Maladies auto-immunes Dompter le système - immunitaire - Institut Cochin

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Maladies auto-immunes Dompter le système - immunitaire - Institut Cochin
Hépatite C
                                                             Révolution de la prise en charge
                                                             Prix Inserm
                                                             Portrait des lauréats 2016
                                                             Ultrasons
                                                             Au service de notre santé
                LE MAGAZINE DE L’INSTITUT NATIONAL
                DE LA SANTÉ ET DE LA RECHERCHE MÉDICALE
#34
 FÉVRIER 2017
      JANVIER

                                                          Maladies
                                                          auto-immunes
                                                          Dompter le système
                                                             immunitaire
Maladies auto-immunes Dompter le système - immunitaire - Institut Cochin
Maladies auto-immunes Dompter le système - immunitaire - Institut Cochin
#34     3

ÉDITO
                                                    Quand le système                              auto-immun –, et des maladies auto-
                                                                                                  immunes possibles, au cours desquelles
                                                    immunitaire dérape                            sont identifiés des auto-anticorps ou
                                                                                                  des lymphocytes auto-réactifs sans pa-
                                                    Malgré leur diversité et hétéro–              thogénicité prouvée. Autant de voiles
                                                    généité, les maladies auto-immunes            qu’il reste à lever par les immunologistes
    n
    ne Begoue

                                                    ont un point commun : l’implication           pour mieux comprendre ces situations.
             n

                                                    d’auto-anticorps et/ou de lymphocytes B       Les chercheurs s’activent ainsi à com-
       /Etie
               erm

                                                    et/ou T auto-réactifs, c’est-à-dire dirigés   prendre et expliquer les dérèglements
            Ins
                 ©

                                                    contre des molécules de l’organisme.          du système immunitaire qui peuvent
                                                    Outre les maladies auto-immunes               aboutir à la survenue de manifestations
                                                    avérées, pour lesquelles il existe une        auto-immunes, comme le diabète de
                                    uthon
                      Luc Mo                        preuve de la transmission des symp-           type 1 et la myasthénie aiguë – dites
                                             S–
                                  Inserm/CNR        tômes de l’Homme à l’Homme (chez              spécifiques d’organe – et le lupus
                      unité 1016 s-Descartes,       la femme enceinte au moment de la             érythémateux systémique – maladie
                                   ari
                      Université P , Neutrophiles   fin de la grossesse ou dans le contexte       auto-immune systémique. Avec, à la clé,
                           ut Co chin
                     Instit              tes
                             et vasculari           d’une transplantation d’organe), ou de        des traitements qui visent au mieux ces
                                                    l’Homme à l’animal (perfusion d’anti-         dysfonctionnements.
                                                    corps de patients à des souris), on dis-      À côté des stratégies actuelles d’im-
                                                    tingue aussi des maladies auto-immune         munothérapies, ciblées ou non, se
                                                    probables – pour lesquelles il existe un      profilent déjà les développements
                                                    modèle expérimental animal qui mime           thérapeutiques de demain, fondés
                                                    la maladie humaine sans qu’il existe          sur des traitements biologiques ou
                                                    par ailleurs de preuve de son caractère       de petites molécules.

SOMMAIRE
4   À la une                                        20 Têtes chercheuses                          Grand angle
	
 Hépatite C Vers une révolution de                      L’instant où
 la prise en charge                                     Spécial Prix Inserm 2016
6   actualités                                      36 Reportage
    C’est fondamental                               	
                                                     Accélérateur de recherche
	
 Leucémie Quand le PCNA migre,                       technologique Que la force des
 les cellules cancéreuses festoient                  ondes soit avec notre santé !
	
 Vaccination Un mécanisme                           40 Entreprendre
 finement réglé                                     	
                                                     Smartox Biotechnology Du venin
	
 Migration neuronale Des étoiles                     dans les veines
 en fin de course                                   42 Opinions
12 C’est notre santé                                	
                                                     Remboursement L’évaluation des

                                                                                                          24
                                                     médicaments est-elle avant tout
	
 Épidémiologie Constances,
                                                     une affaire scientifique ?
 la cohorte d’Ali Baba
                                                    44 Stratégies
16 c’est pour demain
	
 Génomique Pour bien faire
 une cellule…
                                                    	
                                                     Catherine Jessus « Le vivant a la
                                                     capacité de nous émerveiller »               MALADIES
19 c’est ailleurs
                                                    46 Bloc-notes
                                                    	
                                                     Livre Un cerveau nommé désir –
                                                                                                  AUTO-IMMUNES
	
 États-Unis/Neurologie                               Sexe, amour et neurosciences                 Dompter le système
 La conscience enfin localisée                      	
                                                     MAAD Digital Un nouveau média
 dans le cerveau ?                                   d’information sur les addictions             immunitaire
Maladies auto-immunes Dompter le système - immunitaire - Institut Cochin
4                         #34
                                                                   À la une

                   HÉPATITE C

                  Vers une révolution
                  de la prise
                  en charge
                                                                                                                                                   Particule du VHC

                                                                                                                                                                   ARN viral
©©Voisin/Phanie

                                                                                                                                                                   Nucléocapside virale

                                                                                                                                                                   Cholestérol

                  Deux avancées notables ont bouleversé
                                                                                                                 ©Inse

                  la lutte contre l’hépatite C : l’observation, pour
                                                                                                                  rm/Er
                                                                                                                    ic Piv

                  la première fois, en microscopie électronique,
                                                                                                                         er/J

                  du virus et l’arrivée récente de nouveaux                                                                                                     Particule lipidique
                                                                                                                          ean
                                                                                                                             -C h
                                                                                                                                ris

                  antiviraux à action directe. Leur efficacité
                                                                                                                                 top

                                                                                                                                      Me
                                                                                                                                    he

                                                                                                                                           un
                                                                                                                                             ier
                  est telle que la ministre de la Santé a décidé
                  d’élargir l’accès à ces traitements à toutes
                  les personnes infectées. Un rapport remis
                                                                                                                                       La particule du VHC, observée pour la première fois,
                                                                                                                                    k

                  en octobre 2016 recense les recommandations
                                                                                                                                    en microscopie électronique
                  pour le mettre en œuvre.

                              u virus de l’hépatite C (VHC), découvert en                                                       cellules du foie qu’il a infectées, que le virus s’y faufile.

