Chaire d'Excellence en Recherche Translationnelle - BILAN
←
→
Transcription du contenu de la page
Si votre navigateur ne rend pas la page correctement, lisez s'il vous plaît le contenu de la page ci-dessous
© DUPONT-RENOUX CONSTRUIRE UNE NOUVELLE DYNAMIQUE L’ambition de la Chaire d’Excellence en Recherche Trois ans après son lancement, la fusée « Chaire Translationnelle à Grenoble est de porter une nouvelle d’Excellence » a été mise en orbite et progresse à dynamique d’innovation et de rayonnement présent de manière autonome, portée par un scientifique dans le domaine des Sciences du Vivant et profond travail de restructuration de la recherche de ses applications dans la lutte contre le cancer. Le sur le cancer, de motivation et de fédération des Cancer est aujourd’hui la première cause de mortalité acteurs autour de nouveaux projets, par des dans les pays développés et est au cœur de défis résultats scientifiques significatifs et – last but not scientifiques, technologiques, sociétaux et humains qui least – par l’obtention de budgets de recherche transforment profondément notre société. compétitifs. Ce succès n’est pas celui d’une personne ou d’une thématique de recherche. C’est À travers ses nombreux acteurs d’excellence coordonnés le résultat de l’action de toute une communauté par le CLARA, la Région Auvergne-Rhône-Alpes s’affirme qui, à travers l’apport de la Chaire, s’est organisée comme un poids lourd européen de la recherche sur le et structurée pour être capable d’afficher de Cancer. nouveaux programmes d’envergure nationale et Le but de la Chaire d’Excellence est de fermement ancrer internationale. La Chaire a pu s’implanter dans un Grenoble dans ce paysage comme un foyer d’excellence terrain très favorable notamment grâce à la original et générateur d’idées nouvelles, tirant parti de dynamique de l’IDEX de l’Université Grenoble Alpes l’exceptionnelle densité et richesse multidisciplinaire du et de ses valeurs de multidisciplinarité. Les thèmes plateau scientifique et technologique grenoblois, une des clés de cette réussite sont : communautés de R&D les plus dynamiques d’Europe. Porter haut les valeurs de la recherche fondamentale : penser, créer, rêver, innover, partager et tester des idées, faire naître de nouveaux concepts, …Développer une recherche translationnelle dans le cancer broncho- Penser et aborder le cancer dans sa réalité pulmonaire appuyée sur les compétences humaine et sociétale en suivant les trajectoires présentes au sein des équipes de de santé des patients des pathologies chroniques l'Institut Albert Bonniot et du CHU de aux cancers, Grenoble, avec l’objectif de renforcer la dynamique de recherche et de transfert Promouvoir une recherche de transfert orientée en oncologie à Grenoble, à l’interface vers la Médecine « 4P » : personnalisée, avec les autres pôles et disciplines prédictive, préventive et participative, faisant régionales stratégiques, en particulier appel aux ressources des données massives au les domaines des sciences de l’ingénieur service des personnes, appliquées à la biologie, et dans les réseaux internationaux ». Créer de la multidisciplinarité, hors des silos thématiques, en associant des chercheurs de Extrait du contrat d’objectifs de Chaire tous les horizons et de toutes les formations, d’Excellence 2013 couvrant tout le continuum de la biologie depuis les petites molécules jusqu’aux populations.
