Maladies auto-immunes Dompter le système - immunitaire - Institut Cochin
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Hépatite C
Révolution de la prise en charge
Prix Inserm
Portrait des lauréats 2016
Ultrasons
Au service de notre santé
LE MAGAZINE DE L’INSTITUT NATIONAL
DE LA SANTÉ ET DE LA RECHERCHE MÉDICALE
#34
FÉVRIER 2017
JANVIER
Maladies
auto-immunes
Dompter le système
immunitaire
#34 3
ÉDITO
Quand le système auto-immun –, et des maladies auto-
immunes possibles, au cours desquelles
immunitaire dérape sont identifiés des auto-anticorps ou
des lymphocytes auto-réactifs sans pa-
Malgré leur diversité et hétéro– thogénicité prouvée. Autant de voiles
généité, les maladies auto-immunes qu’il reste à lever par les immunologistes
n
ne Begoue
ont un point commun : l’implication pour mieux comprendre ces situations.
n
d’auto-anticorps et/ou de lymphocytes B Les chercheurs s’activent ainsi à com-
/Etie
erm
et/ou T auto-réactifs, c’est-à-dire dirigés prendre et expliquer les dérèglements
Ins
©
contre des molécules de l’organisme. du système immunitaire qui peuvent
Outre les maladies auto-immunes aboutir à la survenue de manifestations
avérées, pour lesquelles il existe une auto-immunes, comme le diabète de
uthon
Luc Mo preuve de la transmission des symp- type 1 et la myasthénie aiguë – dites
S–
Inserm/CNR tômes de l’Homme à l’Homme (chez spécifiques d’organe – et le lupus
unité 1016 s-Descartes, la femme enceinte au moment de la érythémateux systémique – maladie
ari
Université P , Neutrophiles fin de la grossesse ou dans le contexte auto-immune systémique. Avec, à la clé,
ut Co chin
Instit tes
et vasculari d’une transplantation d’organe), ou de des traitements qui visent au mieux ces
l’Homme à l’animal (perfusion d’anti- dysfonctionnements.
corps de patients à des souris), on dis- À côté des stratégies actuelles d’im-
tingue aussi des maladies auto-immune munothérapies, ciblées ou non, se
probables – pour lesquelles il existe un profilent déjà les développements
modèle expérimental animal qui mime thérapeutiques de demain, fondés
la maladie humaine sans qu’il existe sur des traitements biologiques ou
par ailleurs de preuve de son caractère de petites molécules.
SOMMAIRE
4 À la une 20 Têtes chercheuses Grand angle
Hépatite C Vers une révolution de L’instant où
la prise en charge Spécial Prix Inserm 2016
6 actualités 36 Reportage
C’est fondamental
Accélérateur de recherche
Leucémie Quand le PCNA migre, technologique Que la force des
les cellules cancéreuses festoient ondes soit avec notre santé !
Vaccination Un mécanisme 40 Entreprendre
finement réglé
Smartox Biotechnology Du venin
Migration neuronale Des étoiles dans les veines
en fin de course 42 Opinions
12 C’est notre santé
Remboursement L’évaluation des
24
médicaments est-elle avant tout
Épidémiologie Constances,
une affaire scientifique ?
la cohorte d’Ali Baba
44 Stratégies
16 c’est pour demain
Génomique Pour bien faire
une cellule…
Catherine Jessus « Le vivant a la
capacité de nous émerveiller » MALADIES
19 c’est ailleurs
46 Bloc-notes
Livre Un cerveau nommé désir –
AUTO-IMMUNES
États-Unis/Neurologie Sexe, amour et neurosciences Dompter le système
La conscience enfin localisée
MAAD Digital Un nouveau média
dans le cerveau ? d’information sur les addictions immunitaire
4 #34
À la une
HÉPATITE C
Vers une révolution
de la prise
en charge
Particule du VHC
ARN viral
©©Voisin/Phanie
Nucléocapside virale
Cholestérol
Deux avancées notables ont bouleversé
©Inse
la lutte contre l’hépatite C : l’observation, pour
rm/Er
ic Piv
la première fois, en microscopie électronique,
er/J
du virus et l’arrivée récente de nouveaux Particule lipidique
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antiviraux à action directe. Leur efficacité
top
Me
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un
ier
est telle que la ministre de la Santé a décidé
d’élargir l’accès à ces traitements à toutes
les personnes infectées. Un rapport remis
La particule du VHC, observée pour la première fois,
k
en octobre 2016 recense les recommandations
en microscopie électronique
pour le mettre en œuvre.
u virus de l’hépatite C (VHC), découvert en cellules du foie qu’il a infectées, que le virus s’y faufile.
