MALADIE DE KAWASAKI Actualités - J. GAUDELUS Service de Pédiatrie Hôpital Jean Verdier - Somipev

MALADIE DE KAWASAKI
      Actualités

                     J. GAUDELUS
                   Service de Pédiatrie
                   Hôpital Jean Verdier
                      93140 Bondy
                   Université Paris XIII

MALADIE DE KAWASAKI
Vascularite la plus fréquente de l'enfant après le
purpura rhumatoïde
Vascularite multisystémique touchant avant tout les
enfants de moins de 5 ans
Etiologie inconnue
Risque d'atteinte coronaire
(plus important chez les moins d'un an)
Le traitement en phase aiguë diminue l'incidence de
l'atteinte coronaire de 25-30 % à 3-5 %

Taux de mortalité : 0,08 % au Japon ; 0,17 % aux USA

KAWASAKI
             Incidence en augmentation
Ontario Canada      14,4 p. 100 000        26,2 p. 100 000
                         1995-7               2004-2006
USA                 17,5 p. 100 000        20,8 p. 100 000
                                                 2006
                    210,5 p. 100 000 chez les japonais
Europe
Pays-Bas, Danemark 4 à 5 p. 100 000
Angleterre         8,4
Asie
Japon                                         216,7 p. 100 000
                                                 2007-2008
Corée                                         113,1 p. 100 000
Chine                                         39-69 p. 100 000
Océanie
N. Zélande          8 p. 100 000
Australie           3,7 p. 100 000

                                     Luca JC, Drugs 2012, 72, 1029-38

KAWASAKI
      Etiologie - ?? Toujours pas

   Exposition à un agent infectieux
       et / ou environnemental

Couplée à une prédisposition génétique
            groupes HLA
             BW22, BW51
      Polymorphisme des gènes
     régulant la réponse immune

MALADIE DE KAWASAKI
               Diagnostic
           Formes "typiques"
     fièvre + 4 des 5 critères majeurs

           Formes "atypiques"
Tableau dominé par un symptôme inhabituel

           Formes incomplètes
         Fièvre + 2 ou 3 critères
    Intérêt de l'échographie cardiaque

Critères cliniques du SK« typique »

• Fièvre évoluant depuis au moins 5 jours               et 4 des 5
  anomalies
• Conjonctivite bulbaire bilatérale non purulente
• Atteinte de la cavité orale:
   – Lèvres sèches, érythémateuses et fissurées (chéilite)
   – Stomatite, pharyngite, langue rouge framboisée
• Atteinte des extrémités des membres:
   – érythème des paumes et ou des plantes
   – œdème induré des mains et/ou des pieds
   – desquamation des doigts et/ou des orteils
• Eruption du tronc de type variable
• Adénopathies cervicales unilaterales > 1,5 cm.

Syndrome de Kawasaki

MALADIE DE KAWASAKI
               Formes "atypiques"

Tableau clinique dominé par un symptôme inhabituel
   Convulsions
   Œdème pulmonaire
   Diarrhée sanglante
   Ascite
   Obstruction des voies aériennes supérieures
   Epiglottite
   Adénopathies cervicales compressives
   Hémolyse
   syndrome néphrotique
   Syndrome de défaillance multiviscérale
   Syndrome d'activation macrophagique

                      Bajolle F et al, Arch Pediatr 2012, 19, 1264-8

Kawasaki

            Formes incomplètes

       Fièvre pendant au moins 5 jours.
                      +
   Au moins 2 des critères cliniques de SK.
           Pas d’autre explication.
           Syndrome inflammatoire.
Plus frequentes chez les enfants lesplus jeunes

Kawasaki

Leucocytose ≈ 50 % > 15 000/mm3
Anémie.
VS, CRP.
Plaquettes, 
 2e semaine, pic 3e semaine.
Thrombopénie rare (CIVD).

 Cholestérol, 
 HDL, 
 ALA1.

 transaminases 40 % des cas.
Hyperbilirubinémie 10 %.
Gamma GT 
 57 %.
Hypoalbuminémie.
Hypercytose urinaire 33 %.
Pleiocytose PL 50 %

Kawasaki

        Formes incomplètes

« Une échocardiographie devrait être envisagée
  chez tout nourrisson de moins de 6 mois
  devant une fièvre évoluant depuis 7 jours ou
  plus, accompagnée de signes biologiques
  inflammatoires sans autre cause évidente ».

            Gournay et al, JPP 2007, 135-141.

