiques durant de formes observés
Deaminase (AID), qui induit Ebe Schiavo et Bernardo Reina San
Martin : unité 964 Inserm/UMR 1704
prolongements les premiers jours et de l’expression de
des dommages à l’ADN. qui se développent… de la vie postnatale, plusieurs protéines.
CNRS - Université de Strasbourg
Pour décrypter la régulation
A.-S. Thomas-Claudepierre et al. The Journal Les cellules comme l’illustrent Notamment, la
précise de ce processus,
Anne-Sophie Thomas-
of Experimental Medicine, octobre 2013 microgliales du ces images au 5e jour, sous-unité du canal
(en ligne) doi : 10.1084/jem.20130166
système nerveux au 7e et à l’âge adulte. potassique Kv1.3,
central des souris Ces observations, qui pourrait être en
DMLA subissent des notées par Isabelle
Arnoux *, étudiante
cause dans la migration
de ces cellules,
Le monocyte inflammatoire en thèse dans l’équipe et des récepteurs
LCsensoriel
ortex somato d’Étienne Audinat *,
font suite à de premiers
qui participent aux
phénomènes de
Partie du cerveau qui travaux de ces chimiotaxie (L) et
chercheurs. de phagocytose (L)
©©Florian Sennlaub/Inserm
traite les informations
relatives au toucher. Ils avaient, en effet, en jeu dans ce
déjà prouvé que ces processus. Détection,
LChimiotaxie cellules, impliquées
dans l’immunité du
migration, destruction :
la maturation a
Mouvement d’une cellule
en réponse à un stimulus système nerveux, un véritable plan
chimique influençaient l’étape d’attaque. F. B.
de maturation des
Coupe de rétine d’un donneur sain
(à gauche), d’un patient atteint de DMLA
LPhagocytose synapses du cortex
somatosensoriel (L).
☛
☛Isabelle Arnoux, Étienne Audinat :
unité 603 Inserm/CNRS – Université
Paris-Descartes, Neurophysiologie,
Capture, ingestion et nouvelles microscopies
(à droite) où les monocytes inflammatoires destruction de particules Ils montrent aujourd’hui I. Arnoux et al. GLIA, octobre 2013 ;
(flèches) infiltrent la lésion et la rétine. ou micro-organismes qu’elle s’accompagne 61 (10) : 1582-95
Première cause de cécité dans le monde industriel, la
dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) existe
dans deux formes cliniques : n éovasculaire et atro-
phique. Celle-ci est caractérisée par une lésion bien
monocytes (L) inflammatoires, exprimant fortement
le récepteur CCR2 de cette chimiokine, sont recrutés LChimiokine
délimitée des photorécepteurs qui s’étend et détruit de la circulation vers la lésion atrophique. Les auteurs Petite protéine fonctionnant
la vision centrale. Ses mécanismes biologiques sont ont ainsi démontré chez des souris que ces monocytes par attraction chimique
mal compris. Si des progrès considérables ont été inflammatoires sont toxiques pour les photorécep- capable d’activer les cellules
accomplis pour traiter la forme néovasculaire, il
teurs et que l’inhibition de leur recrutement stoppe du système immunitaire
n’existe a ctuellement aucun traitement efficace pour la dégénérescence. Bloquer l’interaction entre CCL2
stopper la lente expansion de l’atrophie dans l’autre
forme. Les travaux conduits en collaboration par le
et les monocytes exprimant CCR2 pourrait constituer
une voie p
rometteuse pour e mpêcher l’inflammation LMonocyte
laboratoire de Florian Sennlaub *, à l’Institut de la chronique sous la rétine dans la DMLA atrophique.C. G. Type de globule blanc
vision, et celui de Christophe C
ombadière *, de l’uni- capable de capturer, ingérer
té Immunité et infection, viennent de démontrer que le
☛
☛Florian Sennlaub : unité 968 Inserm - Université Pierre-et-Marie-Curie et détruire des particules ou
☛
☛Christophe Combadière : unité 945 Inserm - Université Pierre-et-Marie-Curie des micro-organismes
taux de la chimiokine (L) CCL2 est élevé dans les yeux F. Sennlaub et C. Auvynet et al. EMBO Mol Med, 21 octobre 2013 (en ligne)
des patients atteints d’une DMLA atrophique et que des doi : 10.1002/emmm.201302692
novembre - décembre 2013 ● N° 17 ● ● 7
➜ découvertes
••
••
REparation musculaire
Le double jeu des macrophages
Premières défenses de l’organisme en cas d’infection, les macrophages de notre
système immunitaire pèseraient sur la régénération des fibres musculaires, après
un traumatisme. Comment ? En déclenchant puis en stoppant l’inflammation.
