Biomarqueurs du vieillissement : Quoi de neuf en 2018 ? - Pr Claire FALANDRY Unité d'Oncogériatrie, Service de Gériatrie Centre Hospitalier Lyon ...
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Biomarqueurs du
vieillissement :
Quoi de neuf en 2018 ?
Photo CHLS
Pr Claire FALANDRY
Unité d’Oncogériatrie, Service de Gériatrie
Centre Hospitalier Lyon Sud
Laboratoire CarMEN de l’Université de Lyon
Institut de Cancérologie des HCL – FHU ONCOAGE
Qu’est-ce qu’un biomarqueur du
vieillissement ?
Falandry et al, CROH 2013
• Inclut :
• marqueurs télomériques
• immunosénescence
Mais d’autres définitions…
• Evaluating the health status of an older cancer patient: the
value of potential biomarkers of ageing.
AG Pallis et al, JGO 2014
• Inclut également :
• Les marqueurs de l’inflammation : CRP, IL1, IL6, TNFα, IL8, RANTES…
• Prédisposition génétique/polymorphisme : protéines de
l’inflammation, métabolisme lipidique, gènes de réparation de l’ADN,
de régulation du cycle et de la réparation, signalisation Insuline/IGF1
Relation Biomarkers & fragilité
Sánchez-Flores M,. Ageing Res Rev. 2017 Aug;37:1-15.
Voies de régulation étudiées Relation avec la fragilité
Equilibre Rédox – marqueurs du - Anti-oxydants :
stress oxydatif ↘ vitamine E, ↗ GSSG, ↗ GSSG/GSH ↘ GSH
• Protéines de défense ou sensible à - Analyse des métabolites ROS (d-ROM)
l’équilibre redox ↗ d-ROM, ↘ TTL, ↘ BAP, ↘ bilirubine
• Lien avec l’immunité innée (TLR) - Effet des ROS sur les lipides :
et l’inflammation chronique ↗ Isoprostane iPF2 α-III, α-IV, LpPLA2 activity and mass, ICAM-1 and
MCP-1, and urine8-epi-PGFV isoprostanes
- Effet des ROS sur les protéines
↗ (+/-) Protein carbonylation, MDA, HNE
- Effet des ROS sur l’ADN
↗ 8-hidroxy-2-deoxyguanosine (8-OHdG) (urines)
Sánchez-Flores M,. Ageing Res Rev. 2017 Aug;37:1-15.
BAP: biological antioxydant potential, d-ROM:derivatives of reactive oxygen metabolites:; GSSG: oxidized glutathione, GSH: reduced glutathione;
HNE: ; LpPLA-2:lipoprotein phospholipase A2; MDA: malondialdehyde; TTL: total thiol levels
Voies de régulation étudiées Relation avec la fragilité
Terrain génétique (SNPs) - 3 healthy ageing sites (HAS) dans la region intergénique 12q13-14
(HAS-1 and −2 à activité enhancer, HAS-3 à activité silencer).
- Variants alléliques de la voie métabolique de la vitamin B12 :
MTHFR, MTR, MTRR, CBS, TCN1, & TCN2. 56 SNPs, 2 associés à la
fragilité (genes TCN2 et MTRR)
- Altérations du mtDNA ;
- Haplogroupes : pas de correlation observée
- Nombre de copies : oui
- SNPs : oui (mt146, mt204, and mt228)
- cfDNA (cell-free DNA) : total cf-DNA, unmethylated cf-DNA, (gene-
coding cf-DNA, andAlu repeat cf-DNA, and mtDNA copy number)
Sánchez-Flores M,. Ageing Res Rev. 2017 Aug;37:1-15.Voies de régulation étudiées Relation avec la fragilité
Instabilité génomique - Taille télomérique : non
- Micro-nuclei : non
Epigénétique - Méthylation globale de l’ADN : oui
- smoking-related DNA methylation biomarkers, CpG islands : oui
Réparation de l’ADN - Dommage à l’ADN : non
Sánchez-Flores M,. Ageing Res Rev. 2017 Aug;37:1-15.Biomarkers & (onco)gériatrie
- Définition radiologique de la
sarcopénie (TDM, DEXA…) ?
- Marqueurs du métabolisme
musculaire ?
- VO2max ?
- Inflammation ?
- Immuno-sénescence ?
- Marqueurs du stress oxydatif
- SNPs, défauts de réparation
Sánchez-Flores M,. Ageing Res Rev. 2017 Aug;37:1-15.Télomères et vieillissement
Telomerase activation
Telomere length
Cancer ALT telomere lengthening
Chromosomal recombinations –
telomere healing
Tissue renewal loss
Senescence
Pro-inflammatory secretory phenotype
Age 60 Pro-tumorogenic potential
- loss of telomerase activity ?
- Higher turn over ?
- Inflammaging ?
- Oxydative stress ?Taille des télomères (PBMC)
• Mortalité : données controversées :
• Cawthon RM & al: Association between telomere length in blood and mortality in people aged 60 years or older. Lancet 2003;361:393-5
• Fitzpatrick AL, Kronmal RA, Kimura M, Gardner JP, Psaty BM, Jenny NS, Tracy RP, Hardikar S, Aviv A: Leukocyte telomere length and mortality in the
cardiovascular health study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2011;66:421-9.