                   D
                              1989, les chercheurs connaissaient tout.                                                          « Il ressemble à une simple sphère blanche au milieu
                              Sauf à quoi il ressemblait exactement. Chose                                                      d’autres sphères blanches dans le sang », résume
                              rare en virologie, toutes les données connues                                                      Jean-Christophe Meunier. Chargé de recherche dans
                              sur ce virus ont été obtenues de façon indi-                                                      l’unité Inserm 966, à Tours, le virologue a dirigé les
                  recte par des techniques de biologie moléculaire.           Jean-Christophe                                   travaux qui ont permis de prendre un cliché certifié
                                                                              Meunier,
                  Il faut dire que le VHC est maître dans l’art du camou-     Éric Piver : unité 966                            de l’insaisissable virus. Éric Piver a mené les opérations,
                  flage puisqu’il prend l’apparence d’une lipoprotéine,       Inserm – Université François-                     alliant l’usage d’anticorps spécifiques des protéines
                                                                              Rabelais, Morphogenèse et
                  une particule de transport du gras dans l’organisme.        antigénicité du VIH et des virus                  de l’enveloppe du VHC et le recours au microscope
                  C’est lors de la synthèse de cette particule, par les       des hépatites                                     électronique de l’université de Tours. L’originalité de
Maladies auto-immunes Dompter le système - immunitaire - Institut Cochin
#34          5

leur approche ? « Nous avons ciblé les particules
virales non modifiées, telles qu’elles existent dans             Hépatite C : de l’infection à la chronicité
l’organisme, contrairement à d’autres techniques                 Mode de transmission : essentiellement par voie sanguine
d’observation qui dénaturent leur structure. De plus,            Phase aiguë : fatigue, ictère (ou jaunisse), urines foncées
nous avons réussi à capturer dans le sérum des patients          Phase chronique (plusieurs années) :
les virus sous leur aspect naturel », explique le cher-          - fibrose du foie : les cellules infectées, détruites par le système
cheur également biologiste médical. Résultat ? Les                 immunitaire, sont remplacées par un tissu fibreux non fonctionnel
lipo-viro particules – c’est le nom qui leur a été attri-        - évolution vers une cirrhose dans 10 à 20 % des cas de fibrose
bué – observées correspondent en tout point au mo-               - risque de cancer du foie chez les malades atteints de cirrhose
                                                                 - atteintes non hépatiques : fatigue, dépression, insulino-résistance puis
dèle théorique qui avait été élaboré : un disque central,
                                                                 diabète, maladies cardiaques et rénales, troubles articulaires, cutanés…
correspondant à l’ARN viral , entouré d’un anneau
irrégulier correspondant à la nucléocapside, l’enve-
loppe qui englobe l’ARN, et un croissant externe,             L’une des premières recommandations réaffirme le rôle             Anticorps. Protéine
composé de cholestérol (voir image). « La connais-            majeur du médecin généraliste qui doit « informer              du système immunitaire
sance de la morphologie exacte des lipo-viro particules       le patient, lui expliquer les conséquences de l’infec-         capable de reconnaître une
                                                                                                                             autre molécule, et seulement
est un atout de taille pour ceux qui travaillent à l’éla-     tion » et l’orienter rapidement, idéalement dans les           celle-ci
boration d’un vaccin contre ce virus », commentent            15 jours, vers un spécialiste – hépato-gastroentéro-              ARN viral. Matériel
les chercheurs. En effet, un vaccin doit cibler le virus      logue, infectiologue, interniste – seul aujourd’hui            génétique du virus qui lui
tel qu’il se présente dans le corps. D’autres laboratoires    habilité à prescrire un traitement. Associé au spécialiste     permet de se répliquer.
se consacrent d’ailleurs à sa création.                       de l’infection à VHC, le médecin généraliste intervient
                                                              à toutes les étapes de la prise en charge, et notamment
Adieu aux effets indésirables !                               dans le suivi post-thérapeutique au cours duquel il
Si un vaccin contre l’hépatite C manque, en revanche          faut surveiller une éventuelle rechute tardive et évaluer
des traitements efficaces existent. Et c’est peu de le dire.  une modification des comportements (consommation
La lutte contre le VHC a connu ses dernières années           d’alcool en excès, prise de poids…). « Par ailleurs, étant
une véritable révolution ! Auparavant,                                          donné l’augmentation du nombre de
les médecins disposaient de deux mo-
lécules à l’action antivirale, utilisées
                                               « L’accès universel patients               traités, nous recommandons
                                                                                que les réunions de concertation pluri-
en bithérapie, l’interféron pégylé et            aux traitements                disciplinaire, jusqu’ici nécessaires pour
la ribavirine. Destinés à éradiquer le                                          tous les malades, ne soient désormais
virus de l’organisme, ces traitements,               permettrait,               réservées qu’aux cas complexes. »
administrés durant 24 à 48 semaines,
offraient une efficacité relative – 50 %
                                                        à terme,                Si une partie du rapport concerne
                                                                                l’organisation générale de la prise en
de guérison – et surtout généraient                 de contrôler                charge thérapeutique, quatre autres
des effets indésirables importants. Ils                                         sont dédiées aux groupes de personnes
n’étaient donc pas forcément propo-                 l’épidémie »                en situation difficile et de vulnérabilité
sés aux personnes infectées par le virus                                        ou éloignées des systèmes de soins :
qui n’avaient pas encore développé de lésions du foie.        usagers de drogues, détenus, migrants et étrangers,
Mais la situation a changé avec l’arrivée récente sur le      personnes co-infectées VIH-VHC. Avec une idée forte :
marché d’antiviraux à action directe (AAD), prescrits         « Aller vers ces personnes plutôt que de les faire venir
entre 8 et 12 semaines : « Ils offrent une efficacité supé-   vers nous. » Pour cela, Daniel Dhumeaux plébiscite
                                                                                                                             Daniel Dhumeaux :
rieure à 95 %, avec très peu d’effets indésirables. C’est     le développement d’équipes mobiles, pourvues de                unité 955 Inserm – Université
du jamais vu dans le domaine des maladies virales             matériel de tests rapides d’orientation diagnostique           Paris-Est Créteil Val-de-Marne
chroniques ! », insiste Daniel Dhumeaux, professeur           (TROD) pour un résultat immédiat (à confirmer ulté-
d’hépatologie et chercheur à l’Institut Mondor de             rieurement), et de FibroScan® (image d’ouverture),
recherche biomédicale.                                        un pareil à ondes ultrasonores qui permet de mesu-
Grâce à cette révolution thérapeutique, la ministre de        rer l’élasticité hépatique, reflet du degré de fibrose, et
la Santé, Marisol Touraine, a décidé en mai 2016, que         d’éviter le recours à la biopsie du foie.
l’accès aux traitements devait être élargi à l’ensemble       Surtout, les auteurs du rapport insistent sur la néces-
des personnes infectées, qu’elles souffrent de compli-        sité du dépistage car les données de santé publique
cations ou non. Daniel Dhumeaux a dirigé les travaux          suggèrent que, parmi les 150 000 personnes infectées
qui ont permis d’émettre des recommandations pra-             en France et non encore traitées, la moitié d’entre elles
tiques pour la mise en œuvre de cette décision. Elles         ne savent pas qu’elles sont atteintes. « Une fois dans
                                                                                                                              http://social-sante.gouv.fr/
ont été regroupées dans un rapport remis à la ministre        sa vie, même sans facteur de risque évident, chacun             IMG/pdf/rapport_.pdf
en octobre 2016. « L’un des points majeurs, précise           devrait faire un dépistage du VHC, du VHB et du
le professeur, c’est qu’indépendamment des bénéfices          VIH », conclue Daniel Dhumeaux. Une stratégie au
pour le malade lui-même, l’accès universel aux traite-        long cours dont le rapport coût-efficacité a été prouvé.             E. Piver et al. Gut, 11 octobre 2016,
ments permettrait, à terme, de contrôler l’épidémie. »        Julie Coquart                                                  doi : 10.1136/gutjnl-2016-311726
Maladies auto-immunes Dompter le système - immunitaire - Institut Cochin
6                  #34                                                    actualités
                                                                              c’est fondamental