D
1989, les chercheurs connaissaient tout. « Il ressemble à une simple sphère blanche au milieu
Sauf à quoi il ressemblait exactement. Chose d’autres sphères blanches dans le sang », résume
rare en virologie, toutes les données connues Jean-Christophe Meunier. Chargé de recherche dans
sur ce virus ont été obtenues de façon indi- l’unité Inserm 966, à Tours, le virologue a dirigé les
recte par des techniques de biologie moléculaire. Jean-Christophe travaux qui ont permis de prendre un cliché certifié
Meunier,
Il faut dire que le VHC est maître dans l’art du camou- Éric Piver : unité 966 de l’insaisissable virus. Éric Piver a mené les opérations,
flage puisqu’il prend l’apparence d’une lipoprotéine, Inserm – Université François- alliant l’usage d’anticorps spécifiques des protéines
Rabelais, Morphogenèse et
une particule de transport du gras dans l’organisme. antigénicité du VIH et des virus de l’enveloppe du VHC et le recours au microscope
C’est lors de la synthèse de cette particule, par les des hépatites électronique de l’université de Tours. L’originalité de
#34 5
leur approche ? « Nous avons ciblé les particules
virales non modifiées, telles qu’elles existent dans Hépatite C : de l’infection à la chronicité
l’organisme, contrairement à d’autres techniques Mode de transmission : essentiellement par voie sanguine
d’observation qui dénaturent leur structure. De plus, Phase aiguë : fatigue, ictère (ou jaunisse), urines foncées
nous avons réussi à capturer dans le sérum des patients Phase chronique (plusieurs années) :
les virus sous leur aspect naturel », explique le cher- - fibrose du foie : les cellules infectées, détruites par le système
cheur également biologiste médical. Résultat ? Les immunitaire, sont remplacées par un tissu fibreux non fonctionnel
lipo-viro particules – c’est le nom qui leur a été attri- - évolution vers une cirrhose dans 10 à 20 % des cas de fibrose
bué – observées correspondent en tout point au mo- - risque de cancer du foie chez les malades atteints de cirrhose
- atteintes non hépatiques : fatigue, dépression, insulino-résistance puis
dèle théorique qui avait été élaboré : un disque central,
diabète, maladies cardiaques et rénales, troubles articulaires, cutanés…
correspondant à l’ARN viral , entouré d’un anneau
irrégulier correspondant à la nucléocapside, l’enve-
loppe qui englobe l’ARN, et un croissant externe, L’une des premières recommandations réaffirme le rôle Anticorps. Protéine
composé de cholestérol (voir image). « La connais- majeur du médecin généraliste qui doit « informer du système immunitaire
sance de la morphologie exacte des lipo-viro particules le patient, lui expliquer les conséquences de l’infec- capable de reconnaître une
autre molécule, et seulement
est un atout de taille pour ceux qui travaillent à l’éla- tion » et l’orienter rapidement, idéalement dans les celle-ci
boration d’un vaccin contre ce virus », commentent 15 jours, vers un spécialiste – hépato-gastroentéro- ARN viral. Matériel
les chercheurs. En effet, un vaccin doit cibler le virus logue, infectiologue, interniste – seul aujourd’hui génétique du virus qui lui
tel qu’il se présente dans le corps. D’autres laboratoires habilité à prescrire un traitement. Associé au spécialiste permet de se répliquer.
se consacrent d’ailleurs à sa création. de l’infection à VHC, le médecin généraliste intervient
à toutes les étapes de la prise en charge, et notamment
Adieu aux effets indésirables ! dans le suivi post-thérapeutique au cours duquel il
Si un vaccin contre l’hépatite C manque, en revanche faut surveiller une éventuelle rechute tardive et évaluer
des traitements efficaces existent. Et c’est peu de le dire. une modification des comportements (consommation
La lutte contre le VHC a connu ses dernières années d’alcool en excès, prise de poids…). « Par ailleurs, étant
une véritable révolution ! Auparavant, donné l’augmentation du nombre de
les médecins disposaient de deux mo-
lécules à l’action antivirale, utilisées
« L’accès universel patients traités, nous recommandons
que les réunions de concertation pluri-
en bithérapie, l’interféron pégylé et aux traitements disciplinaire, jusqu’ici nécessaires pour
la ribavirine. Destinés à éradiquer le tous les malades, ne soient désormais
virus de l’organisme, ces traitements, permettrait, réservées qu’aux cas complexes. »
administrés durant 24 à 48 semaines,
offraient une efficacité relative – 50 %
à terme, Si une partie du rapport concerne
l’organisation générale de la prise en
de guérison – et surtout généraient de contrôler charge thérapeutique, quatre autres
des effets indésirables importants. Ils sont dédiées aux groupes de personnes
n’étaient donc pas forcément propo- l’épidémie » en situation difficile et de vulnérabilité
sés aux personnes infectées par le virus ou éloignées des systèmes de soins :
qui n’avaient pas encore développé de lésions du foie. usagers de drogues, détenus, migrants et étrangers,
Mais la situation a changé avec l’arrivée récente sur le personnes co-infectées VIH-VHC. Avec une idée forte :
marché d’antiviraux à action directe (AAD), prescrits « Aller vers ces personnes plutôt que de les faire venir
entre 8 et 12 semaines : « Ils offrent une efficacité supé- vers nous. » Pour cela, Daniel Dhumeaux plébiscite
Daniel Dhumeaux :
rieure à 95 %, avec très peu d’effets indésirables. C’est le développement d’équipes mobiles, pourvues de unité 955 Inserm – Université
du jamais vu dans le domaine des maladies virales matériel de tests rapides d’orientation diagnostique Paris-Est Créteil Val-de-Marne
chroniques ! », insiste Daniel Dhumeaux, professeur (TROD) pour un résultat immédiat (à confirmer ulté-
d’hépatologie et chercheur à l’Institut Mondor de rieurement), et de FibroScan® (image d’ouverture),
recherche biomédicale. un pareil à ondes ultrasonores qui permet de mesu-
Grâce à cette révolution thérapeutique, la ministre de rer l’élasticité hépatique, reflet du degré de fibrose, et
la Santé, Marisol Touraine, a décidé en mai 2016, que d’éviter le recours à la biopsie du foie.
l’accès aux traitements devait être élargi à l’ensemble Surtout, les auteurs du rapport insistent sur la néces-
des personnes infectées, qu’elles souffrent de compli- sité du dépistage car les données de santé publique
cations ou non. Daniel Dhumeaux a dirigé les travaux suggèrent que, parmi les 150 000 personnes infectées
qui ont permis d’émettre des recommandations pra- en France et non encore traitées, la moitié d’entre elles
tiques pour la mise en œuvre de cette décision. Elles ne savent pas qu’elles sont atteintes. « Une fois dans
http://social-sante.gouv.fr/
ont été regroupées dans un rapport remis à la ministre sa vie, même sans facteur de risque évident, chacun IMG/pdf/rapport_.pdf
en octobre 2016. « L’un des points majeurs, précise devrait faire un dépistage du VHC, du VHB et du
le professeur, c’est qu’indépendamment des bénéfices VIH », conclue Daniel Dhumeaux. Une stratégie au
pour le malade lui-même, l’accès universel aux traite- long cours dont le rapport coût-efficacité a été prouvé. E. Piver et al. Gut, 11 octobre 2016,
ments permettrait, à terme, de contrôler l’épidémie. » Julie Coquart doi : 10.1136/gutjnl-2016-311726
6 #34 actualités
c’est fondamental
LEUCÉMIE enzymes glycolytiques, le PCNA cytoplas-
mique contrôle le métabolisme du glucose,
Quand le PCNA appelé glycolyse, lequel fournit de l’énergie à
la cellule. « Les cellules leucémiques et résis-
tantes avec le PCNA cytoplasmique ont une
migre, les cellules
glycolyse anormalement élevée. L’énergie
produite par cette glycolyse “déchaînée” est
d’ailleurs mise à profit pour stimuler, encore
plus, l’export actif du PCNA du noyau vers
cancéreuses
le cytoplasme », décrit la chercheuse.