KAWASAKI
                             Formes incomplètes         AAP
                  Fièvre 5 jours ou plus, + 2 ou 3 critères
             Rechercher les critères cliniques supplémentaires
           K. possible                              K. improbable

     Examens biologiques                          Persistance fièvre

         CRP < 30 mg/l                              CRP ≥ 30 mg/l
          VS < 40 mm                                 VS ≥ 40 mm

      Surveillance clinique             < 3 critères bio supplémentaires > 3
                                                     Echographie
Persistance fièvre       Arrêt fièvre
  Absence de         Desquamation          anormale                   normale
 desquamation           typique
                                                                  Refaire écho
                                          traitement
      Stop            Echographie                                 si T° persiste
                                    Newburger JW et al, Circulation 2004, 110, 2747-71

KAWASAKI
                  Critères cliniques supplémentaires

Digestifs :        diarrhées, vomissements, douleurs abdominales,
                   hydrocholécyste, dysfonction hépatique

Respiratoires :    toux et rhinorrhée

Neuroméningés : troubles de la conscience, irritabilité, apathie,
                état grognon, hypoacousie

Articulaires :     arthrite, arthralgies

Autres :           uvéite
                   érythème cicatrice du BCG
                   desquamation de l'aine

KAWASAKI
Critères biologiques supplémentaires

     Albuminémie < 30 g/l
     Anémie (f de l’age)
     Plaquettes ≥ 450 000 à J7
     GB ≥ 15 000
     ECBU : ≥ 10 GB/champ

Kawasaki
               Formes incomplètes

            Critères échocardioraphiques

Anomalie précoces.
Aspect hyperéchogène brillant autour des coronaires.
Perte de l’aspect normalement effilé des coronaires.
Diamètre coronaire > 2,5 DS.
Fuite mitrale modérée.
Dysfonction ventriculaire gauche.
Lame d’épanchement péricardique.

                  Gournay et al, JPP 2007, 135-141.

Kawasaki

      Diagnostic différentiel AAP
Infection virale : Rougeole, adénovirus, entérovirus, EBV.
Scarlatine.
Staphylococcal scalded skin syndrome.
Toxic shock syndrome.
Adénite cervicale bactérienne.
Hypersensibilité à un médicament.
Syndrome de Stevens Johnson.
Arthrite chronique juvénile.
Rocky Mountain spotted Fever.
Leptospirose.
Réaction d’hypersensibilité au mercure (acrodynie).

KAWASAKI
                  Evolution
                  3 phases
1 – Phase aiguë : J0 – J10
      Atteinte cardiaque rare

2 – Phase subaiguë : J10 – J20
      Disparition fièvre, éruption, adénopathies
      desquamation
      Complication coronaire

3 – Phase de "convalescence" : J20 – J70
      Disparition des signes cliniques
      Normalisation biologique progressive
      Anévrismes, sténoses cicatricielles

Kawasaki

           Traitement (1)
IGIV 2 g/kg sur 12 heures.

Aspirine = 80 mg/kg/j en phase aiguë.
 Puis dose antiagrégante = 3-5mg/kg/j une
  prise 6 à 8 semaines.

Efficacité anévrysmes coronaires : de
  15-25% à 5 % et 1 % d’anévrysmes géants.

KAWASAKI
                        Traitement - PEC

              Ig IV sur 12 h = 2 g/kg
              Aspirine = 80 mg/kg/j → apyrexie
              puis 1 – 5 mg/kg/jour (AAP)
              Echo cœur + ECG / 2 semaines et mois

                                              Atteinte coronaire
 0 atteinte coronaire                        AAP au moins 1 an
 pendant 8 semaines                                    +
                                           AVK si anévrisme > 6 mm

                                           Coroscanner à 1 an
    Arrêt AAP                              si dilatation coronaire
Consultation 3 mois                        et / ou anévrisme < 6 mm

                                           Coronarographie à 1 an
                                           si anévrisme > 6 mm

KAWASAKI
Facteurs de risque des anévrismes coronaires

  - Sexe masculin
  - Age < 1 an et > 8 ans
  - Retard dg (fièvre ± éruption prolongée)
  - Formes résistantes ou réfractaires
  - Intensité et persistance
         . du syndrome inflammatoire
         . de la thrombocytose, de l'anémie,
           de l'hyperleucocytose
         . de l'élévation de la CRP
         . d'une albuminémie basse

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Facteurs prédictifs de régression des anévrismes

        Age < 1 an
        Caractéristiques des anévrismes
              petite taille
              morphologie fasiforme
              localisation distale

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Facteurs prédictifs de persistance des anévrismes

        Anévrismes géants (> 8 mm)
        Morphologie saculaire
        Risques
              thrombose
              infarctus
              cicatrisation avec sténose
              bout proximal et distal

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Risque de lésion coronaire
moins de 5 % si traité précocement
Différents types de lésions
       dilatation coronaire = 2,3 %
       anévrisme = 1 %
       anévrisme géant = 0,35 %
       anomalie valvulaire = 0,49 %
       sténose coronaire = 0,06 %
       infarctus = 0,01 %