     LEUCÉMIE                                                                                                                                     enzymes glycolytiques, le PCNA cytoplas-
                                                                                                                                                  mique contrôle le métabolisme du glucose,

     Quand le PCNA                                                                                                                                appelé glycolyse, lequel fournit de l’énergie à
                                                                                                                                                  la cellule. « Les cellules leucémiques et résis-
                                                                                                                                                  tantes avec le PCNA cytoplasmique ont une

     migre, les cellules
                                                                                                                                                  glycolyse anormalement élevée. L’énergie
                                                                                                                                                  produite par cette glycolyse “déchaînée” est
                                                                                                                                                  d’ailleurs mise à profit pour stimuler, encore
                                                                                                                                                  plus, l’export actif du PCNA du noyau vers

     cancéreuses
                                                                                                                                                  le cytoplasme », décrit la chercheuse.
                                                                                                                                                  Les options thérapeutiques manquent
                                                                                                                                                  aujourd’hui cruellement pour traiter les

                                                                                                                           ©©Liepins/SLP/Phanie
     festoient
                                                                                                                                                  LAM. « Le traitement principal, qui associe
                                                                                                                                                  la daunorubicine et l’aracytine, s’attaque à
                                                                                                                                                  la conséquence de la maladie, c’est-à-dire
                                                                                                                                                  la prolifération des cellules. Du coup, il tue
                                                                                                                                                  les cellules qui se divisent, et en particulier
                                                                                                                                                  les cellules cancéreuses. Sauf qu’il y a de
    Des chercheurs ont découvert que                                    joue un rôle dans la survie cellulaire, de façon                          nombreuses cellules saines qui se divisent
    la protéine PCNA, importante dans                                   générale. La proportion sérieuse – 50 % de                                dans notre organisme et qui vont malheu-
    les mécanismes de réplication                                       patients atteints de LAM présentant cette                                 reusement être détruites par ce traitement.
    et de réparation de l’ADN,                                          localisation cytoplasmique du PCNA –                                      Les conséquences sont lourdes pour les
    migrait dans le cas de leucémies                                    observée au diagnostic suggère qu’il s’agit                               patients », assure Véronique Witko-Sarsat.
    aiguës myéloïdes depuis le                                          d’un mécanisme important et assez ubiqui-                                 Les mécanismes originaux découverts par
    noyau, sa localisation normale,                                     taire pour favoriser la survie des cellules leu-                          la chercheuse et ses collaborateurs ouvrent
    vers le cytoplasme. Ce nouvel                                       cémiques », explique Véronique Witko-Sarsat.                              ainsi de nouvelles perspectives thérapeu-
    emplacement permettrait de                                          Les chercheurs ont notamment décou-                                       tiques. L’implication de PCNA dans la
    « nourrir » les cellules cancéreuses                                vert que le PCNA se retrouvait dans le                                    glycolyse pourrait par exemple permettre
    en glucose, assurant leur survie.                                   cytoplasme dans les lignées de cellules leu-                              le développement de traitements qui
                                                                        cémiques devenues résistantes à la dauno-                                 ciblent directement PCNA cytoplasmique,
    Connaissez-vous le « maestro de la                                  rubicine, un médicament majeur utilisé en                                 comme des peptides ou de petites molécules
    réplication » ? C’est ainsi que les cher-                           chimiothérapie contre les LAM. Ils ont égale-                             chimiques d’ores et déjà brevetées, et donc
    cheurs surnomment le PCNA (pour prolife-                            ment mis le doigt sur un des mécanismes qui                               de couper un des moyens par lequel les
    rating cell nuclear antigen), une protéine au                       permet le maintien en vie de ces cellules leu-                            cellules leucémiques assurent leur survie.
    rôle bien particulier dans le noyau des cel-                        cémiques : parce qu’elle peut s’associer à des                            Alice Bomboy
    lules : en s’associant avec d’autres molécules,
    elle y coordonne la réplication et la répara-
                                                                               Dans les cellules sensibles à la chimiothérapie (à gauche),
                                                                             k

    tion de l’ADN. Une équipe de chercheurs
    parisiens associant Véronique Witko-Sarsat,                             PCNA (marqué en rouge) est dans le noyau (bleu). Dans celles
    Didier Bouscary et Olivier Hermine a cepen-                             résistantes (à droite), le PCNA est dans le cytoplasme.
    dant constaté que chez la moitié des patients
    atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM)
    au moment du diagnostic, la protéine PCNA
    est anormalement localisée dans le cyto-
    plasme . On parle alors du PCNA cytoplas-
    mique. « Nous savions de précédentes
    recherches menées sur les neutrophiles – un
    type de globules blancs sanguins – que le fait
                                                                                                                                                                                                     ©©Céline Richard/plateforme d’imagerie de l’Institut Cochin

    que le PCNA soit situé dans le cytoplasme

      Cytoplasme. Contenu d’une cellule vivante, à l’exclusion
    du noyau
    Véronique Witko-Sarsat, Didier Bouscary :
    unité 1016 Inserm/CNRS – Université Paris-Descartes
    Olivier Hermine : unité 1163 Inserm – Université Paris-Descartes,
    IHU Imagine
Maladies auto-immunes Dompter le système - immunitaire - Institut Cochin
#34                          7

 TUMEUR CÉRÉBRALE                                                                                                                                                             Alcoolisme
Le double jeu                                                                                                                                                                 Le microbiote
de la ténascine-C                                                                                                                                                             intestinal
                                                                                                                                                                              à la rescousse
Exprimée chez l’embryon, la ténascine-C (TNC) se                                                                                                                              Sommes-nous tous égaux face à la
retrouve chez l’adulte, notamment dans les tissus                                                                                                                             toxicité de l’alcool ? Non, puisque

                                                                                                                                            ©©Tristan Rupp & Gertraud Orend
en cours de cicatrisation ou lors de pathologies                                                                                                                              certains buveurs excessifs développent
inflammatoires et cancéreuses. Gertraud Orend                                                                                                                                 des maladies du foie et d’autres, non.
et ses collègues de l’unité Immuno-rhumatologie                                                                                                                               Afin d’approfondir le rôle du
moléculaire à Strasbourg ont étudié le rôle, encore                                                                                                                           microbiote intestinal dans ces
méconnu, de cette glycoprotéine dans l’angiogenèse                                                                                                                            différences de sensibilité, Anne-Marie
tumorale : ils ont analysé l’expression génique, le                                                         Dans une tumeur de                                                Cassard et ses collègues de l’unité