Les options thérapeutiques manquent
aujourd’hui cruellement pour traiter les
©©Liepins/SLP/Phanie
festoient
LAM. « Le traitement principal, qui associe
la daunorubicine et l’aracytine, s’attaque à
la conséquence de la maladie, c’est-à-dire
la prolifération des cellules. Du coup, il tue
les cellules qui se divisent, et en particulier
les cellules cancéreuses. Sauf qu’il y a de
Des chercheurs ont découvert que joue un rôle dans la survie cellulaire, de façon nombreuses cellules saines qui se divisent
la protéine PCNA, importante dans générale. La proportion sérieuse – 50 % de dans notre organisme et qui vont malheu-
les mécanismes de réplication patients atteints de LAM présentant cette reusement être détruites par ce traitement.
et de réparation de l’ADN, localisation cytoplasmique du PCNA – Les conséquences sont lourdes pour les
migrait dans le cas de leucémies observée au diagnostic suggère qu’il s’agit patients », assure Véronique Witko-Sarsat.
aiguës myéloïdes depuis le d’un mécanisme important et assez ubiqui- Les mécanismes originaux découverts par
noyau, sa localisation normale, taire pour favoriser la survie des cellules leu- la chercheuse et ses collaborateurs ouvrent
vers le cytoplasme. Ce nouvel cémiques », explique Véronique Witko-Sarsat. ainsi de nouvelles perspectives thérapeu-
emplacement permettrait de Les chercheurs ont notamment décou- tiques. L’implication de PCNA dans la
« nourrir » les cellules cancéreuses vert que le PCNA se retrouvait dans le glycolyse pourrait par exemple permettre
en glucose, assurant leur survie. cytoplasme dans les lignées de cellules leu- le développement de traitements qui
cémiques devenues résistantes à la dauno- ciblent directement PCNA cytoplasmique,
Connaissez-vous le « maestro de la rubicine, un médicament majeur utilisé en comme des peptides ou de petites molécules
réplication » ? C’est ainsi que les cher- chimiothérapie contre les LAM. Ils ont égale- chimiques d’ores et déjà brevetées, et donc
cheurs surnomment le PCNA (pour prolife- ment mis le doigt sur un des mécanismes qui de couper un des moyens par lequel les
rating cell nuclear antigen), une protéine au permet le maintien en vie de ces cellules leu- cellules leucémiques assurent leur survie.
rôle bien particulier dans le noyau des cel- cémiques : parce qu’elle peut s’associer à des Alice Bomboy
lules : en s’associant avec d’autres molécules,
elle y coordonne la réplication et la répara-
Dans les cellules sensibles à la chimiothérapie (à gauche),
k
tion de l’ADN. Une équipe de chercheurs
parisiens associant Véronique Witko-Sarsat, PCNA (marqué en rouge) est dans le noyau (bleu). Dans celles
Didier Bouscary et Olivier Hermine a cepen- résistantes (à droite), le PCNA est dans le cytoplasme.
dant constaté que chez la moitié des patients
atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM)
au moment du diagnostic, la protéine PCNA
est anormalement localisée dans le cyto-
plasme . On parle alors du PCNA cytoplas-
mique. « Nous savions de précédentes
recherches menées sur les neutrophiles – un
type de globules blancs sanguins – que le fait
©©Céline Richard/plateforme d’imagerie de l’Institut Cochin
que le PCNA soit situé dans le cytoplasme
Cytoplasme. Contenu d’une cellule vivante, à l’exclusion
du noyau
Véronique Witko-Sarsat, Didier Bouscary :
unité 1016 Inserm/CNRS – Université Paris-Descartes
Olivier Hermine : unité 1163 Inserm – Université Paris-Descartes,
IHU Imagine
#34 7
TUMEUR CÉRÉBRALE Alcoolisme
Le double jeu Le microbiote
de la ténascine-C intestinal
à la rescousse
Exprimée chez l’embryon, la ténascine-C (TNC) se Sommes-nous tous égaux face à la
retrouve chez l’adulte, notamment dans les tissus toxicité de l’alcool ? Non, puisque
©©Tristan Rupp & Gertraud Orend
en cours de cicatrisation ou lors de pathologies certains buveurs excessifs développent
inflammatoires et cancéreuses. Gertraud Orend des maladies du foie et d’autres, non.
et ses collègues de l’unité Immuno-rhumatologie Afin d’approfondir le rôle du
moléculaire à Strasbourg ont étudié le rôle, encore microbiote intestinal dans ces
méconnu, de cette glycoprotéine dans l’angiogenèse différences de sensibilité, Anne-Marie
tumorale : ils ont analysé l’expression génique, le Dans une tumeur de Cassard et ses collègues de l’unité
k
sécrétome (ensemble des protéines sécrétées), mais glioblastome de souris, Inserm 996 ont étudié l’effet d’une
aussi la survie des patients atteints de glioblastome, une des la ténascine-C (en vert) supplémentation en fibres
tumeurs cérébrales les plus fréquentes. Ils ont ainsi mis en est fortement exprimée. prébiotiques et d’une
évidence de nouveaux mécanismes cellulaires et moléculaires, De nombreux vaisseaux transplantation fécale, contenant le
et pour la première fois, caractérisé le rôle à la fois pro et anti- microbiote, de souris insensibles à la
sanguins (en rouge) sont
angiogénique de la TNC. Ils ont aussi identifié une signature toxicité hépatique de l’alcool à des
moléculaire spécifique associant la TNC et la protéine éphrine-
également présents. souris alcoolisées sensibles : les deux
B2 , une protéine transmembranaire, corrélée à un mauvais stratégies permettent de prévenir le
pronostic. Ces résultats pourraient ouvrir la voie à de nouvelles développement de lésions hépatiques.