Un changement de profil régi par une enzyme, l’AMPK. Décryptage.
L
es sportifs le confirmeront : réduire la durée de réaction pro-inflammatoire dure trop longtemps, c ertains
l’inflammation après une blessure musculaire produits de celle-ci peuvent devenir toxiques pour les
est la clé d’une bonne récupération. Le muscle cellules et les tissus sains risquent d’être détériorés, précise
squelettique, qui conserve à l’état adulte la capacité de se Bénédicte Chazaud * de l’Institut Cochin à Paris.
régénérer entièrement après un dommage, dispose à cet Diminuer l’inflammation est donc indispensable pour
effet d’une batterie d’outils. Parmi eux, les macrophages, que le tissu se régénère correctement. » Or, les macro-
des cellules du système phages y détiennent un rôle majeur, en phagocytant
immunitaire inné qui, les débris cellulaires et tissulaires présents. Ils basculent
Par rapport à une situation en tant que première ainsi d’un profil pro-inflammatoire vers un état anti-
contrôle (A), un déficit barrière de défense, inflammatoire et stimulent la différenciation terminale
en AMPK chez la souris
entraîne un retard de la envahissent rapidement des p récurseurs myogéniques en fibres musculaires.
régénération musculaire, le muscle lésé. Sous Afin de mieux comprendre les mécanismes de ce revi-
©©Marine Théret, Institut Cochin
avec la formation de leur action, les précur- rement, l’équipe de la chercheuse a étudié l’implication
fibres plus petites (B). seurs myogéniques, à d’une enzyme, l’AMPK (5’ adenosine monophosphate-
Inversement, la greffe de l’origine des nouvelles activated protein kinase), principale régulatrice du
moelle osseuse de souris fibres musculaires, proli niveau énergétique de la cellule. Les travaux réalisés sur
normale dans une souris
déficiente pour l’AMPK
fèrent. S econde étape des souris déficientes en AMPKα1, une des sous-unités
améliore la régénération importante : la phase de constitutives de l’enzyme, ont montré que ces rongeurs
50 µm musculaire et la taille des résolution de l’inflam avaient un défaut de régénération musculaire. Leurs
fibres formées (C). mation. Car « si la macrophages pro-inflammatoires présentaient, en effet,
O Quesaco ?
comme Ocytocine
La signification de son nom en grec, « accouchement rapide »,
Malformations cérébrales
Un nouveau gène impliqué
illustre l’un des premiers effets découverts : déclencher et accélérer Avec la formation d’amas chercheurs, menée par
l’accouchement. Depuis, les chercheurs ne cessent de révéler d’autres de neurones dans des Carlos Cardoso *, de
fonctions de cette hormone produite par l’hypothalamus, une struc- parties inappropriées l’Institut de neurobiologie
ture capitale du système nerveux central impliquée dans les émotions. du cerveau, les de la Méditerranée, a
L’ocytocine jouerait ainsi un rôle dans l’attachement entre la mère hétérotopies nodulaires permis d’en identifier un
et l’enfant, et participerait au plaisir ressenti lors des interactions périventriculaires (HNP) nouveau : C6orf70. Grâce
sociales. Ces dernières seraient d’ailleurs améliorées chez les a
utistes peuvent se traduire à une approche combinant
de haut niveau après inhalation de l’hormone. À l’Institut de neuro- par une multitude de hybridation génomique
biologie de la Méditerranée *, une équipe a récemment démontré troubles : hypotonie, comparative (L)
que l’ocytocine entraînait un effet antalgique chez le n ourrisson au déficit intellectuel, et séquençage de
moment de la naissance, lui évitant de trop souffrir lors de cet événe- épilepsie. Si l’implication l’exome (L) entier,
ment traumatisant. Une autre a également mis en évidence, chez la de plusieurs gènes avait réalisée sur 27 patients,
souris, que l’hormone permet de rétablir un réflexe de succion chez déjà été prouvée, la les chercheurs ont montré
les nouveau-nés qui en étaient dépourvus. Un espoir pour les bébés collaboration de Renzo que l’absence du gène
humains souffrant de troubles du comportement alimentaire ? J. C. Guerrini, de l’Université C6orf70 est une cause
☛
☛Institut de neurobiologie de la Méditerranée (Inmed) : unité 901 Inserm – Aix-Marseille Université, équipes Impact
de la génétique et l’épigénétique sur le neurodéveloppement : investigation du syndrome de Prader-Willi et Activités précoces
de Florence, avec une d’apparition d’HNP.