                                                                                                         k
sécrétome (ensemble des protéines sécrétées), mais                                                      glioblastome de souris,                                               Inserm 996 ont étudié l’effet d’une
aussi la survie des patients atteints de glioblastome, une des                                          la ténascine-C (en vert)                                              supplémentation en fibres
tumeurs cérébrales les plus fréquentes. Ils ont ainsi mis en                                            est fortement exprimée.                                               prébiotiques et d’une
évidence de nouveaux mécanismes cellulaires et moléculaires,                                            De nombreux vaisseaux                                                 transplantation fécale, contenant le
et pour la première fois, caractérisé le rôle à la fois pro et anti-                                                                                                          microbiote, de souris insensibles à la
                                                                                                        sanguins (en rouge) sont
angiogénique de la TNC. Ils ont aussi identifié une signature                                                                                                                 toxicité hépatique de l’alcool à des
moléculaire spécifique associant la TNC et la protéine éphrine-
                                                                                                        également présents.                                                   souris alcoolisées sensibles : les deux
B2 , une protéine transmembranaire, corrélée à un mauvais                                                                                                                     stratégies permettent de prévenir le
pronostic. Ces résultats pourraient ouvrir la voie à de nouvelles                                                                                                             développement de lésions hépatiques.
approches thérapeutiques et pronostiques. A. F.                                                                                                                               Ces résultats ouvrent des perspectives
                                                                                                                                                                              de prise en charge thérapeutique
Gertraud Orend : unité 1109 Inserm - Université de Strasbourg              Angiogénèse. Processus de croissance de nouveaux                                                   fondées sur la correction du
      T. Rupp, B. Langlois et al. Cell Reports Med, 6 décembre 2016,
                                                                        vaisseaux, également utilisé par les tumeurs pour se développer
                                                                                                                                                                              déséquilibre du microbiote intestinal
doi : 10.1016/j.celrep. 2016.11.012
                                                                           Éphrine-B2. Impliquée dans la migration et l’adhésion                                              chez les patients ayant des problèmes
      K. S. Midwood, M. Chiquet et al. J Cell Sci., 10 novembre 2016,   cellulaire lors du développement neuronal, vasculaire et épithélial,                                  d’alcool et de maladie du foie. A. F.
doi : 10.1242/jcs.190546                                                elle aurait aussi un rôle pro-angiogénique.

                                                                                                                                                                              Anne-Marie Cassard : unité 996 Inserm - Université
                                                                                                                                                                              Paris-Sud, Inflammation, chimiokines et immunopathologie

Ulcère de Buruli                                                                                                                                                                Microbiote. Ensemble des microorganismes vivant dans
                                                                                                                                                                              un environnement spécifique chez un hôte
La mycolactone,                                                                                                                                                                  Prébiotique. Sucres complexes qui ne sont pas digérés
                                                                                                                                                                              et servent de substrat sélectif pour certaines bactéries
immuno-suppresseur naturel                                                                                                                                                    bénéfiques du côlon.
                                                                                                                                                                                    G. Ferrere et al. J Hepatol, 24 novembre 2016,
                                                                                                                                                                              doi : 10.1016/j.jhep.2016.11.008
Agent bactérien responsable                                 sécrétion, appelé translocon                 Ulcère de Buruli. Infection
de l’ulcère de Buruli ,                                     Sec61. En l’inhibant, la                  de la peau et des tissus mous
Mycobacterium ulcerans                                      mycolactone empêche                       rencontrée principalement dans les
                                                                                                      pays tropicaux et subtropicaux
sécrète une toxine, la                                      ainsi la production de
                                                                                                         Réticulum endoplasmique.
mycolactone, connue pour                                    médiateurs de l’immunité.                 Réseau membranaire intracellulaire
ses propriétés analgésiques                                 Tout en apportant une                     dans lequel s’effectue la synthèse
et immunosuppressives.                                      explication mécanistique                  des protéines.                                                                                                Foie non lésé
                                                                                                                                                                                                                k

L’équipe de Caroline                                        aux défauts de réponse                    Caroline Demangel :
Demangel a mené différentes                                 immunitaire chez les                      unité 1221 Inserm/Institut Pasteur,
                                                                                                                                                                                                                                               ©©Anne-Marie Cassard

                                                                                                      Immunomodulation et Infection
analyses génétiques et                                      patients infectés, cette
protéomiques qui ont                                        découverte identifie                            L. Baron et al. J Exp Med,
                                                                                                      7 novembre 2016,
permis de déterminer                                        la mycolactone comme                      doi : 10.1084/jem.20160662
la cible moléculaire de                                     un nouvel immuno-
la toxine. Il s’agit d’un                                   suppresseur naturel et                                                                                                                                  Foie lésé
                                                                                                                                                                                                                k

complexe assurant le                                        ouvre la voie à de nouvelles
transport de protéines dans                                 approches thérapeutiques
le réticulum endoplasmique                                  pour contrôler l’inflam-
et leur entrée dans la voie de                              mation et la douleur. A. F.
Maladies auto-immunes Dompter le système - immunitaire - Institut Cochin
8            #34                                       actualités
                                                           c’est fondamental

                                                                                                                        Autre observation des chercheurs : les
    VACCINATION                                                                                                         plasmocytes, les cellules immunitaires qui
                                                                                                                        gardent la mémoire d’un pathogène, sont

    Un mécanisme
                                                                                                                        absents de la moelle osseuse des souris,
                                                                                                                        où ils devraient normalement être stockés.
                                                                                                                        Les chercheurs n’y ont détecté que des

    finement réglé
                                                                                                                        plasmocytes immatures, nommés plas-
                                                                                                                        mablastes. De prochains travaux viseront
                                                                                                                        à déterminer les raisons de cette absence :
                                                                                                                        « Soit les plasmocytes ne migrent pas des
                                                                                                                        organes lymphoïdes secondaires vers la
    Lors d’une vaccination, le système                                                                                  moelle osseuse, soit ils y migrent mais
    immunitaire met en action un                                                                                        meurent en y arrivant, par exemple parce
    ensemble de mécanismes pour                                                                                         que les plasmablastes occupent la place »,
    fabriquer des défenses et les                                                                                       propose Marion Espéli.
    garder en mémoire. Ce processus,                                                                                    Toujours est-il que leurs travaux montrent
    d’une grande précision, repose                                                                                      que suite à l’inoculation d’un agent pa-
    notamment sur une étape :                                                                                           thogène, quel qu’il soit, la réponse vac-