approches thérapeutiques et pronostiques. A. F. Ces résultats ouvrent des perspectives
de prise en charge thérapeutique
Gertraud Orend : unité 1109 Inserm - Université de Strasbourg Angiogénèse. Processus de croissance de nouveaux fondées sur la correction du
T. Rupp, B. Langlois et al. Cell Reports Med, 6 décembre 2016,
vaisseaux, également utilisé par les tumeurs pour se développer
déséquilibre du microbiote intestinal
doi : 10.1016/j.celrep. 2016.11.012
Éphrine-B2. Impliquée dans la migration et l’adhésion chez les patients ayant des problèmes
K. S. Midwood, M. Chiquet et al. J Cell Sci., 10 novembre 2016, cellulaire lors du développement neuronal, vasculaire et épithélial, d’alcool et de maladie du foie. A. F.
doi : 10.1242/jcs.190546 elle aurait aussi un rôle pro-angiogénique.
Anne-Marie Cassard : unité 996 Inserm - Université
Paris-Sud, Inflammation, chimiokines et immunopathologie
Ulcère de Buruli Microbiote. Ensemble des microorganismes vivant dans
un environnement spécifique chez un hôte
La mycolactone, Prébiotique. Sucres complexes qui ne sont pas digérés
et servent de substrat sélectif pour certaines bactéries
immuno-suppresseur naturel bénéfiques du côlon.
G. Ferrere et al. J Hepatol, 24 novembre 2016,
doi : 10.1016/j.jhep.2016.11.008
Agent bactérien responsable sécrétion, appelé translocon Ulcère de Buruli. Infection
de l’ulcère de Buruli , Sec61. En l’inhibant, la de la peau et des tissus mous
Mycobacterium ulcerans mycolactone empêche rencontrée principalement dans les
pays tropicaux et subtropicaux
sécrète une toxine, la ainsi la production de
Réticulum endoplasmique.
mycolactone, connue pour médiateurs de l’immunité. Réseau membranaire intracellulaire
ses propriétés analgésiques Tout en apportant une dans lequel s’effectue la synthèse
et immunosuppressives. explication mécanistique des protéines. Foie non lésé
k
L’équipe de Caroline aux défauts de réponse Caroline Demangel :
Demangel a mené différentes immunitaire chez les unité 1221 Inserm/Institut Pasteur,
©©Anne-Marie Cassard
Immunomodulation et Infection
analyses génétiques et patients infectés, cette
protéomiques qui ont découverte identifie L. Baron et al. J Exp Med,
7 novembre 2016,
permis de déterminer la mycolactone comme doi : 10.1084/jem.20160662
la cible moléculaire de un nouvel immuno-
la toxine. Il s’agit d’un suppresseur naturel et Foie lésé
k
complexe assurant le ouvre la voie à de nouvelles
transport de protéines dans approches thérapeutiques
le réticulum endoplasmique pour contrôler l’inflam-
et leur entrée dans la voie de mation et la douleur. A. F.
8 #34 actualités
c’est fondamental
Autre observation des chercheurs : les
VACCINATION plasmocytes, les cellules immunitaires qui
gardent la mémoire d’un pathogène, sont
Un mécanisme
absents de la moelle osseuse des souris,
où ils devraient normalement être stockés.
Les chercheurs n’y ont détecté que des
finement réglé
plasmocytes immatures, nommés plas-
mablastes. De prochains travaux viseront
à déterminer les raisons de cette absence :
« Soit les plasmocytes ne migrent pas des
organes lymphoïdes secondaires vers la
Lors d’une vaccination, le système moelle osseuse, soit ils y migrent mais
immunitaire met en action un meurent en y arrivant, par exemple parce
ensemble de mécanismes pour que les plasmablastes occupent la place »,
fabriquer des défenses et les propose Marion Espéli.
garder en mémoire. Ce processus, Toujours est-il que leurs travaux montrent
d’une grande précision, repose que suite à l’inoculation d’un agent pa-
notamment sur une étape : thogène, quel qu’il soit, la réponse vac-
©©Burger Phanie
la désensibilisation cinale tient à un événement crucial : la
d’un récepteur membranaire. période de la désensibilisation de CXCR4.
« Ce récepteur agit comme un rhéostat de
la réponse immune vaccinale », conclut
Le principe de la vaccination est Normalement, le récepteur CXCR4 ne peut ainsi Karl Balabanian.