LA CHAIRE D’EXCELLENCE EN CHIFFRES 45 3 projets Publications innovants internationales avec des 10 600 citations industriels 1 équipe de recherche 3,5 M€ 14 personnes pour la 4 programmes recherche 300 personnes, 17 équipes, 4 Collaborations 4 plateformes Intercontinentales 3 grands projets 1 Budget fédératifs : Feder IDEX, ITMO, Biobanque MSD Avenir Plateforme de Biologie 8x Moléculaire de l’Arc Alpin : Effet levier 7 000 analyses/an 600 000 € pour le diagnostic moléculaire
VISION : LE CANCER DANS SON ÉCOSYSTEME Aujourd’hui, l’émergence de la médecine moléculaire et des nouvelles thérapies transforme profondément la cancérologie et en fait un modèle pour le développement de la médecine au XXIème siècle. Le premier défi de la Chaire est de proposer une approche innovante et fédératrice pour Grenoble afin de s’affirmer comme leader de ce mouvement. Cette vision est née de la rencontre entre l’intérêt de Pierre Hainaut pour l’épidémiologie moléculaire et les spécificités Grenobloises. Elle met en avant le cancer comme expression de l’écosystème dans lequel nous vivons. Dans l’expérience de nombreux patients, le cancer s’inscrit souvent comme une rupture dans une trajectoire de santé marquée par les maladies chroniques (pathologies métaboliques, respiratoires, inflammatoires et immuno-infectieuses), souvent déterminées par des facteurs de risques tels que le tabac, la qualité de l’air et de la nutrition, l’exercice physique, les rythmes de vie et les disparités socio-économiques. Agir contre le cancer, c’est non seulement cibler la maladie avec des thérapies innovantes mais aussi la prévenir en incurvant ces trajectoires de santé vers un vieillissement favorable. Ceci requiert une approche globale, conciliant la biologie moléculaire et cellulaire, la médecine dans sa dimension systémique, l’épidémiologie, l’écologie et les sciences sociales, avec comme clé de voûte l’utilisation intelligente des données multi-échelles pour anticiper l’évolution des trajectoires et donner au patient des instruments pour devenir le pilote de sa santé. Grenoble est un terrain idéal pour déployer cette vision. Le CHUGA est un grand hôpital généraliste, où le cancer représente 25 % de l’activité et où les patients sont vus dans la continuité de leurs trajectoires, reliant les pathologies chroniques au cancer. Les médecins et les chercheurs grenoblois sont en pointe dans les maladies et les cancers des voies respiratoires, les pathologies cardiovasculaires, inflammatoires et neurodégénératives, et dans l’étude de la qualité de l’air. Sur le plan de la recherche en biologie, les forces reconnues de Grenoble sont dans le domaine de l’épigénétique (comment l’environnement fait-il émerger des phénotypes ?), des relations entre les cellules et leur microenvironnement et de l’immunité/inflammation. Enfin, l’offre multidisciplinaire de l’UGA renforcée par l’IDEX propose des ouvertures uniques sur les sciences des données, les technologies de l’information et les sciences sociales.
L’INSTITUT POUR L’AVANCÉE DES BIOSCIENCES L’IAB est depuis 1994 une marque importante dans le paysage de la recherche à Grenoble. Structuré en Centre de Recherche depuis 2007, l’Institut Albert Bonniot a offert un cadre à des équipes d’excellence en biologie moléculaire et cellulaire et a développé un socle solide de recherche translationnelle avec le CHUGA. La première mission de la Chaire a été de donner un nouveau souffle et une nouvelle dimension à ce grand instrument de recherche et de transfert. Dès le début 2014, sous l’impulsion de la Chaire, l’IAB s’est doté d’une nouvelle stratégie scientifique, exprimée à travers 3 mots-clés : Épigénétique, Pathologies Chroniques et Cancer. Ces trois mots-clés incarnent la vision du cancer dans son écosystème qui porte la démarche de la Chaire. Elle met en cohérence les expertises complémentaires d’un grand centre de recherche et les rendent parfaitement lisibles dans l’environnement grenoblois, régional, national et international. Enfin, elle fédère les acteurs de la recherche moléculaire et cellulaire à Grenoble, en offrant de nouveaux ponts Avec 300 personnes, 17 interdisciplinaires avec le CHUGA et avec les autres unités de recherche sur le site Santé de Grenoble et au-delà. équipes, 4 plateaux techniques et plus de 15 M€ A l’été 2014, la stratégie a été validée par un Conseil Scientifique International, qui a permis de reconstruire en de budget annuel, l’IAB est profondeur la structure scientifique de l’IAB et d’y attirer de le deuxième centre de nouvelles équipes, des jeunes chercheurs et de nouvelles recherche en santé en thématiques. Labellisée avec grand succès par le Haut Conseil pour l’Evaluation de la Recherche et de l’Enseignement Auvergne Rhône Alpes. Supérieur (HCERES), la nouvelle structure s’est dotée d’une nouvelle gouvernance, d’une direction de l’administration, des finances et des ressources humaines, et d’un secrétariat de direction chargé de la communication. Dans sa nouvelle configuration depuis janvier 2016, l’IAB a traduit cette profonde mutation en changeant de look et de style : un nouveau nom, une nouvelle signature et une nouvelle communication à travers un site web et les médias sociaux, affirmant l’impact et les succès des chercheurs de l’IAB dans la presse, la création de valeur et la coopération internationale. Devenu l’Institut pour l’Avancée des Biosciences (et conservant ainsi son acronyme « historique »), l’IAB est à présent configuré pour s’affirmer comme un acteur scientifique premier plan en France et en Europe.