                                                                                                      ©©Burger Phanie
    la désensibilisation                                                                                                cinale tient à un événement crucial : la
    d’un récepteur membranaire.                                                                                         période de la désensibilisation de CXCR4.
                                                                                                                        « Ce récepteur agit comme un rhéostat de
                                                                                                                        la réponse immune vaccinale », conclut
    Le principe de la vaccination est                Normalement, le récepteur CXCR4 ne peut                            ainsi Karl Balabanian.
    simple. On inocule un agent pathogène            pas être activé en permanence : son activa-                        Bruno Scala
    rendu inoffensif afin que le système immu-       tion – lorsqu’il est couplé à son ligand – est
    nitaire en fabrique des défenses spécifiques.    entrecoupée de périodes de désensibilisa-
    Celles-ci seront stockées durablement dans       tion. Mais la mutation empêche cette désen-
    l’organisme, qui se tiendra donc prêt à agir     sibilisation et conduit à un récepteur
    en cas de nouvelle attaque. Chez les pa-         hyperactif en réponse à son ligand.                                   WHIM. Warts (verrues), Hypogammaglobulinemia
    tients souffrant du syndrome WHIM ,              On pourrait donc s’attendre à une surpro-                          (hypogammaglobulinémie), Immunodeficiency
    une immunodéficience rare, la réponse            duction d’anticorps, et d’ailleurs, les cher-                      (immunodéficience), Myelokathexis (myélokathexis)
    immunitaire est altérée : les défenses spé-      cheurs ont bien observé une augmentation                             Antigène. Molécule reconnue par un anticorps et capable
    cifiques ne se retrouvent pas durablement        de la quantité de cellules productrices d’an-                      de déclencher une réponse immunitaire
    dans le sang et l’organisme ne garde donc        ticorps, dans les organes lymphoïdes secon-
                                                                                                                           Ligand. Molécule capable de reconnaître un récepteur
    pas mémoire des agents pathogènes…               daires, où elles sont activées. En revanche,
                                                                                                                        et de l’activer en s’y fixant
    Ainsi, la vaccination est un échec. C’est        la quantité d’anticorps dans le sang est
    une mutation sur un récepteur membra-            anormalement faible, or ce sont ces anti-                          Karl Balabanian, Marion Espéli : unité 996 Inserm –
                                                                                                                        Université Paris-Sud 11, Inflammation, chimiokines et immunopathologie
    naire, CXCR4, qui est au centre du pro-          corps circulants qui témoignent de la capa-
                                                                                                                              V. Biajoux et al. Cell Reports, 27 septembre 2016,
    blème. Dans les organes lymphoïdes               cité à se défendre contre un pathogène.                            doi : 10.1016/j.celrep.2016.08.068
    secondaires comme la rate ou les gan-
    glions, lieux de rencontre entre antigènes
    et cellules de l’immunité, ce récepteur est       k Neuf jours après
    connu pour être fortement impliqué dans           une vaccination
    la production d’anticorps. Une mutation           (à gauche) et sept
    sur le gène codant pour CXCR4 et c’est
                                                      jours après un
    toute la réponse vaccinale qui est déréglée.
    Des chercheurs de l’Inserm à Clamart              rappel (à droite),
    viennent de découvrir les mécanismes              on constate une
    sous-jacents.                                     présence accrue
    Pour étudier le phénomène, ils ont travaillé      de plasmocytes
    sur des souris, chez lesquelles ils ont provo-    (en rouge) dans
    qué la même mutation que celle identifiée         la rate des souris
    chez certains patients atteints du syndrome       WHIM, qui sont
    WHIM : « Nous avons profité de l’extrême          anormalement
    conservation de ce récepteur au sein du           représentés dans
    règne animal pour mettre au point ce mo-          la moelle osseuse.
    dèle murin », explique Karl Balabanian, qui
    a mené ces recherches avec Marion Espéli.                              ©©N. Alouche, 2016
Maladies auto-immunes Dompter le système - immunitaire - Institut Cochin
#34                                                 9

               Épigénétique                                                                                                                                              DÉVELOPPEMENT CÉRÉBRAL
               Une nouvelle enzyme fertile                                                                                                                               Haro sur le gras

                                                                                                                                                                                                                                                                      ©©Julie Bruneau/Hôpital Necker-Enfants malades
                                                                                                                                            ©©Labouesse M. & Chavis P.
                                                                                                                                                                                                      Les déficits cognitifs dus aux régimes gras

                                                                                                                                                                                                  k
                                                                                                                                                                                                  sont provoqués par une diminution de
                                                                                                                                                                                                  la reeline dans le cortex préfrontal (à droite).
                                                                                                                                                                         Les régimes riches
                                                                                                                                                                         en graisses provoquent,           de souris adolescentes
                                                                                                                                                                         on le sait, obésité et            soumises à un régime
                                                                                                                                                                         complications associées.          gras et ont remarqué
©©Joan Barau

                                                                                                                                                                         Mais on sait moins qu’ils         qu’une diminution de la
                                                               Coupes de testicule de souris. Sans DNMT3C                                                                causent également des             quantité de reeline, une
                                                             k

                                                            (gauche), les transposons (vert) sont réactivés dans                                                         dysfonctionnements                protéine indispensable au
                                                                                                                                                                         cérébraux. Des travaux            bon développement des
                                                            les futurs spermatozoïdes (rouges), ce qui conduit à
               DNMT3C vient d’in-                                                                                                                                        co-dirigés par Pascale            connections synaptiques
               tégrer le cercle très
                                                            leur mort cellulaire et une infertilité mâle obligatoire.                                                    Chavis, directrice de             dans le cortex préfrontal,
               restreint – quatre                                                                                                                                        recherche à l’Institut            est à l’origine de ces
               jusqu’alors – des enzymes de méthylation de l’ADN. Ces enzymes                                                                                            de neurobiologie de               déficits. D’ailleurs, des
               ajoutent des résidus biochimiques (des groupements méthyl, compo-                                                                                         la Méditerranée, et               souris transgéniques
               sés d’un atome de carbone et trois d’hydrogène) sur les gènes, ce qui                                                                                     Urs Meyer, à l’université         surexprimant la reeline
               les rend silencieux. Les travaux menés par Déborah Bourc’his,                                                                                             de Zurich, montrent               ne présentent pas de
               à l’Institut Curie, montrent le haut niveau de spécificité de cette enzyme                                                                                qu’une consommation               problèmes synaptiques
               nouvellement identifiée : elle n’agit que pendant la spermatogenèse                                                                                       excessive de graisses             ni cognitifs. Ces travaux
               fœtale et ne méthyle que des séquences d’ADN bien spécifiques, appe-                                                                                      entraîne des déficits             montrent, une fois de plus,
               lées transposons, qui sont capables de se déplacer (se détacher puis                                                                                      cognitifs impliquant              à quel point l’adolescence
               s’insérer) au sein du génome, créant ainsi des réarrangements dange-                                                                                      une région particulière           est une période capitale
               reux pour les gènes. Sans cette enzyme, la spermatogenèse est déréglée                                                                                    du cerveau, le cortex             pour le développement
               et les souris mâles sont stériles. Si cette enzyme est spécifique aux                                                                                     préfrontal (CPF). Cette           cérébral. B. S.
               rongeurs, un mécanisme similaire existerait chez les humains pour                                                                                         zone connaît une phase de
               protéger la fertilité mâle contre les transposons. B. S.                                                                                                  maturation intense et de
                                                                                                                                                                         forte vulnérabilité pendant       Pascale Chavis :
                 Spermatogenèse. Processus de formation des spermatozoïdes                                                                                                                                 unité 901 Inserm – Aix-Marseille Université
                                                                                                                                                                         l’adolescence.
               Déborah Bourc’his : unité 934 Inserm/CNRS/Institut Curie – Université Pierre-et-Marie-Curie, Génétique et biologie                                        Les chercheurs ont observé              M.-A. Labouesse et al. Molecular
               du développement                                                                                                                                                                            Psychiatry, 15 novembre 2016,
                                                                                                                                                                         le cortex préfrontal              doi : 10.1038/mp.2016.193
                    J. Barau et al. Science, 18 novembre 2016, doi : 10.1126/science.aah5143

                             Micropesanteur
                             Aussi appelée, à tort, microgravité, il s’agit de l’absence de pesanteur,                                                 Unité 1075 Inserm –
                 QUESACO