simple. On inocule un agent pathogène pas être activé en permanence : son activa- Bruno Scala
rendu inoffensif afin que le système immu- tion – lorsqu’il est couplé à son ligand – est
nitaire en fabrique des défenses spécifiques. entrecoupée de périodes de désensibilisa-
Celles-ci seront stockées durablement dans tion. Mais la mutation empêche cette désen-
l’organisme, qui se tiendra donc prêt à agir sibilisation et conduit à un récepteur
en cas de nouvelle attaque. Chez les pa- hyperactif en réponse à son ligand. WHIM. Warts (verrues), Hypogammaglobulinemia
tients souffrant du syndrome WHIM , On pourrait donc s’attendre à une surpro- (hypogammaglobulinémie), Immunodeficiency
une immunodéficience rare, la réponse duction d’anticorps, et d’ailleurs, les cher- (immunodéficience), Myelokathexis (myélokathexis)
immunitaire est altérée : les défenses spé- cheurs ont bien observé une augmentation Antigène. Molécule reconnue par un anticorps et capable
cifiques ne se retrouvent pas durablement de la quantité de cellules productrices d’an- de déclencher une réponse immunitaire
dans le sang et l’organisme ne garde donc ticorps, dans les organes lymphoïdes secon-
Ligand. Molécule capable de reconnaître un récepteur
pas mémoire des agents pathogènes… daires, où elles sont activées. En revanche,
et de l’activer en s’y fixant
Ainsi, la vaccination est un échec. C’est la quantité d’anticorps dans le sang est
une mutation sur un récepteur membra- anormalement faible, or ce sont ces anti- Karl Balabanian, Marion Espéli : unité 996 Inserm –
Université Paris-Sud 11, Inflammation, chimiokines et immunopathologie
naire, CXCR4, qui est au centre du pro- corps circulants qui témoignent de la capa-
V. Biajoux et al. Cell Reports, 27 septembre 2016,
blème. Dans les organes lymphoïdes cité à se défendre contre un pathogène. doi : 10.1016/j.celrep.2016.08.068
secondaires comme la rate ou les gan-
glions, lieux de rencontre entre antigènes
et cellules de l’immunité, ce récepteur est k Neuf jours après
connu pour être fortement impliqué dans une vaccination
la production d’anticorps. Une mutation (à gauche) et sept
sur le gène codant pour CXCR4 et c’est
jours après un
toute la réponse vaccinale qui est déréglée.
Des chercheurs de l’Inserm à Clamart rappel (à droite),
viennent de découvrir les mécanismes on constate une
sous-jacents. présence accrue
Pour étudier le phénomène, ils ont travaillé de plasmocytes
sur des souris, chez lesquelles ils ont provo- (en rouge) dans
qué la même mutation que celle identifiée la rate des souris
chez certains patients atteints du syndrome WHIM, qui sont
WHIM : « Nous avons profité de l’extrême anormalement
conservation de ce récepteur au sein du représentés dans
règne animal pour mettre au point ce mo- la moelle osseuse.
dèle murin », explique Karl Balabanian, qui
a mené ces recherches avec Marion Espéli. ©©N. Alouche, 2016
#34 9
Épigénétique DÉVELOPPEMENT CÉRÉBRAL
Une nouvelle enzyme fertile Haro sur le gras
©©Julie Bruneau/Hôpital Necker-Enfants malades
©©Labouesse M. & Chavis P.
Les déficits cognitifs dus aux régimes gras
k
sont provoqués par une diminution de
la reeline dans le cortex préfrontal (à droite).
Les régimes riches
en graisses provoquent, de souris adolescentes
on le sait, obésité et soumises à un régime
complications associées. gras et ont remarqué
©©Joan Barau
Mais on sait moins qu’ils qu’une diminution de la
Coupes de testicule de souris. Sans DNMT3C causent également des quantité de reeline, une
k
(gauche), les transposons (vert) sont réactivés dans dysfonctionnements protéine indispensable au
cérébraux. Des travaux bon développement des
les futurs spermatozoïdes (rouges), ce qui conduit à
DNMT3C vient d’in- co-dirigés par Pascale connections synaptiques
tégrer le cercle très
leur mort cellulaire et une infertilité mâle obligatoire. Chavis, directrice de dans le cortex préfrontal,
restreint – quatre recherche à l’Institut est à l’origine de ces
jusqu’alors – des enzymes de méthylation de l’ADN. Ces enzymes de neurobiologie de déficits. D’ailleurs, des
ajoutent des résidus biochimiques (des groupements méthyl, compo- la Méditerranée, et souris transgéniques
sés d’un atome de carbone et trois d’hydrogène) sur les gènes, ce qui Urs Meyer, à l’université surexprimant la reeline
les rend silencieux. Les travaux menés par Déborah Bourc’his, de Zurich, montrent ne présentent pas de
à l’Institut Curie, montrent le haut niveau de spécificité de cette enzyme qu’une consommation problèmes synaptiques
nouvellement identifiée : elle n’agit que pendant la spermatogenèse excessive de graisses ni cognitifs. Ces travaux
fœtale et ne méthyle que des séquences d’ADN bien spécifiques, appe- entraîne des déficits montrent, une fois de plus,
lées transposons, qui sont capables de se déplacer (se détacher puis cognitifs impliquant à quel point l’adolescence
s’insérer) au sein du génome, créant ainsi des réarrangements dange- une région particulière est une période capitale
reux pour les gènes. Sans cette enzyme, la spermatogenèse est déréglée du cerveau, le cortex pour le développement
et les souris mâles sont stériles. Si cette enzyme est spécifique aux préfrontal (CPF). Cette cérébral. B. S.
rongeurs, un mécanisme similaire existerait chez les humains pour zone connaît une phase de
protéger la fertilité mâle contre les transposons. B. S. maturation intense et de
forte vulnérabilité pendant Pascale Chavis :
Spermatogenèse. Processus de formation des spermatozoïdes unité 901 Inserm – Aix-Marseille Université
l’adolescence.