dans le cerveau en développement équipe internationale Il code pour une protéine
de cliniciens et de impliquée dans le trafic
8● ● N° 17 ● Novembre - décembre 2013
➜ découvertes
1 Les macrophages
mu
qui envahissent Débris
cle lés
le muscle lésé Macrophage
ont un profil pro-inflammatoire
inflammatoire
é
(en vert) et stimulent
Phagocytose
la prolifération 3 Les macrophages
des précurseurs K adoptent alors
A MP un profil anti-
myogéniques
(en rouge). Kß inflammatoire
M
CAM ✔
(en bleu), favorisent
2 La phagocytose le développement
des débris par les des fibres
macrophages est Noyau musculaires et donc
associée à l’activation Précurseurs la régénération
©©frédérique koulikoff/inserm
de l’AMPK, via la myogéniques musculaire.
CAMMK ß, qui va Macrophage
é
à son tour stopper
anti-inflammatoire ar
cle
p
l’expression des
scle ré
gènes pro-inflamma-
Mus
toires et stimuler
celle des gènes Nouvelles fibres
mu
anti-inflammatoires. musculaires
une activité phagocytaire réduite et échouaient, in vitro l’inflammation. Ils ouvrent également de nouvelles
et in vivo, à adopter un profil anti-inflammatoire. pistes pour comprendre les effets de certains composés
De plus, il semble qu’une autre protéine intervienne anti-inflammatoires. « Il est encore prématuré d’envi-
dans le basculement des macro- sager une application clinique
phages vers un profil anti- “ Diminuer l’inflammation car la séquence précise des
inflammatoire, la CaMKKβ, qui évènements reste à déterminer.
provoque l’activation de l’AMPK en est indispensable pour que On sait juste que donner des anti-
amont. Les chercheurs ont montré le tissu se régénère „ inflammatoires trop tôt empêche ☛☛Bénédicte Chazaud : unité 1016 Inserm/
CNRS – Université Paris-Descartes,
que l’utilisation d’un inhibiteur le muscle de bien se réparer. Mais équipe Environnement des
de la CaMKKβ prévenait ce changement d’état. ces travaux attestent d’un concept en pleine émergence : cellules souches et homéostasie
du muscle squelettique
Ces travaux témoignent pour la première fois du rôle métabolisme et inflammation sont liés ! », conclut R. Mounier, et al. Cell Metabolism,
prépondérant joué par l’AMPK dans la régulation de Bénédicte Chazaud. n Véronique Meder 6 août 2013 ; 18 : 251-64
Cancer du poumon
C6orf70, une protéine
qui joue un rôle
Une capsule qui transporte
important dans la aussi de l’espoir
migration neuronale.
