CC-486 : la maintenance dans la LAM ? - Horizons Hémato
←
→
Transcription du contenu de la page
Si votre navigateur ne rend pas la page correctement, lisez s'il vous plaît le contenu de la page ci-dessous
LEUCÉMIES AIGUËS
CC-486 : la maintenance ■ Auteurs
Maël HEIBLIG,
dans la LAM ? Paris.
Audrey LAVENU,
Rennes.
Résultats de l’essai de maintenance QUAZAR AML-001, une étude de
phase 3, internationale, randomisée, en double aveugle, contre placebo,
du CC-486 chez des patients atteins de LAM en 1ère rémission.
The QUAZAR AML-001 maintenace trial : results of a phase III
international, randomized, double blind, placebo controlled study of CC-
486 in patients with acute myeloid leukemia en 1ère rémission.
D’après la communication orale de Wei AH. et al, Late Breaking abstract #03. ASH 2019.
tivement aux agents hypométhylants
Contexte de l’étude (HMA) injectables, le CC-486 permet
d’induire une déméthylation plus pro-
La question de la maintenance dans longée (administration J1-J21, cycle
la leucémie aiguë myéloïde est un dé- 28 jours) dans le temps et a démon-
bat de longue date et qui jusqu’à pré- tré son activité en monothérapie dans
sent n’avais jamais démontré de ma- un certain nombre d’hémopathies et
nière formelle de bénéfice en termes notamment la LAM et le syndrome
de survie globale (OS)(1,2). Chez les myélodysplasique (SMD) (33% ORR
sujets jeunes, de récentes données SMD/LMMC et 22% LAM). Concer-
suggèrent que la maintenance par nant la tolérance, des neutropénies
inhibiteurs de tyrosine kinase, tels fébriles ne furent observées que chez
que la midostaurine ou le sorafénib 10-15% des patients avec une morta-
permettrait d’améliorer la survie sans lité précoce inférieure à 10%, ce qui
rechute voire la survie globale (pour reste comparable à ce qui est classi-
la midostaurine uniquement). Chez le quement observé chez des patients
sujet âgé de plus de 60 ans, une étude traités par HMA(4).
de phase 3 du HOVON (HOVON97)
a évalué l’impact de la maintenance Objectifs de l’étude
par azacitidine (N=116) après obten-
tion d’une rémission complète (RC) Il s’agit d’une étude de phase 3 mul-
post-chimiothérapie intensive. La sur- ticentrique, randomisée en double
vie sans maladie à 12 mois était de aveugle, contre placebo, cherchant
64% contre 42% dans le bras sans à évaluer l’efficacité d’une mainte-
maintenance (pLEUCÉMIES AIGUËS
PRE-RANDOMIZATION RANDOMIZATION TREATMENT PHASE
Screening Randomization (1:1)
Response Assessment
• Key eligibility criteria : Within 4 months (±7 CC-486 300 mg CR/CRi
QD x 14 days
• First CR / CRI with days) of CR/CRi
Every 3 Cycles
Continue
IC ± consolidation (Optional) Treatment
28-day cycles 5%-15%
• Age ≥ 55 years Stratified by : BM Blasts
CC-486/PBO
x 21 days
• de novo or secondary AML • Age: 55-64 / ≥65
• ECOG PS score 0-3 • Prior MDS/CMML: Y / N Placebo
QD x 14 days > 15% Stop End of
• Intermediate- or poor-risk • Cytogenetic risk: BM Blasts Treatment Study
cytogenetics Intermediate / Poor
• Ineligible for HSCT • Consolidation: Y / N
• Adequate bone marrow
FOLLOW-UP
recovery (ANC ≥0.0.5 x 109/L,
• Follow until death,
platelet count ≥20 x 109/L)
withdrawal of consent,
study termination, or loss
to follow-up
l’étude était d’évaluer la supériorité mission complète (RC) dont 19%
du CC-486 sur la survie globale, avec une RCi. Une grande majorité d’entre
Figure 1 :
schéma de l’étude. comme postulat pré-test un bénéfice eux (80%) reçurent une chimio-
de 7 mois et un HR de 0.70. Sur les thérapie de consolidation (45% :
555 patients « screenés », 472 furent 1 cycle de consolidation et 31% : 2
randomisés (n=238 pour le CC-486, cycles de consolidation). Après un
et n=234 pour le placebo). suivi médian de 41,2 mois, la survie
globale (OS) était significativement
Résultats de l’étude supérieure dans le bras CC-486 com-
parativement au placebo (PBO). L’OS
L'âge médian était de 68 ans (55 à médiane était de 24,7 mois contre
86 ans). Au total, 91% des patients 14,8 (p=0,0009; HR 0,69) respecti-
avaient une LAM de novo. En termes vement (figure 2).
de groupes de risque, 86% et 14% La survie sans rechute (RFS) était
des patients avaient un caryotype également significativement prolon-
Figure 2 : intermédiaire et défavorable respec- gée avec une RFS médiane de 10,2
survie globale depuis tivement. Au décours de l’induction, mois dans le bras CC-486 contre 4,8
la randomisation.