Déborah Bourc’his : unité 934 Inserm/CNRS/Institut Curie – Université Pierre-et-Marie-Curie, Génétique et biologie Les chercheurs ont observé M.-A. Labouesse et al. Molecular
du développement Psychiatry, 15 novembre 2016,
le cortex préfrontal doi : 10.1038/mp.2016.193
J. Barau et al. Science, 18 novembre 2016, doi : 10.1126/science.aah5143
Micropesanteur
Aussi appelée, à tort, microgravité, il s’agit de l’absence de pesanteur, Unité 1075 Inserm –
QUESACO
condition expérimentée par toute matière en orbite autour de la Université de Caen-Normandie,
Mobilités : attention, orientation et
Terre. Toute matière, au premier rang desquelles, le corps humain. Or, chronobiologie
celui-ci est adapté pour lutter contre la pesanteur terrestre. Thomas
Pesquet, l’astronaute français de l’Agence spatiale européenne (ESA), Unité 1059 Inserm/
École des mines – Université Jean
actuellement dans la station spatiale internationale, à 400 kilomètres Monnet-Saint-Étienne, Santé
au-dessus de nos têtes, a justement pour mission de mener des Ingénierie Biologie St-Étienne
recherches issues de 3 laboratoires de l’Inserm. Objectif ? Étudier (SAINBIOSE)
les effets de l’espace, et de la micropesanteur en particulier, sur la Unité 970
©©Esa/Cnes
densité osseuse, la pression artérielle et le sommeil. J. C. Inserm – Université Paris-
Descartes – Paris-Centre de
Restez connecté avec Thomas Pesquet sur le site de l’ESA : http://www.esa.int/fre/ESA_in_your_country/France recherche cardiovasculaire (PARCC)
10 #34 actualités
c’est fondamental
MIGRATION NEURONALE cortex. L’hétérotopie nodulaire périventri-
culaire (HNP) est une altération de ce pro-
Des étoiles
cessus. Les neurones, en jaune, ne migrent
pas mais restent bloqués près des ventricules
cérébraux, à l’image de ce qui est présenté sur
en fin de course
la photo 2 en opposition avec la photo 1 qui
©©Inserm/Aurélie Carabalona, Carlos Cardoso
illustre un cas de migration normale. Jusqu’à
présent, seul un gène avait pu être mis en
cause dans la maladie mais il n’expliquait
que la moitié des cas.
Les travaux de l’équipe de Jamel Chelly,
de l’Institut de génétique et de biologie
moléculaire et cellulaire à Strasbourg
viennent de révéler une autre cause pos-
sible à cette affection. Le gène NEDD4L,
À première vue, ces clichés pour- associant retard de développement, défi- codant pour la protéine éponyme, lorsqu’il
raient faire penser à une interpré- cience mentale et épilepsie. est muté, peut lui aussi être à l’origine de la
tation poétique de la Voie lactée. Ainsi, durant la grossesse, le bon dévelop- pathologie. En l’occurrence, les mutations
Mais ces points jaunes, semblables à pement du cortex cérébral de l’embryon responsables de l’affection surviennent
des étoiles, sont en réalité des neurones. nécessite l’enchaînement d’une cascade de dans un domaine particulier de la pro-
Et leur comparaison, loin d’évoquer le réactions cellulaires, appelée voie de signa- téine NEDD4L, une enzyme qui participe
mouvement des bras de notre galaxie, lisation mTOR, afin d’assurer la migration à la régulation des protéines cibles. Chez
permet en réalité d’avoir une explica- des cellules neuronales, formées près des ven- les porteurs du gène muté, NEDD4L est
tion concrète de l’origine d’un syndrome tricules cérébraux, vers une autre région, le instable, ce qui, par un effet « boule de
neige », pourrait entraîner une dégrada-
tion de autres protéines avec lesquelles
elle interagit habituellement et, à terme,
une augmentation anormale de la voie
de signalisation mTOR, connue pour son
rôle régulateur dans les étapes précoces du
développement.
Pour obtenir ces résultats, l’équipe, après
avoir séquencé la partie codante du génome
de 15 patients souffrant de HNP, s’est rendu
compte que deux patients porteurs des
mêmes symptômes spécifiques présentaient
chacun une mutation du gène NEDD4L,
k alors qu’elle était absente chez des individus
Photo 1. sains. Ils ont ensuite élargi leur étude et pu
Au cours du encore identifier cinq patients possédant le
développement même gène muté. Ils ont alors procédé à des
normal du cerveau explorations chez la souris afin de valider
chez la souris, leur hypothèse. Celle-ci s’est avérée exacte,
les neurones, le cortex des souris porteuses de la mutation
en jaune, migrent NEDD4L présentait bien une anomalie de
vers le cortex, en migration et de positionnement des neu-
haut de la photo. rones. Ce qui est d’autant plus intéressant,
c’est qu’un médicament, la rapamycine, un
inhibiteur de la voie mTOR, peut empêcher
k l’effet délétère du gène muté, ce qui présente
Photo 2.
Dans le cas d’une une piste thérapeutique intéressante dans le
cas des formes d’épilepsies liées à la maladie.
HNP, les neurones
Agnès Noël
restent bloqués
près des ventricules
©©Inserm/Loic Broix
cérébraux, en bas Jamel Chelly : unité 964 Inserm/CNRS – Université de Strasbourg
de la photo. L. Broix, H. Jagline et al. Nature genetics, 3 octobre 2016,
doi : 10.1038/ng.3676#34 11
ONCOLOGIE
Un gène anti-métastases EN
BREF
Émeline Bon et ses collègues de l’étude approfondissent Émeline Bon : unité 1069 Inserm –
de Tours viennent de démon- avec leurs travaux sur Université François-Rabelais, Nutrition, Cancer de la prostate
trer qu’une diminution de les facteurs permettant
croissance et cancer Vitamine D contre
l’expression de la protéine β4 de contrôler l’expression E. Bon et al. Nature Communications,
5 décembre 2016, doi : 10.1038/ncomms13648 calcium
augmente le pouvoir invasif du gène SCN4B dans Des travaux dirigés par
des cellules du cancer du sein. les tumeurs. P. N. Vincent Goffin alliant
Cette protéine, codée par le modèles murins et cellulaires
gène SCN4B, est exprimée Les cellules cancéreuses mammaires (à gauche) ont montré l’effet protecteur
k
de la vitamine D nutritionnelle
dans les cellules épithéliales qui n’expriment plus β4 s’arrondissent et présentent
sur la progression de tumeurs
des tissus mammaires sains. plus de proéminences de leurs membranes (2) de la prostate de bas grade,
En forçant sa surexpression et moins de filipodes, plus courts (1). induites chez la souris par des
dans les cellules cancéreuses régimes riches en calcium.
mammaires, les chercheurs Des résultats intéressants
sont parvenus à réduire pour les patients ayant un
l’invasion des tissus environ- cancer de la prostate peu
nants par les cellules tumo- avancé ou à progression
rales et le développement de lente, et qui bénéficient d’une
métastases. Le gène SCN4B surveillance active, sans
traitement. J. C.
et sa protéine β4 pourraient
ainsi jouer le rôle de suppres-
Vincent Goffin : unité 1151 Inserm/CNRS –
seurs de métastases.