©©Francois J. Michel /INSERM, INMAGIC
Il fut un temps où l’on ne parve- et de la transporter dans le
nait pas à administrer la molé- plasma. Cette capsule, deux fois
LHgénomique
ybridation cule d’étoposide sans altérer son
action ou induire de toxicité. Les
plus petite que les anciennes
(54 nanomètres environ), peut
comparative coupables : les composés que l’on être produite à grande échelle et
Technique permettant devait ajouter pour l’empaqueter permet de charger et décharger
de repérer des variations et la solubiliser. Pourtant, ce davantage d’étoposide que les
du nombre de copies produit reste le principal atout précédentes tout en s’affranchis-
dans l’ADN
pour lutter contre le cancer du sant de leurs inconvénients. Un
intracellulaire qui joue poumon. Aujourd’hui, les risques espoir de nouveau traitement
un rôle important dans
la migration neuronale,
LExome sont en voie de disparition
puisque Benjamin Saliou *
pour cette maladie qui représente
la première cause de mortalité
Ensemble des parties
et va permettre de codantes du génome et l’équipe Micro- et nanoméde- par cancer tous sexes confondus.
développer un nouvel cines biomimétiques d’Angers F. B.
outil de diagnostic pour ☛
☛Carlos Cardoso : unité 901 Inserm – ont mis au point une nouvelle ☛☛Benjamin Saliou : unité 1066 Inserm – Université
Aix-Marseille Université, Inmed d’Angers
une meilleure prise en V. Conti et al. Brain, 20 septembre 2013 nanocapsule lipidique capable, B. Saliou et al. European Journal of Pharmaceutical
charge des patients. F. B. (en ligne) doi : 10.1093/brain/awt249 in vitro, de solubiliser la m
olécule Sciences, 9 octobre 2013 ; 50 (2) : 172-80
novembre - décembre 2013 ● N° 17 ● ● 9
➜ découvertes
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ImmunogEnEtique
Des souris
et des hommes…
Et leurs gènes
Et si l’avenir thérapeutique de l’homme, c’était la souris ? C’est
en tout cas le parti pris du centre d’immunophénomique (L) de
Marseille-Luminy. Ici, on crée des souris génétiquement modifiées
pour, entre autres, tester leur réaction immunitaire face à des agents
infectieux. Visite de ce nouveau centre qui fête sa première année.
D
ans le massif des calanques de Marseille,
le long d’une route qui serpente à
travers le parc de Luminy, un nouveau
bâtiment accueille les visiteurs : 3 500 m2
abritant du matériel de haute technicité, bientôt
50 000 souris et une quarantaine de chercheurs,
©©reportage photo : François guénet/inserm
ingénieurs et techniciens. Bienvenue au Centre
d’immunophénomique (Ciphe), inauguré en
décembre 2012, et qui sur le point de fêter sa
première année. Mais il existait déjà dans la génétiquement grâce à un vecteur (L), puis elles sont
tête de son directeur, Bernard M alissen *, mises en culture avant d’être micro-injectées dans un
depuis 2007. Sa r aison blastocyste, un embryon de quelques cellules. C elui-ci est
d’être ? Créer de ensuite implanté dans une souris pseudogestante (L). Si la
Bernard Malissen façon standardisée chance est de la partie, certains souriceaux seront p orteurs
des modèles murins de la modification génétique souhaitée au n iveau de leurs
immunologiste, à
l'origine du Ciphe destinés à l’étude du cellules reproductrices. Il ne reste alors plus qu’à les croiser
système immunitaire. – naturellement – pour obtenir des souris p orteuses de
« Maintenant que le génome humain est séquencé, il s’agit
de le traiter massivement et d’identifier la fonction de
LIphénomique
mmuno chacun des gènes », explique-t-il. La proximité génétique
de la souris et de l’homme fait du petit m ammifère un
Elle vise à capturer, par des modèle particulièrement approprié pour la recherche
approches standardisées sur les maladies touchant l’être humain. L’idée est
et massivement parallèles, simple : pour chacun des gènes, créer une souris qui
l’état fonctionnel de
l’ensemble des cellules
en soit dépourvue. Et observer ce qui se passe. « C’est
qui composent le système un peu comme avec une voiture, si on enlève une pièce,
immunitaire. on voit tout de suite si elle peut continuer à rouler ou pas.