STRUCTURE SCIENTIFIQUE L’Institut pour l’Avancée des Biosciences est structuré en trois départements très complémentaires qui, collectivement, portent la stratégie scientifique. Le département Signalisation et Chromatine regroupe 5 équipes fédérées autour de la thématique de l’Epigénétique, de la structure de la chromatine à l’épigénétique médicale appliquée au cancer. Le Département Microenvironnement, Plasticité Cellulaire et Signalisation intègre l’une des plus fortes concentrations en Biologie Cellulaire en Auvergne Rhône Alpes, avec des expertises reconnues sur les interactions cellules-matrices, le cytosquelette, le microenvironnement, la signalétique cellulaire, les réponses cellulaires aux stress mécaniques, les thérapies ciblées, les nanovecteurs et l’imagerie cellulaire. Enfin, le département Prévention et Thérapie des Maladies Chroniques regroupe des équipes dédiées à la pathologie moléculaire des cancers, à l’immunologie analytique et à l’immunothérapie, à la parasitologie et à l’épidémiologie environnementale. Portées par une équipe administrative et logistique intégrée, les équipes s’appuient sur 4 plateaux techniques d’excellence, dont une plateforme de Bioinformatique dédiée à l’Epigénétique Médicale (EpiMed) et une plateforme de microscopie photonique pionnière dans le domaine de l’optique adaptative et de l’optogénétique (MicroCell). Cette structuration en départements met en valeur un arc de compétences qui couvre tout le continuum biologique de la molécule aux populations. A travers l’affirmation de leaders scientifiques très reconnus, cette structure promeut la visibilité et la reconnaissance de l’IAB comme une marque forte dans le paysage de la recherche en région Auvergne- Rhône-Alpes et en France.
DE L’IAB À UNE STRATÉGIE DE SITE À travers sa nouvelle stratégie scientifique et sa Ensemble, les deux instituts alignent des expertises et structure lisible, l’IAB poursuit un objectif de site : être des moyens complémentaires permettant de dessiner le partenaire du CHUGA pour le développement de la un vrai continuum de recherche et de transfert sur la recherche biomédicale. Cette volonté explique le choix thématique de la respiration et de l’air comme d’élargir la « cible » pathologique de l’IAB aux maladies déterminant essentiel des pathologies chroniques et chroniques et à leurs transitions vers les cancers. Au- du cancer. Cette thématique épouse de nombreuses delà du positionnement innovant et démarqué de celui forces grenobloises, sur l’hypoxie intermittente, la des grands centres nationaux de recherche sur le BCPO, les cancers du poumon, et la santé cancer (tous axés sur les traitements de pointe), la environnementale – tout en rencontrant des stratégie de l’IAB « colle » à présent au plus près des préoccupations de santé publique très présentes à forces du CHUGA et à ses activités cliniques. Cette Grenoble, telles que la qualité de l’air et l’exercice volonté, affirmée dès le début de la Chaire, s’est physique. Ce continuum d’expertise souligne une d’abord déclinée par une image : pour les biologistes vraie force de site dont la structuration a pour but de d’aujourd’hui, un grand hôpital multidisciplinaire faire émerger Grenoble comme un grand leader comme le CHUGA est l’équivalent d’un grand télescope national et international sur une thématique de pour l’astronome : un instrument très puissant santé majeure au XXIème siècle. Cet alignement pour capter en temps réel une infinité de des planètes se traduit par l’affichage de l’axe données de santé pertinentes pour l’avancée des « Pathologies chroniques et Cancer » comme un biosciences. composant bien identifié du projet d’établissement du CHUGA et du projet IDEX de l’UGA. Le discours sur l’axe « Pathologie Chroniques – Cancer » a immédiatement trouvé un écho dans la communauté médicale grenobloise et a permis de nouer et de renforcer des partenariats solides. Le cœur de ces partenariats est l’alignement entre la vision et les approches de l’IAB et celles du laboratoire HP2 Hypoxie PhysioPathologie, unité Inserm dirigée par le Pr Jean Louis Pépin sur le site santé. Le programme LIFE (is MaDE of Choices) est une illustration de cette stratégie. Co-porté par Jean Louis Pépin et Pierre Hainaut, ce programme a été labellisé dans le cadre de l’appel d’offre « Cross Disciplinary Programs » (CDP) de l’IDEX UGA en 2017 et bénéficie d’un budget de 1,7 M€. Ce projet rassemble des expertises en biologie moléculaire, en médecine des maladies chroniques, en épidémiologie et santé publique, en urbanisme, en sciences sociales et en sciences des données, pour étudier de façon multidisciplinaire comment notre environnement et les écosystèmes dans lesquels nous vivons contribuent au développement et à la progression des pathologies chroniques vers les cancers.