©©Emeline Bon
Université Paris-Descartes, Institut Necker-Enfants
Une voie de traitement malades – Centre de médecine moléculaire
prometteuse que les auteurs S. Bernichtein et al. Cancer Res.
22 novembre 2016,
doi : 10.1158/0008-5472.CAN-16-0687
Alzheimer
k Marquage fluorescent
Lymphocytes T et de la protéine Tau dans Maladies rares du foie
Recyclage de
protéines Tau, les liaisons une cellule neuronale
médicaments
dangereuses Tounsia Aït-Slimane et ses
collègues ont réalisé qu’une
Si la présence de plaques amyloïdes et l’accumulation d’agrégats mutation du gène impliqué
de protéines Tau dans le cerveau constituent la signature de la dans la mucoviscidose, CFTR,
maladie d’Alzheimer, l’origine et la physiopathologie de cette était homologue à celle du
démence restent encore méconnues. Quels rôles jouent par ex- gène ABCB4, responsable
emple le système immunitaire ou la neuro-inflammation ? L’équipe d’une maladie pédiatrique
du foie, extrêmement sévère,
de Luc Buée et de David Blum, en collaboration avec l’Institut
létale en l’absence de
du cerveau et de la moelle épinière et le Centre de recherche transplantation. Une bonne
Saint-Antoine, s’est en particulier intéressée aux interactions entre nouvelle car l’ivacaftor, un
réponses immunes innée et acquise et tauopathie . Ils ont ainsi médicament approuvé en
mis en évidence, dans un modèle de souris transgénique mais aussi clinique, qui corrige les
à partir d’autopsie de patients, une infiltration de lymphocytes mutations de CFTR, corrige
T CD8+ dans le cerveau associée à une production de chimiokines également celle de ABCB4 !
©© Inserm/U837
de type CCL3. Confortant l’hypothèse que Tau, responsable du J. C.
déclin cognitif, déclenche une cascade d’événements immuns et Tounsia Aït-Slimane : unité 938
que certaines populations de lymphocytes jouent un rôle clé, Inserm – Université Pierre-et-Marie Curie, Centre de
Tauopathies. Ensemble de maladies recherche Saint-Antoine
ces résultats ouvrent la voie à de possibles approches immuno caractérisées par une agrégation anormale de
thérapeutiques pour traiter Alzheimer. A. F. protéines Tau, impliquées dans la stabilisation J.-L. Delaunay, A. Bruneau et al. Hepatology,
5 novembre 2016, doi : 10.1002/hep.28929
Luc Buée, David Blum : unité 1172 Inserm/CHRU Lille/Université Lille 1, Université Lille 2, Centre de de l’architecture des neurones
recherche Jean-Pierre Aubert, Neurosciences et cancer
Chimiokine. Protéine qui contrôle la
C. Laurent et al. Brain, 5 novembre 2016, doi : 10.1093/brain/aww270 migration des cellules immunitaires.12 #34 actualités
c’est NOTRE SANTÉ
ÉPIDÉMIOLOGIE
Constances,
la cohorte
d’Ali Baba
L’unité Inserm Cohortes
épidémiologiques en
population s’occupe de
la plus grande cohorte
épidémiologique
européenne, Constances.
Son objectif : suivre
l’état de santé d’un
échantillon de Français
tout au long de leur vie.
©©SPL/Phanie
Ses premiers résultats
viennent de paraître.
« Myopie et consommation de sucre », tude de bases de données aussi complexes nement. » Constances s’intéresse égale
« Utilisation de désinfectants et et aussi grandes. » ment à de nombreuses questions de santé
risque de diabète chez les infirmiers », souvent laissées de côté par d’autres
« Douleurs pelviennes chroniques »… Mille et une données enquêtes aux moyens moins importants,
Le lien entre ces sujets très divers ? Constances, Constances regroupe déjà telles celles spécifiques aux
une des plus grandes cohortes épidémio plus de 120 000 volon femmes ou encore aux
logiques européennes. Lancée en 2012, elle taires de 18 à 69 ans sur « Une maladie risques professionnels.
est à la fois outil de recherche et outil de 20 départements du terri Concrètement, les volon
santé publique, avec un but : étudier la santé toire. L’objectif est d’arriver est souvent taires de Constances sont
des Français durant leur vie. à terme à 200 000 per multifactorielle des personnes tirées au
L’unité, installée dans une enfilade de petits sonnes. « Plusieurs rap- sort dans les fichiers de
bureaux dans un bâtiment de l’hôpital ports dans les années et pourra évoluer l’Assurance maladie, sélec
Paul-Brousse à Villejuif près de Paris, aux 2 000 tiraient la sonnette tionnées pour ressembler
murs couverts de dessins de Gabs, veille d’alarme, les dispositifs
différemment à la population française
au bon déroulement de Constances mais capables de suivre les gens en fonction de et recrutées par simple
aussi de sa « petite sœur » Gazel , créée au long cours manquaient, courrier. Si elles acceptent
en 1989. L’équipe, qui regroupe une cin explique Marie Zins. D’où l’environnement » de participer à l’étude,
quantaine de personnes de spécialités l’idée de lancer une cohorte elles doivent remplir un
diverses, a la responsabilité scientifique, pouvant dresser un portrait-robot de l’état
technique et organisationnelle de ces co de santé du Français moyen, en prenant en
hortes. « Il faut créer des animations au- compte tous les éléments qui pouvaient Cohorte. Population de sujets qui répondent à une définition
tour des thèmes, stimuler les chercheurs, influer sur sa santé durant sa vie, qu’il donnée et qui sont suivis dans le temps.