Mais le problème peut aussi se révéler tardivement si c’est
la roue de secours qui a été supprimée… »
☛☛Bernard Malissen : unité 1104 Inserm/
CNRS - Aix-Marseille Université, Création d'une souris
Centre d’immunologie de Marseille- Pour créer une souris, comment s’y prend-on ? C’est très
Luminy, US 12 Ciphe
☛
☛Frédéric Fiore : US 12 Inserm, Ciphe
facile… ou presque, si l’on en croit Frédéric Fiore *, Vider la litière sale des cages, c’est le rôle
☛
☛Nicolas Lévy : unité 910 Inserm – responsable du service Ingénierie génétique. Des du robot-laveur, dont Victor Pierrini, technicien
Aix-Marseille Université cellules souches embryonnaires de souris sont modifiées laverie, surveille le bon fonctionnement.
10 ● ● N° 17 ● Novembre - décembre 2013découvertes
M E d eci n e d e d emai n
➜
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Bientôt 50 000 souris
dans l’animalerie
dirigée par Anne Gillet.
LVecteur
Molécule d’ADN qui permet
Pour faciliter leur
la propagation de séquence
gestion, elles sont génétique d’intérêt
hébergées dans des
cages rangées sur
des portoirs
style bibliothèque.
LFpseudogestante
emelle
À droite, des Femelle accouplée avec
souriceaux d’un jour un mâle stérile pour
déclencher le programme
hormonal d’une grossesse
LNucléotide
Molécule de base
de l’ADN
la mutation dans toutes leurs c ellules. « Il faut
entre 12 et 16 mois, selon la complexité du modèle,
pour livrer une lignée de s ouris correspondant à la
demande », précise Frédéric Fiore. En 2013, le
Centre a enregistré près de quarante commandes
de prestations pour générer des lignées de souris
pour des clients extérieurs et en a produit une
trentaine dans le cadre de l’infrastructure de
biotechnologies Phenomin (voir encadré).
©©reportage photo : François guénet/inserm
Un hébergement sécurisé
Car le Ciphe est à la fois partenaire d’un
programme international et une unité de
service qui assure la production de mutations
pour des demandes individuelles : « Nous
répondons à la commande de laboratoires
extérieurs qui souhaitent obtenir des mutations
plus précises, comme le remplacement d’un
nucléotide (L) par un autre. » Cela a été le cas de
Nicolas Lévy *, de l’unité Inserm Génétique
médicale et génomique fonctionnelle. Après
avoir identifié le gène responsable de la progéria, Les souris qui viennent de l’implantation des embryons
l’extérieur n’ont pas forcément dans des mères porteuses
maladie qui entraîne un vieillissement prématuré, il le statut sanitaire requis maintenues dans des espaces
a pu tester une thérapie ciblée sur des s ouris modèles (SOPF, Specific and Opportunistic confinés, Amandine Sansoni veille
créées au Ciphe, alors que le Centre n’avait pas encore Pathogen Free). En pratiquant à obtenir des souriceaux exempts
intégré ses locaux. des fécondations in vitro et de pathogènes.
novembre - décembre 2013 ● N° 17 ● ● 11➜ découvertes
Toutes les lignées produites
National, européen sont hébergées au sein
même du Centre. L’anima-
et international lerie, le domaine d’Anne
Unique en son genre, le Ciphe n’est pas Gillet *, occupe tout le
pour autant seul. Avec l’Institut clinique sous-sol. Pour le moment,
de la souris (ICS) d’Illkirch (ingénierie seuls 3 981 petits muridés
génétique et caractérisation phénotypique) sont enregistrés. « Mais
et le laboratoire orléanais Transgenèse et
nous pourrons en accueillir
archivage d’animaux modèles (TAAM, élevage,
imagerie, ingénierie génétique), il constitue jusqu’à 50 000 ! », prévoit
l’infrastructure en santé et biotechnologie la responsable. Pour leur
Phenomin, sorte de guichet unique à l’attention rendre visite, combinai-
de la communauté française de recherche son de coton non tissé,
pour l’utilisation de modèles murins. À eux charlotte, masque, chaus-
trois, les établissements créent des souris sons de protection et gants Comment savoir les fragments d’ADN
modèles, et les hébergent, établissent les si une souris migrent en fonction
sont de rigueur. Dans les
cartes phénotypiques, les distribuent et même possède la mutation de leur poids sous
couloirs ou à l’entrée des requise ? En lui l’action d’un champ
les archivent, sous forme de gamètes et sas conduisant aux salles,
d’embryons congelés. Leurs clients ? Autant prélevant un petit électrique dans
des affichettes rappellent bout de queue et en un gel d’agarose.
les laboratoires académiques de recherche
les procédures à suivre pour analysant l’ADN de L’observation sous
que ceux des industriels pharmaceutiques.