                             condition expérimentée par toute matière en orbite autour de la                                                           Université de Caen-Normandie,
                                                                                                                                                       Mobilités : attention, orientation et
                             Terre. Toute matière, au premier rang desquelles, le corps humain. Or,                                                    chronobiologie
                             celui-ci est adapté pour lutter contre la pesanteur terrestre. Thomas
                             Pesquet, l’astronaute français de l’Agence spatiale européenne (ESA),                                                     Unité 1059 Inserm/
                                                                                                                                                       École des mines – Université Jean
                             actuellement dans la station spatiale internationale, à 400 kilomètres                                                    Monnet-Saint-Étienne, Santé
                             au-dessus de nos têtes, a justement pour mission de mener des                                                             Ingénierie Biologie St-Étienne
                             recherches issues de 3 laboratoires de l’Inserm. Objectif ? Étudier                                                       (SAINBIOSE)
                             les effets de l’espace, et de la micropesanteur en particulier, sur la                                                    Unité 970
                                                                                                                                                                                                                                                         ©©Esa/Cnes

                             densité osseuse, la pression artérielle et le sommeil. J. C.                                                              Inserm – Université Paris-
                                                                                                                                                       Descartes – Paris-Centre de
                             Restez connecté avec Thomas Pesquet sur le site de l’ESA : http://www.esa.int/fre/ESA_in_your_country/France              recherche cardiovasculaire (PARCC)
Maladies auto-immunes Dompter le système - immunitaire - Institut Cochin
10           #34                                        actualités
                                                            c’est fondamental

     MIGRATION NEURONALE                                                                                                                            cortex. L’hétérotopie nodulaire périventri-
                                                                                                                                                    culaire (HNP) est une altération de ce pro-

     Des étoiles
                                                                                                                                                    cessus. Les neurones, en jaune, ne migrent
                                                                                                                                                    pas mais restent bloqués près des ventricules
                                                                                                                                                    cérébraux, à l’image de ce qui est présenté sur

     en fin de course
                                                                                                                                                    la photo 2 en opposition avec la photo 1 qui

                                                                                                      ©©Inserm/Aurélie Carabalona, Carlos Cardoso
                                                                                                                                                    illustre un cas de migration normale. Jusqu’à
                                                                                                                                                    présent, seul un gène avait pu être mis en
                                                                                                                                                    cause dans la maladie mais il n’expliquait
                                                                                                                                                    que la moitié des cas.
                                                                                                                                                    Les travaux de l’équipe de Jamel Chelly,
                                                                                                                                                    de l’Institut de génétique et de biologie
                                                                                                                                                    moléculaire et cellulaire à Strasbourg
                                                                                                                                                    viennent de révéler une autre cause pos-
                                                                                                                                                    sible à cette affection. Le gène NEDD4L,
     À première vue, ces clichés pour-               associant retard de développement, défi-                                                       codant pour la protéine éponyme, lorsqu’il
     raient faire penser à une interpré-             cience mentale et épilepsie.                                                                   est muté, peut lui aussi être à l’origine de la
     tation poétique de la Voie lactée.              Ainsi, durant la grossesse, le bon dévelop-                                                    pathologie. En l’occurrence, les mutations
     Mais ces points jaunes, semblables à            pement du cortex cérébral de l’embryon                                                         responsables de l’affection surviennent
     des étoiles, sont en réalité des neurones.      nécessite l’enchaînement d’une cascade de                                                      dans un domaine particulier de la pro-
     Et leur comparaison, loin d’évoquer le          réactions cellulaires, appelée voie de signa-                                                  téine NEDD4L, une enzyme qui participe
     mouvement des bras de notre galaxie,            lisation mTOR, afin d’assurer la migration                                                     à la régulation des protéines cibles. Chez
     permet en réalité d’avoir une explica-          des cellules neuronales, formées près des ven-                                                 les porteurs du gène muté, NEDD4L est
     tion concrète de l’origine d’un syndrome        tricules cérébraux, vers une autre région, le                                                  instable, ce qui, par un effet « boule de
                                                                                                                                                    neige », pourrait entraîner une dégrada-
                                                                                                                                                    tion de autres protéines avec lesquelles
                                                                                                                                                    elle interagit habituellement et, à terme,
                                                                                                                                                    une augmentation anormale de la voie
                                                                                                                                                    de signalisation mTOR, connue pour son
                                                                                                                                                    rôle régulateur dans les étapes précoces du
                                                                                                                                                    développement.
                                                                                                                                                    Pour obtenir ces résultats, l’équipe, après
                                                                                                                                                    avoir séquencé la partie codante du génome
                                                                                                                                                    de 15 patients souffrant de HNP, s’est rendu
                                                                                                                                                    compte que deux patients porteurs des
                                                                                                                                                    mêmes symptômes spécifiques présentaient
                                                                                                                                                    chacun une mutation du gène NEDD4L,
                                         k                                                                                                          alors qu’elle était absente chez des individus
                                            Photo 1.                                                                                                sains. Ils ont ensuite élargi leur étude et pu
                                        Au cours du                                                                                                 encore identifier cinq patients possédant le
                                        développement                                                                                               même gène muté. Ils ont alors procédé à des
                                        normal du cerveau                                                                                           explorations chez la souris afin de valider
                                        chez la souris,                                                                                             leur hypothèse. Celle-ci s’est avérée exacte,
                                        les neurones,                                                                                               le cortex des souris porteuses de la mutation
                                        en jaune, migrent                                                                                           NEDD4L présentait bien une anomalie de
                                        vers le cortex, en                                                                                          migration et de positionnement des neu-
                                        haut de la photo.                                                                                           rones. Ce qui est d’autant plus intéressant,
                                                                                                                                                    c’est qu’un médicament, la rapamycine, un
                                                                                                                                                    inhibiteur de la voie mTOR, peut empêcher
                                         k                                                                                                          l’effet délétère du gène muté, ce qui présente
                                            Photo 2.
                                        Dans le cas d’une                                                                                           une piste thérapeutique intéressante dans le
                                                                                                                                                    cas des formes d’épilepsies liées à la maladie.
                                        HNP, les neurones
                                                                                                                                                    Agnès Noël
                                        restent bloqués
                                        près des ventricules
                                                                                                      ©©Inserm/Loic Broix

                                        cérébraux, en bas                                                                                           Jamel Chelly : unité 964 Inserm/CNRS – Université de Strasbourg

                                        de la photo.                                                                                                      L. Broix, H. Jagline et al. Nature genetics, 3 octobre 2016,
                                                                                                                                                    doi : 10.1038/ng.3676
#34   11

 ONCOLOGIE
Un gène anti-métastases                                                                                                                                                                      EN
                                                                                                                                                                                             BREF
Émeline Bon et ses collègues                                 de l’étude approfondissent                       Émeline Bon : unité 1069 Inserm –
de Tours viennent de démon-                                  avec leurs travaux sur                           Université François-Rabelais, Nutrition,                                      Cancer de la prostate
trer qu’une diminution de                                    les facteurs permettant
                                                                                                              croissance et cancer                                                          Vitamine D contre
l’expression de la protéine β4                               de contrôler l’expression                             E. Bon et al. Nature Communications,
                                                                                                              5 décembre 2016, doi : 10.1038/ncomms13648                                    calcium
augmente le pouvoir invasif                                  du gène SCN4B dans                                                                                                             Des travaux dirigés par
des cellules du cancer du sein.                              les tumeurs. P. N.                                                                                                             Vincent Goffin alliant
Cette protéine, codée par le                                                                                                                                                                modèles murins et cellulaires
gène SCN4B, est exprimée                                                       Les cellules cancéreuses mammaires (à gauche)                                                                ont montré l’effet protecteur
                                                                            k