les réunir, explique Marie Zins, la directrice s’agisse de la pollution ou de son envi- Cohorte Gazel. Mise en place par l’Inserm en 1989,
de l’unité. Leur donner aussi les outils ronnement au travail, de ses habitudes de elle analyse les événements de santé de 20 000 employés
nécessaires pour comprendre et analyser vie, etc. D’autant plus qu’une maladie est ou retraités d’EDF-GDF.
les données une fois qu’elles sont collec- souvent multifactorielle et pourra évoluer Marie Zins : unité 1168 Inserm/ Université Paris-Sud – Université
tées. Peu de personnes ont en effet l’habi- différemment en fonction de l’environ de Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines#34 13
questionnaire détaillé sur leur santé et les premiers résultats de Constances, ceux pour eux-même ou leur conjoint contre
leurs habitudes de vie tous les ans et en lien avec cette thématique révèlent ainsi respectivement 15 % et 11 % des per
passer un bilan de santé dans un des que 45 % des personnes de plus de trente sonnes ayant un emploi.
25 centres qui participent à l’opération ans sont en surpoids ou obèses, et que Et ce n’est qu’un début ! Constances est en
tous les cinq ans. Le questionnaire annuel l’obésité abdominale, la plus appel de projets permanent.
permet de s’adapter aux problématiques nocive, touche plus de 40 %
de santé actuelles : ainsi, des questions des personnes concernées.
« Constances, De nouvelles thématiques s’y
rajoutent sans cesse. Elle
ont été ajoutées récemment à propos de De façon générale, l’intérêt de c’est un peu une s’intéresse ainsi depuis
la e-cigarette. Constances est que son très quelques temps à l’utilisation
large panel permet d’avoir caverne d’Ali des téléphones mobiles, des
Un sésame pour une analyse très fine, couplée Baba, on y trouve ordinateurs, des micro-ondes.
les chercheurs qui plus est avec des bases de Une biobanque d’échantil
Claudine Berr, médecin épidémiologiste données nationales. Sur l’axe de tout ! » lon de sangs et d’urine va
Inserm à l’hôpital La Colombière à « Risques professionnels et également être constituée
Montpellier, est spécialiste du vieillisse environnementaux », les chercheurs ont dans quelques mois. Rachel Nadif, qui
ment. Dans Constances, elle étudie ce qui par exemple accès aux données de pres s’occupe, entre autres, de ce projet explique
constitue un « vieillissement réussi ». Son criptions médicales, d’hospitalisations et que l’idée est de « regarder les marqueurs
équipe travaille notamment sur le déclin, d’accidents professionnels, ainsi qu’en biologiques de certaines maladies. S’il y
avec l’âge, des fonctions cognitives et parallèle à tous les épisodes de travail de a une pathologie, c’est toujours intéressant
physiques. Les premières données qui la personne depuis son premier emploi, d’avoir des échantillons avant son déclen-
viennent d’être publiées révèlent d’ailleurs avec ses périodes de chômage, de congé chement ». Avant de sourire, « Constances,
l’importance de l’effet de l’âge, mais aussi maternité ou d’arrêt de travail. Cela per c’est un peu une caverne d’Ali Baba, on y
du sexe et de l’éducation sur les scores met en outre de faire le lien entre chômage trouve de tout ! » Agnès Noël
cognitifs, qui peuvent varier de 8 % à 24 %
en fonction de ces facteurs. L’éducation
notamment joue un rôle certain dans cet
écart. « Nous souhaitons comprendre com-
ment un sujet devient fragile, quels sont les
déterminants professionnels, sociaux, géné-
tiques, du vieillissement », explique-t-elle.
Faire des recherches au sein de cette
cohorte est donc très intéressant car on se
place à l’échelle de la population française,
dans un échantillon large et varié de per
sonnes. « Constances permet de regarder
dans des sous-groupes de population, avec
différents éventails de vie professionnelle,
ce qui permet de confirmer ou d’infirmer
les corrélations, de voir, dans le cadre de
produits toxiques par exemple, quels sont
les produits incriminés. Ainsi, l’exposition
professionnelle aux solvants est associée à
une baisse des capacités cognitives et phy- ©©Dessin GABS
siques », reprend la chercheuse.
Quant à Sébastien Czernichow, professeur
à l’université Paris-Descartes et chef du Fonctions cognitives. Ensemble des processus mentaux qui
service de nutrition à l’hôpital européen et santé. Même chose pour les inégalités se rapportent à la fonction de connaissance tels que la mémoire,
Georges-Pompidou à Paris, il travaille sur sociales de santé, beaucoup plus impor le langage, le raisonnement, l’apprentissage, etc., par opposition
les questions liées au diabète et à l’obésité. tantes en France que dans d’autres pays aux domaines de l’affectivité.
Et il apprécie particulièrement que les don européens. Les chercheurs peuvent en Biobanques. Structure qui regroupe des collections
nées de poids et de taille y soient collec effet utiliser en parallèle différentes bases d’échantillons biologiques pour la recherche scientifique.
tées de façon très standardisée. Constances de données, comme celle de l’Assurance Marqueur biologique. Paramètre physiologique ou
offre en effet, pour la première fois sur un maladie, qui permettent d’étudier les par biologique mesurable qui permet de suivre l’évolution in vivo
échantillon aussi grand, des données non cours ou les consommations de soins. Les d’une maladie.
déclaratives. En effet, jusqu’à présent, les premiers résultats ont malheureusement Bulletin épidémiologique hebdomadaire, 25 octobre 2016, n° 35-36
études concernant le poids des Français confirmé cet état de fait : 31 % des femmes
www.constances.fr
notamment reposaient sur les déclarations et 29,8 % des hommes à la recherche d’un ums11.inserm.fr
des intéressés, rien n’était mesuré ! Parmi emploi déclarent avoir renoncé aux soins www.gazel.inserm.frVous pouvez aussi lire