éviter les contaminations. ses cellules. Coupés lumière UV permet
Lauréate des Investissements d’avenir, par des enzymes, de les visualiser.
Phenomin fait aussi partie de l’infrastructure Car l’une des spécialités du
européenne « Infrafrontier » et du consortium Ciphe, c’est l’analyse du sys-
international de phénotypage de souris (IMPC) tème immunitaire : il serait
pour construire une véritable encyclopédie de donc malvenu qu’un patho- à tel ou tel pathogène. Ce qui revient à a nalyser les cellules
la fonction des gènes chez ce petit mammifère. gène non contrôlé vienne sanguines contenues dans la rate ou les ganglions. Leur
fausser les expériences. arme ? La cytométrie en flux. Cette technique permet de faire
défiler les cellules étudiées à grande vitesse dans le faisceau
Le passage au laser d’un laser. Celles-ci sont mises en présence d’anticorps,
C’est à l’étage du dessus que Marie Malissen *, spécifiques de telle ou telle protéine exprimée à la surface de
responsable du module d’Immunophénotypage, leur membrane. Lorsqu’une cellule passe devant le laser, la
Hervé Luche *, responsable R&D, et Pierre G
renot *, lumière réémise par les marqueurs fluorescents couplés
responsable des équipements, caractérisent l’état aux anticorps permet d’indiquer à quelle population elle
fonctionnel du système immunitaire des souris, exposées appartient : lymphocytes B CD4, CD8, granulocytes…
Pierre Grenot dissèque
une rate de souris
pour l’analyse des
cellules immunitaires
contenues dans cet
organe lymphoïde
secondaire, lieu
de passage,
d’accumulation, et
de rencontre des
antigènes (L) et des
cellules de l’immunité.
©©reportage photo : François guénet/inserm
LAntigène
Molécule reconnue par
un anticorps et capable
de déclencher une
réponse immunitaire
12 ● ● N° 17 ● Novembre - décembre 2013découvertes
M E d eci n e d e d emai n
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Mise en place de la ligne Un des enjeux de Ici, Hervé Luche explique variations immunologiques
d’injection des cellules l’immunophénotypage : l’intérêt d’un outil de entre deux groupes
dans le nébulisateur du présenter les résultats des clusterisation : il permet de souris au sein d’une
cytomètre de masse. analyses de façon claire. de mettre en évidence les même population.
Un labo de sécurité niveau 3 et d’identifier des molécules par mesure de
©©reportage photo : François guénet/inserm
Depuis peu, l’équipe a fait l’acquisition d’un cytomètre de la masse de l’atome auquel est lié l’anticorps
masse qui suscite son enthousiasme : « Avec le cytomètre », explique Marie Malissen. Au sein de
en flux, on peut prendre en compte jusqu’à 18 paramètres. l’unité de service, la R&D n’est pas absente :
Le cytomètre de masse, lui, peut en analyser jusqu’à 50 », pour rester dans la course à la technolo-
insiste Hervé Luche. Dans cette machine à l’originale gie et optimiser le temps de traitement,
couleur orange saumoné, les cellules défilent à la v itesse les membres du module Immunophé-
de 1 000 par seconde, et les anticorps, étiquetés cette fois notypage standardisent les manipula-
avec des métaux rares, sont identifiés par un spectromètre tions, mettent au point des combinaisons
de masse. « Cette technique d’analyse permet de détecter d’anticorps et marqueurs fluorescents
qui font la spéci-
ficité du Ciphe…
Très bientôt, le laboratoire de Philippe Hoest
L’installation sécurité biologique de niveau 3 explique la gestion
d’un microscope (BSL3 pour BioSafetyLevel 3), sans faille du
biphotonique – traitement d’air
correspondant à l’utilisation d’agents
pour suivre de pour maintenir
biologiques hautement pathogènes le niveau 3 de
manière dynamique
les événements
pour l’homme, sera opérationnel et sécurité biologique.