81% des malades obtinrent une ré- mois dans le bras PBO (p=0,0001 ;
• Median follow-up: 41.2 motnhs
1.0
CC-486 (n=238)
Stratified P value: 0.0009
0.9
Stratified HR: 0.69 [95%CI 0.55, 0.86] Placebo (n=234)
0.8
Survival Probability
0.7
9.9 months
0.6 24.7 months
0.5
[95%CI 18.7, 30.5]
14.8 months
0.4
[95%CI 11.7, 17.6]
0.3
0.2
0.1
0.0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78
Months after randomization
Patients at risk:
CC-486 238 213 169 133 115 87 59 37 26 18 15 5 1 0
Placebo 234 183 128 96 82 58 34 27 19 15 11 6 1 0
36
Horizons Hémato // Supplément au Volume 10 // Numéro 01 // Janvier 2020LEUCÉMIES AIGUËS ■ Abstract #03
Hazard ratio CC-486 Placebo
[95% CI] n/N n/N
Age
≥ 55 to < 65 years 0.72 [0.46, 1.13] 36/66 41/68
≥ 65 years 0.71 [0.56, 0.92] 122/172 130/166
Sex
Male 0.74 [0.55, 1.00] 79/118 93/127
Female 0.68 [0.50, 0.93] 79/120 78/107
Status at randomization
CR 0.71 [0.55, 0.90] 122/183 133/177
CRi 0.73 [0.44, 1.20] 33/50 30/44
Cytogenetic risk category
Intermediate 0.73 [0.58, 0.93] 131/203 142/203
Poor 0.61 [0.36, 1.02] 27/35 29/31
Consolidation therapy
Yes 0.76 [0.60, 0.97] 122/186 138/192
No 0.55 [0.34, 0.89] 36/52 33/42
ECOG PS score
O or 1 0.74 [0.59, 0.93] 144/214 157/217
2 or 3 0.46 [0.22, 1.00] 14/21 14/17
Prior MDS/CMML
Yes 0.51 [0.23, 1.11] 15/22 13/17
No 0.73 [0.59, 0.92] 143/2016 158/217
MRD status
Positive 0.69 [0.51, 0.93] 77/103 95/116
Negative 0.81 [0.59, 1.12] 81/133 72/111
Overall (Unstratified) 0.72 [0.58, 0.89] 158/238 171/234
0.1 1 10
Hazard Ratio [95% CI]
Favors CC-486
HR 0,65). Les bénéfices du CC-486 pénie (CC-486, 41%; PBO, 24%), la
sur la survie étaient indépendant du thrombocytopénie (23% et 22%) et
risque cytogénétique de base, du l'anémie (14% et 13%). Les EI graves Figure 3 :
nombre de cycles de consolidation étaient peu fréquents, principalement analyse en sous-
groupes des variables
antérieurs reçus et du statut RC/RCi des infections, survenant chez 17% influençant la survie
(figure 3). des patients du groupe CC-486 contre globale.
Concernant la qualité de vie (évaluée 8% des patients du groupe PBO. Peu
par le score HRQoL), le CC-486 n'a d'EI conduirent à l'arrêt du CC-486, le
pas eu d'impact négatif sur la quali- plus souvent des événements gastro-
té de vie globale par rapport au PBO. intestinaux (CC-486, 5%; PBO, 0,4%).
Le CC-486 avait un profil de sécurité
acceptable, proche de celui observé Quels impacts sur les connais-
avec l'azacitidine injectable. L'exposi- sances et les pratiques cliniques ?
tion médiane au CC-486 était de 12
cycles (1 à 80). Les événements indé- Le CC-486 est l’une des premières
sirables (EI) les plus fréquemment rap- molécules chez le sujet âgé montrant
portés étaient des événements gastro- à la fois un bénéfice en termes de PFS
intestinaux de grade 1 ou 2, notam- et d’OS, et ce, quel que soit le groupe
ment des nausées (64% et 23%, res- de risque, et permet ainsi de doubler
pectivement), des vomissements (59% la probabilité de survie médiane dans
et 10%) et des diarrhées (49% et un population chez qui les possibili-
21%). Les EI de grade 3-4 les plus cou- tés thérapeutiques de rattrapage sont
rant avec le CC-486 étaient la neutro- réduites. En effet, chez les patients
37
Horizons Hémato // Supplément au Volume 10 // Numéro 01 // Janvier 2020LEUCÉMIES AIGUËS
de plus de 60-65 ans, la RC ne rime fait de son caractère pratique et des
pas systématiquement avec survie résultats préliminaires encourageants,
globale prolongée. Un des grands dé- si tant est que ce dernier fasse preuve
bats actuels est celui de l’intérêt de la au moins de non infériorité face à l’aza-
chimiothérapie intensive en l’absence citidine ou même de la cytarabine sous
de projet d’allogreffe comparativement cutanée en 1ère ligne. Concernant les
à des schémas semi-intensifs (i.e. agents hypométhylants, ces derniers
LDAC, azacitidine), compte-tenu du se sont révélés particulièrements inté-
fait que la survie globale ne semble pas ressant en combinaison avec des thé-
différer entre ces différentes stratégies. rapies ciblées tels que le vénétoclax ou
Cependant, aucun essai randomisé n’a les inhibiteurs d’IDH, et plus particu-
formellement répondu à cette ques- lièrement en 1ère ligne(5, 6). Il y a donc
tion. L’arrivée de ce produit pourrait fort à penser que compte-tenu de ces
considérablement modifier la prise en résultats, il est fort probable que le CC-
charge des patients dits « fit » pour une 486 soit rapidement associé à d'autres
chimiothérapie intensive en retardant molécules; soit en maintenance, soit
la survenue de la rechute, plus particu- directement en 1ère ligne ou rechute/
lièrement chez ceux ayant un caryotype réfractaire. Enfin, un essai de phase 3
défavorable. Pour les patients d’em- en double aveugle contre placebo vient
blée non éligibles à une chimiothérapie d’ouvrir afin d’évaluer l’efficacité du
intensive, le CC-486 pourrait égale- CC-486 dans la maintenance post-
ment trouver rapidement sa place, du allogreffe (NCT04173533).