                                                                                                                                                                                            de la vitamine D nutritionnelle
dans les cellules épithéliales                                              qui n’expriment plus β4 s’arrondissent et présentent
                                                                                                                                                                                            sur la progression de tumeurs
des tissus mammaires sains.                                                 plus de proéminences de leurs membranes (2)                                                                     de la prostate de bas grade,
En forçant sa surexpression                                                 et moins de filipodes, plus courts (1).                                                                         induites chez la souris par des
dans les cellules cancéreuses                                                                                                                                                               régimes riches en calcium.
mammaires, les chercheurs                                                                                                                                                                   Des résultats intéressants
sont parvenus à réduire                                                                                                                                                                     pour les patients ayant un
l’invasion des tissus environ-                                                                                                                                                              cancer de la prostate peu
nants par les cellules tumo-                                                                                                                                                                avancé ou à progression
rales et le développement de                                                                                                                                                                lente, et qui bénéficient d’une
métastases. Le gène SCN4B                                                                                                                                                                   surveillance active, sans
                                                                                                                                                                                            traitement. J. C.
et sa protéine β4 pourraient
ainsi jouer le rôle de suppres-
                                                                                                                                                                                            Vincent Goffin : unité 1151 Inserm/CNRS –
seurs de métastases.

                                                                                                                                                           ©©Emeline Bon
                                                                                                                                                                                            Université Paris-Descartes, Institut Necker-Enfants
Une voie de traitement                                                                                                                                                                      malades – Centre de médecine moléculaire
promet­­­teuse que les auteurs                                                                                                                                                                    S. Bernichtein et al. Cancer Res.
                                                                                                                                                                                            22 novembre 2016,
                                                                                                                                                                                            doi : 10.1158/0008-5472.CAN-16-0687

Alzheimer
                                                                                                          k Marquage fluorescent
Lymphocytes T et                                                                                          de la protéine Tau dans                                                           Maladies rares du foie
                                                                                                                                                                                            Recyclage de
protéines Tau, les liaisons                                                                               une cellule neuronale
                                                                                                                                                                                            médicaments
dangereuses                                                                                                                                                                                 Tounsia Aït-Slimane et ses
                                                                                                                                                                                            collègues ont réalisé qu’une
Si la présence de plaques amyloïdes et l’accumulation d’agrégats                                                                                                                            mutation du gène impliqué
de protéines Tau dans le cerveau constituent la signature de la                                                                                                                             dans la mucoviscidose, CFTR,
maladie d’Alzheimer, l’origine et la physiopathologie de cette                                                                                                                              était homologue à celle du
démence restent encore méconnues. Quels rôles jouent par ex-                                                                                                                                gène ABCB4, responsable
emple le système immunitaire ou la neuro-inflammation ? L’équipe                                                                                                                            d’une maladie pédiatrique
                                                                                                                                                                                            du foie, extrêmement sévère,
de Luc Buée et de David Blum, en collaboration avec l’Institut
                                                                                                                                                                                            létale en l’absence de
du cerveau et de la moelle épinière et le Centre de recherche                                                                                                                               transplantation. Une bonne
Saint-Antoine, s’est en particulier intéressée aux interactions entre                                                                                                                       nouvelle car l’ivacaftor, un
réponses immunes innée et acquise et tauopathie . Ils ont ainsi                                                                                                                             médicament approuvé en
mis en évidence, dans un modèle de souris transgénique mais aussi                                                                                                                           clinique, qui corrige les
à partir d’autopsie de patients, une infiltration de lymphocytes                                                                                                                            mutations de CFTR, corrige
T CD8+ dans le cerveau associée à une production de chimiokines                                                                                                                             également celle de ABCB4 !
                                                                                                                                                                           ©© Inserm/U837

de type CCL3. Confortant l’hypothèse que Tau, responsable du                                                                                                                                J. C.
déclin cognitif, déclenche une cascade d’événements immuns et                                                                                                                               Tounsia Aït-Slimane : unité 938
que certaines populations de lymphocytes jouent un rôle clé,                                                                                                                                Inserm – Université Pierre-et-Marie Curie, Centre de
                                                                                                                  Tauopathies. Ensemble de maladies                                         recherche Saint-Antoine
ces résultats ouvrent la voie à de possibles approches immuno­                                                 caractérisées par une agrégation anormale de
thérapeutiques pour traiter Alzheimer. A. F.                                                                   protéines Tau, impliquées dans la stabilisation                                   J.-L. Delaunay, A. Bruneau et al. Hepatology,
                                                                                                                                                                                            5 novembre 2016, doi : 10.1002/hep.28929
Luc Buée, David Blum : unité 1172 Inserm/CHRU Lille/Université Lille 1, Université Lille 2, Centre de          de l’architecture des neurones
recherche Jean-Pierre Aubert, Neurosciences et cancer
                                                                                                                 Chimiokine. Protéine qui contrôle la
     C. Laurent et al. Brain, 5 novembre 2016, doi : 10.1093/brain/aww270                                      migration des cellules immunitaires.
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                                                                c’est NOTRE SANTÉ

      ÉPIDÉMIOLOGIE
     Constances,
     la cohorte
     d’Ali Baba
     L’unité Inserm Cohortes
     épidémiologiques en
     population s’occupe de
     la plus grande cohorte
     épidémiologique
     européenne, Constances.
     Son objectif : suivre
     l’état de santé d’un
     échantillon de Français
     tout au long de leur vie.

                                                                                                                                                                          ©©SPL/Phanie
     Ses premiers résultats
     viennent de paraître.