moléculaires à disposera des autorisations régle- Un « étage »
l’intérieur d’une mentaires nécessaires à son acti- technique court
cellule vivante - vité. « Les lignées de souris pourront ainsi sous tout le
en milieu BSL3 alors être soumises à des tests infec- bâtiment, où chaque
est une première. gaine et circuit
tieux et examinées en toute sécurité sont clairement
Pour faciliter dans des zones c onfinées », assurent
sa maintenance, identifiés.
il a été installé en Philippe Hoest * et Jean-Pierre
deux parties : le Gorvel *, les responsables,
tableau de pilotage, respectivement Sécurité et Sûreté
avec les bancs laser, biologique et scientifique, de la
dans une zone plateforme BSL3. Nul doute que ces
non classée, et la chercheurs passionnés participeront ☛☛Anne Gillet, Philippe Hoest,
partie observation Hervé Luche, Pierre Grenot :
en salle blanche
à élucider la complexité du système US 12 Inserm, Ciphe
(moins de immunitaire, offrant des perspectives ☛☛Jean-Pierre Gorvel et Marie Malissen :
unité 1104 Inserm/CNRS - Aix-Marseille
352 000 particules thérapeutiques d’envergure. n Université, Centre d’immunologie de
de 0,5 µm/m3 d’air). Julie Coquart Marseille-Luminy, US 12 Ciphe
novembre - décembre 2013 ● N° 17 ● ● 13Têtes chercheuses • regards sur le monde • Cliniquement vôtre • Grand Angle • Médecine générale • Entreprendre • Opinions • Stratégies • Bloc-Notes
• à la une • découvertes ➜
Prix Inserm 2013
Le sens de la recherche
Avant la cérémonie de remise des prix*, le 2 décembre prochain, au Collège de France,
découvrez les huit chercheurs et ingénieurs lauréats des Prix Inserm. Pour la première fois
cette année, le prix Opecst-Inserm récompense l’apport socio-économique d’un chercheur.
Grand Prix Stanislas Dehaene
La conscience des chiffres et des lettres
j'ai décidé d’être
chercheur…
… le jour où mon
©©Inserm/Delapierre Patrick
père m’a appris que
ce terme remplaçait
celui d’inventeur, un
métier fantasmé qui
m’obnubilait depuis
toujours. J’avais une
dizaine d’années et
j’étais un gamin très
Que se passe-t-il dans le cerveau lors d’une opération France, se pique donc bricoleur. Je faisais
d’écriture. « J’aime que de la menuiserie, de
mathématique ? Comment la lecture ou le calcul façonnent-
mes livres aient des réfé- la programmation,
ils nos connexions neuronales ? L’état de conscience rences littéraires : Prévert, je démontais tous
est-il doté d’une signature cérébrale caractéristique ? Perec, Nabokov… », les appareils qui me
Autant de questions qui passionnent Stanislas Dehaene, évoque-t-il, rêvant à tombaient dans les
professeur de psychologie cognitive au Collège de France. l’avènement d’une autre mains !
culture, « fusion entre les
réflexions philosophiques
A
près La bosse des maths, Les neurones de la et humanistes et les grandes avancées scientifiques ».
lecture et Apprendre à lire, Stanislas Dehaene Pour l’heure, il participe surtout à la synthèse entre
finalise son dernier ouvrage, rédigé directement les sciences cognitives et la neurologie, venant ainsi
en anglais, Consciousness and the brain, également clore un débat vieux de 25 ans, qui animait ses deux
publié en français. Le neuroscientifique, mathémati- maîtres, Jacques Mehler et Jean-Pierre Changeux.
cien d’origine, aujourd’hui professeur au Collège de Quand le jeune normalien les a connus, le premier
14 ● ● N° 17 ● Novembre - décembre 2013Vous pouvez aussi lire