■ Références
1. Löwenberg B, Suciu S, Archimbaud E, et al. Mitoxantrone versus daunorubicin in induction consolidation chemotherapy –
The value of low-dose cytarabine for maintenance of remission, and an assessment of prognostic factors in acute myeloid
leukemia in the elderly: Final report of the Leukemia Cooperative Group of the European Organization for the Research
and Treatment of Cancer and the Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Hovon Group Randomized Phase III
Study AML-9. J Clin Oncol 1998; 1 6:872 -8 81.
2. Baer MR, George SL, Caligiuri MA, et al. Low-dose interleukin-2 immunotherapy does not improve outcome of patients
age 60 years and older with acute myeloid leukemia in first complete remission: Cancer and Leukemia Group B Study
9720. J Clin Oncol 2008; 26(30):4934-9.
3. Huls G, Chitu DA, Havelange V et al. Azacitidine maintenance after intensive chemotherapy improves DFS in older AML
patients. Blood 2019; 133(13):1457-1464.
4. Savona MR, Kolibaba K, Conkling P, et al. Extended dosing with CC-486 (oral azacitidine) in patients with myeloid mali-
gnancies. Am J Hematol 2018; 93(10):1199-1206.
5. DiNardo CD1 Pratz K, Pullarkat V, et al. Venetoclax combined with decitabine or azacitidine in treatment-naive, elderly
patients with acute myeloid leukemia. Blood 2019; 133(1):7-17. doi: 10.1182/blood-2018-08-868752.
6. Watts JM, Baer MR, Yang J, et al. Olutasidenib (FT-2102), an IDH1m Inhibitor As a Single Agent or in Combination with
Azacitidine, Induces Deep Clinical Responses with Mutation Clearance in Patients with Acute Myeloid Leukemia Treated
in a Phase 1 Dose Escalation and Expansion Study. Abstract 231. American Society of Hematology Congress 2019.
38
Horizons Hémato // Supplément au Volume 10 // Numéro 01 // Janvier 2020LEUCÉMIES AIGUËS ■ Abstract #03
■ Critique méthodologique
Cet essai de phase 3 multicentrique randomisé en groupes parallèles en double aveugle a inclus
472 patients.
La randomisation était stratifiée sur 4 facteurs : l'âge et le risque cytogénétique et 2 facteurs en
oui/non (Prior MDS/CMML et consolidation). Toutes les analyses sont bien stratifiées sur ces 4
facteurs. Sauf peut-être figure 3 où celà n'est pas précisé. Il est même écrit "Overall (Unstratified)".
Si ce n'est pas le cas, il y a un problème de cohérence entre la randomisation stratifiée et l'analyse
non stratifiée. Si c'est le cas, il serait intéressant de comparer ce qui est comparable et de rajouter
"Overall (Stratified)". De même, il n'est pas expliqué le choix d'une analyse en sous-groupes plutôt
qu'un modèle mutivarié, ou du moins si on laisse ces HR bruts, il serait intéressant de rajouter
une colonne avec des HR ajustés à partir du modèle le plus explicatif.
Points forts Points faibles
• Large effectif de patients. • Absence de corrélation à la MRD.
• Bénéfice en termes de survie globale • Schéma thérapeutique initial
au prix d’une toxicité acceptable. discutable du fait de l’absence de
Cliniques nécessité de consolidation avant
• Pourra servir de « backbone » mise sous maintenance.
de combinaison.
• Toutes les analyses doivent être
Statistiques - stratifiées sur les facteurs de
stratification de la randomisation.
39
Horizons Hémato // Supplément au Volume 10 // Numéro 01 // Janvier 2020Vous pouvez aussi lire