• Martin-Ruiz C & al: Assessment of a large panel of candidate biomarkers of ageing in the newcastle 85+ study. Mech Ageing Dev 2011;132:496-502.
• Eisenberg DT & al: Substantial variation in qpcr measured mean blood telomere lengths in young men from eleven european countries. Am J Hum Biol
2011;23:228-31.
• Willeit P & al: Telomere length and risk of incident cancer and cancer mortality. Jama 2010;304:69-75.
• Maladies dégénératives :
• Brouillette SW & al: Telomere length, risk of coronary heart disease, and statin treatment in the West of Scotland primary prevention study: a nested
case-control study. Lancet 2007;369:107–114
• van der Harst P & al: Telomere length of circulating leukocytes is decreased in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2007;49:1459–1464
• van der Harst P & al: Possible association between telomere length and renal dysfunction in patients with chronic heart failure. Am J Cardiol
2008;102:207–210En 2018 : quoi de neuf sur les télomères ?
C. Falandry et al. Aging (Albany NY), 2015
Jia et al. Cell Physiol Biochem, 2016
A.K. Koliada et al, Front. Genet. 2015Pour aller plus loin : régulation télomérique
• Activité télomérasique
• Epel ES & al: Accelerated telomere shortening in response to life stress. Proc Natl Acad Sci U S A
2004;101:17312-5.
• Atzmon G & al: Evolution in health and medicine sackler colloquium: Genetic variation in human telomerase is
associated with telomere length in ashkenazi centenarians. Proc Natl Acad Sci U S A 2010;1:1710-7.
• Ornish D & al: Increased telomerase activity and comprehensive lifestyle changes: A pilot study. Lancet Oncol
2008;9:1048-57.
• les TIFs (telomere-dysfunction Induced foci) = mesure directe de l’activation de la DDR
Augereau et al, Blood 2011 Gilson et al, Nat Rev Mol Cell Biol 2007Pour aller plus loin : DNA-damage biomarkers
• Proteins induced by telomere dysfunction and DNA damage represent
biomarkers of human aging and disease
Jiang et al, PNAs 2008Le phénotype immunosénescent • Modifications des cellules B • Modifications des cellules T : • ↓ des CD8+ naïves • ↑ des T mémoire, ↓ du répertoire TCR, ↓ fonctionnalité • ↓ des T régulatrices • Modifications de l’immunité innée • Profil pro-inflammatoire : « inflammaging » : ↑ CRP, ↑ IL6, ↑ TNF • En conséquence : • ↓ immunité adaptative • → ou ↑ immunité innée
Implications sur l’efficacité vaccinale
• Influenza : 70-90% => 17-53% Goodwin, 2006
• Corrélé au phénotype IRP Goronzi, 2001
• Par l’intermédiaire d’une sécrétion « IL10-like »
Jenkins, 2008
• Modèles de vaccination spécifique avec co-stimulation
Ruby and Weinberg, 2009Immunité innée
Montgomery RR. J Leukoc Biol 2015Un profil biologique particulier associé à
l’infection à CMV
• IRP (Immune Risk Profile)
• Etude OCTO/NONA
Hadrup, 2006
• Infection à CMV 100% (vs 85%)
• Ratio CD4/CD8 < 1 : accumulation de T différenciées CD27-CD28-CD57+CD8+
spécifiques de l’antigène CMV
• Rôle délétère des taux élevés d’Ac anti-CMV
Strandberg, 2010
Pawelec et al, J. Comp. Path, 2010Hypothèses physiopathologiques
Immunosénescence et carence en Zn :
approche nutrigénomique
• Etude ZINCAGE
• Corrélation entre immunosénescence et
• Carence en Zn
• Génotype IL6-174 (profil défavorable des patients GG ou C-)
• Génotype MT1-647
• ↑IL6, ↓Zn intyracellulaire, ↑MT (métallothionine)
• Proposition de supplémentation sélective des patients à risque
Mocchegiani E et al. Immun Ageing 2006
Mocchegiani E et al. Ann N Y Acad Sci 2007;1119:129-46
Mocchegiani E et al. Biogerontology 2011;12:455-65.L’avenir : le microbiote ?
• Avec l’âge
• modification des différentes espèces
• Altération des plaques de Peyer
• Dysfonction locale des cellules B et T
• Activation chronique des macrophages
• Augmentation des entérobactéries pathogènes
• Réduction des lactobacilli
L’avenir : la supplémentation externe (voie orale, impact neurologique
par la voie nasale)
García-Peña et al, Archives of Medical Research, 2017L’impact gérontogénique des traitements
• Accumulation d’ARN de p16 et ARF dans les 12 mois après
l’administration de chimiothérapie
Sanoff et al, JNCI, 2014Hurria, J. Clin. Oncol. 2016
THOMs
• Biomarqueurs du vieillissement en oncogériatrie :
• Un rationnel biologique +++
• Des données épidémiologiques de + en + solides en gériatrie
• Des perspectives multiples
• Évaluation de la vulnérabilité gériatrique (l’hôte)
• Évaluation du risque de toxicité des traitements
• Impact gérontogénique des traitements
• Mais aussi, des perspectives thérapeutiques ? (interventions sur le microbiote)Vous pouvez aussi lire