     « Myopie et consommation de sucre »,                 tude de bases de données aussi complexes    nement. » Constances s’intéresse égale­
     « Utilisation de désinfectants et                    et aussi grandes. »                         ment à de nombreuses questions de santé
     risque de diabète chez les infirmiers »,                                                         souvent laissées de côté par d’autres
     « Douleurs pelviennes chroniques »…                  Mille et une données                        enquêtes aux moyens moins importants,
     Le lien entre ces sujets très divers ? Constances,   Constances regroupe déjà                                                telles celles spécifiques aux
     une des plus grandes cohortes épidémio­              plus de 120 000 volon­                                                  femmes ou encore aux
     logiques européennes. Lancée en 2012, elle           taires de 18 à 69 ans sur          « Une maladie                        risques professionnels.
     est à la fois outil de recherche et outil de         20 départements du terri­                                               Concrètement, les volon­
     santé publique, avec un but : étudier la santé       toire. L’objectif est d’arriver     est souvent                         taires de Constances sont
     des Français durant leur vie.                        à terme à 200 000 per­            multifactorielle                      des personnes tirées au
     L’unité, installée dans une enfilade de petits       sonnes. « Plusieurs rap-                                                sort dans les fichiers de
     bureaux dans un bâtiment de l’hôpital                ports dans les années            et pourra évoluer l’Assurance maladie, sélec­
     Paul-Brousse à Villejuif près de Paris, aux          2 000 tiraient la sonnette                                              tionnées pour ressembler
     murs couverts de dessins de Gabs, veille             d’alarme, les dispositifs
                                                                                             différemment                         à la population française
     au bon déroulement de Constances mais                capables de suivre les gens        en fonction de                       et recrutées par simple
     aussi de sa « petite sœur » Gazel , créée            au long cours manquaient,                                               courrier. Si elles acceptent
     en 1989. L’équipe, qui regroupe une cin­             explique Marie Zins. D’où       l’environnement » de participer à l’étude,
     quantaine de personnes de spécialités                l’idée de lancer une cohorte                                            elles doivent remplir un
     diverses, a la responsabilité scientifique,          pouvant dresser un portrait-robot de l’état
     technique et organisationnelle de ces co­            de santé du Français moyen, en prenant en
     hortes. « Il faut créer des animations au-           compte tous les éléments qui pouvaient         Cohorte. Population de sujets qui répondent à une définition
     tour des thèmes, stimuler les chercheurs,            influer sur sa santé durant sa vie, qu’il   donnée et qui sont suivis dans le temps.
     les réunir, explique Marie Zins, la directrice       s’agisse de la pollution ou de son envi-       Cohorte Gazel. Mise en place par l’Inserm en 1989,
     de l’unité. Leur donner aussi les outils             ronnement au travail, de ses habitudes de   elle analyse les événements de santé de 20 000 employés
     nécessaires pour comprendre et analyser              vie, etc. D’autant plus qu’une maladie est  ou retraités d’EDF-GDF.
     les données une fois qu’elles sont collec-           souvent multifactorielle et pourra évoluer  Marie Zins : unité 1168 Inserm/ Université Paris-Sud – Université
     tées. Peu de personnes ont en effet l’habi-          différemment en fonction de l’environ­      de Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines
#34             13

questionnaire détaillé sur leur santé et         les premiers résultats de Constances, ceux    pour eux-même ou leur conjoint contre
leurs habitudes de vie tous les ans et           en lien avec cette thématique révèlent ainsi  respectivement 15 % et 11 % des per­
passer un bilan de santé dans un des             que 45 % des personnes de plus de trente      sonnes ayant un emploi.
25 centres qui participent à l’opération         ans sont en surpoids ou obèses, et que        Et ce n’est qu’un début ! Constances est en
tous les cinq ans. Le questionnaire annuel       l’obésité abdominale, la plus                               appel de projets permanent.
permet de s’adapter aux problématiques           nocive, touche plus de 40 %
de santé actuelles : ainsi, des questions        des personnes concernées.
                                                                                      « Constances, De           nouvelles thématiques s’y
                                                                                                             rajoutent sans cesse. Elle
ont été ajoutées récemment à propos de           De façon générale, l’intérêt de c’est un peu une s’intéresse ainsi depuis
la e-cigarette.                                  Constances est que son très                                 quelques temps à l’utilisation
                                                 large panel permet d’avoir            caverne d’Ali         des téléphones mobiles, des
Un sésame pour                                   une analyse très fine, couplée Baba, on y trouve ordinateurs, des micro-ondes.
les chercheurs                                   qui plus est avec des bases de                              Une biobanque d’échantil­
Claudine Berr, médecin épidémiologiste           données nationales. Sur l’axe          de tout ! »          lon de sangs et d’urine va
Inserm à l’hôpital La Colombière à               « Risques professionnels et                                 également être constituée
Montpellier, est spécialiste du vieillisse­      environnementaux », les chercheurs ont        dans quelques mois. Rachel Nadif, qui
ment. Dans Constances, elle étudie ce qui        par exemple accès aux données de pres­        s’occupe, entre autres, de ce projet explique
constitue un « vieillissement réussi ». Son      criptions médicales, d’hospitalisations et    que l’idée est de « regarder les marqueurs
équipe travaille notamment sur le déclin,        d’accidents professionnels, ainsi qu’en       biologiques de certaines maladies. S’il y
avec l’âge, des fonctions cognitives et          parallèle à tous les épisodes de travail de   a une pathologie, c’est toujours intéressant
physiques. Les premières données qui             la personne depuis son premier emploi,        d’avoir des échantillons avant son déclen-
viennent d’être publiées révèlent d’ailleurs     avec ses périodes de chômage, de congé        chement ». Avant de sourire, « Constances,
l’importance de l’effet de l’âge, mais aussi     maternité ou d’arrêt de travail. Cela per­    c’est un peu une caverne d’Ali Baba, on y
du sexe et de l’éducation sur les scores         met en outre de faire le lien entre chômage   trouve de tout ! » Agnès Noël
cognitifs, qui peuvent varier de 8 % à 24 %
en fonction de ces facteurs. L’éducation
notamment joue un rôle certain dans cet
écart. « Nous souhaitons comprendre com-
ment un sujet devient fragile, quels sont les
déterminants professionnels, sociaux, géné-
tiques, du vieillissement », explique-t-elle.
Faire des recherches au sein de cette
cohorte est donc très intéressant car on se
place à l’échelle de la population française,
dans un échantillon large et varié de per­
sonnes. « Constances permet de regarder
dans des sous-groupes de population, avec
différents éventails de vie professionnelle,
ce qui permet de confirmer ou d’infirmer
les corrélations, de voir, dans le cadre de
produits toxiques par exemple, quels sont
les produits incriminés. Ainsi, l’exposition
professionnelle aux solvants est associée à
une baisse des capacités cognitives et phy-                                                                                                                               ©©Dessin GABS

siques », reprend la chercheuse.
Quant à Sébastien Czernichow, professeur
à l’université Paris-Descartes et chef du                                                           Fonctions cognitives. Ensemble des processus mentaux qui
service de nutrition à l’hôpital européen        et santé. Même chose pour les inégalités        se rapportent à la fonction de connaissance tels que la mémoire,
Georges-Pompidou à Paris, il travaille sur       sociales de santé, beaucoup plus impor­         le langage, le raisonnement, l’apprentissage, etc., par opposition
les questions liées au diabète et à l’obésité.   tantes en France que dans d’autres pays         aux domaines de l’affectivité.
Et il apprécie particulièrement que les don­     européens. Les chercheurs peuvent en               Biobanques. Structure qui regroupe des collections
nées de poids et de taille y soient collec­      effet utiliser en parallèle différentes bases   d’échantillons biologiques pour la recherche scientifique.
tées de façon très standardisée. Constances      de données, comme celle de l’Assurance             Marqueur biologique. Paramètre physiologique ou
offre en effet, pour la première fois sur un     maladie, qui permettent d’étudier les par­      biologique mesurable qui permet de suivre l’évolution in vivo
échantillon aussi grand, des données non         cours ou les consommations de soins. Les        d’une maladie.
déclaratives. En effet, jusqu’à présent, les     premiers résultats ont malheureusement              Bulletin épidémiologique hebdomadaire, 25 octobre 2016, n° 35-36
études concernant le poids des Français          confirmé cet état de fait : 31 % des femmes
                                                                                                  www.constances.fr
notamment reposaient sur les déclarations        et 29,8 % des hommes à la recherche d’un         ums11.inserm.fr
des intéressés, rien n’était mesuré ! Parmi      emploi déclarent avoir renoncé aux soins         www.gazel.inserm.fr
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