       Eukazaiva R et al, Curr Opin Pediatr 2010, 22, 587-92

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              Formes résistantes

Persistance de la fièvre ou
récidive de la fièvre dans les 36 heures
suivant la fin des Ig IV
en augmentation ? 20 % jusqu'à 38 %
Risque plus élevé d'atteinte coronaire

À traiter par une seconde dose de 2 g/kg IV Ig

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        Critères prédictifs de résistance aux Ig IV

Enfant de moins de 6 mois (1)
Diagnostic / traitement précoce avant 4 jours de T°(1)
Anomalies bio initiales
      (1) plaquettes < 300 000,(1) CRP > 80, (2) ALAT ≥ 80
      polynucléaires hyperfragmentés
      albuminémie basse
      anomalies échographiques initiales
      si score > 3 Se = 78 % Sp = 76 %

                         Egami K et al, J Ped 2006, 149, 237-240

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Score prédictif de résistant aux Ig IV

    2         Diagnostic ≤ 4 jours
    2         Âge ≤ 12 mois
    2         PNN ≥ 80 %
    2         Plaquettes ≤ 300 000
    2         CRP ≥ 100
    2         ALT ≥ 100

              Validé au Japon

        Kobayashi T et al, Circulation 2006, 113, 2606-12

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     Formes résistantes
     Autre traitement ?

Ig IV + corticoïdes (30 mg/kg)
   + perfusion d'Héparine
   Mieux que Ig IV seules
         Ogata S et al, Pediatrics 2012, 129, e17-23

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Essai prospectif multicentrique randomisé (74 hôpitaux)
               29 sept 2008 – 2 déc 2010
             Maladie de Kawasaki sévère
                                             Ig IV 2 g/kg
                      Ig IV 2 g/kg +
                                           + Prednisolone
                    Aspirine 30 mg/kg
                                             2 mg/kg 15 j

        n=                 123                   125

     Anomalies
                        28 (23 %)              4 (3 %)
     coronaires

       RR = 0,20 (IC 95 % = 0,12 – 0,28) P < 0,0001
                     Kobayashi T et al, Lancet 2012, 379, 1613-20

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                            Traitement

             Quelle place pour les corticoïdes ?

1 – Analyse rétrospective des essais non randomisés
    Augmentation du risque d'anévrisme coronaire
      Kato H et al, Pediatrics 1979, 63, 175-9
2 – Résultats contradictoires difficiles à interpréter
3 – Métaanalyse des essais randomisés
      9 études (7 au Japon, 2 aux USA)
      1 011 patients (536 Ig IV + Kcoïdes ; 475 Ig IV seules)
      moins de lésions coronaires si Ig IV + corticoïdes
      7,6 % vs 18,9 %     OR = 0,3      p < 0,001

                                    Chen S et al, Heart 2013, 99, 76-82

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                        Traitement
           Quelle place pour les corticoïdes ?

1 – Résultats suffisamment solides pour traiter d'emblée
tous les Kawasaki ?
2 – Résultats plus probants au Japon (7 études)
qu'aux USA (2 études)      biais ?
3 – Intérêt dans les formes résistantes
(les Ig IV sont efficaces dans 80 % des cas)
4 – Intérêt dans les formes avec choc cardiogénique ?
5 – Quel stéroïde, à quelle dose, par quelle voie ?
                                     Levin M, Heart 2013, 99, 69-70

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                  Autres traitements

               Dans les formes sévères

TNF α élevée en phase aiguë
Corrélé au risque d'atteinte coronaire et d'anévrismes
Agit en synergie avec IL1, INF γ, VEGF
(Vascular Endothelial Growth Factor)
Infliximab (anti-TNF) alternative ?

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  Autres traitements

  Formes réfractaires
Cyclophosphamide
Ciclosporine
Méthotrexate

Pas d'étude contrôlée

Plasmaphérèse
Exsanguino-transfusion

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           Autres traitements

Statines ?
Inflammation vasculaire chronique
et dysfonction endothéliale

Abciximab
Inhibiteur des récepteurs de Gp IIb/IIIa
chez les patients avec anévrismes
effet positif sur le remodelage vasculaire

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                 Quel avenir à l'âge adulte ?

Existe-t-il un risque augmenté de maladie coronaire
à l'âge adulte ?
* Dysfonction endothéliale
moindre capacité de vasodilatation des artères coronaires
* Autres facteurs de risque d'athérosclérose
chez les anciens patients
       dyslipidémie
       diminution de l'élasticité vasculaire
       augmentation de la CRP
                       du stress oxydatif
                       cytokines inflammatoires
Les premiers patients ont atteint l'âge de l'athérosclérose