PATHOLOGIE MOLÉCULAIRE DES CANCERS ET BIOMARQUEURS L’essentiel des moyens financiers de la Chaire ont été consacrés à la création et au développement d’une nouvelle équipe de recherche à l’IAB, l’équipe Pathologie Moléculaire des Cancers et Biomarqueurs. Cette équipe est le résultat d’une démarche approfondie pour intégrer l’expertise de Pierre Hainaut avec celles de l’IAB et proposer une démarche scientifique alliant recherche fondamentale et dynamique de transfert. Aujourd’hui, forte de 14 personnes, l’équipe repose sur plusieurs chercheurs confirmés, dont Chantal Thibert et Cécile Caron (Chargés de Recherche Inserm et CNRS) et Sakina Torch (Maître de Conférences UGA) et a intégré en 2016 un jeune chercheur brillamment recruté au CNRS, Nicolas Reynoird. Une partie importante du « noyau » de l’équipe est constituée de personnels recrutés en CDD sur les moyens de la Chaire (2 ingénieurs, 2 jeunes chercheurs). L’équipe accueille et encadre deux étudiants en thèse (dont un médecin) et plusieurs étudiants en Master. Enfin, elle intègre des biologistes hospitaliers et des médecins : Denis Moro-Sibilot (PUPH, oncopneumologue), Anne Mc Leer (MCUPH), Florence de Fraipont (PH) et Elisabeth Brambilla (PU émérite). L’équipe développe 4 programmes dont le ciment commun est la biologie moléculaire du gène suppresseur de tumeur TP53 (codant pour la protéine p53), le gène le plus souvent muté dans les cancers. TP53 et cancérogenèse (PI : P Hainaut) étudie l’impact fonctionnel des mutations de TP53 afin de déterminer leur signification pronostique et de développer des thérapies visant à les corriger. Ce programme repose sur l’étude des mutations héréditaires (cause du Syndrome de Li et Fraumeni, une prédisposition familiale au cancer) et sur la caractérisation détaillée des mécanismes d’inactivation de TP53 par mutation ou par d’autres mécanismes (surexpression des isoformes de p53).
Polarité cellulaire et métabolisme (PI C. Thibert) : ce programme étudie le rôle du gène LKB1/STK11 dans la dynamique des cellules souches à travers la régulation de la polarité cellulaire, de la différenciation et du métabolisme énergétique des cellules. Il s’intéresse particulièrement aux relations entre LKB1 et p53, et à la mobilisation de ce dernier dans le contrôle des fonctions métaboliques des cellules. Ce programme développe le concept que le cancer peut se décrire comme une maladie du métabolisme. Méthyltransférases et Cancer (PI : N Reynoird) s’intéresse à la méthylation des lysines comme nouveau signal de modification de protéines impliquées dans la cancérogenèse. Cette approche innovante met en évidence de nouveaux circuits moléculaires dérégulés dans les cancers et potentiellement « ciblables » à des fins thérapeutiques. Un de ces effecteurs est p53, qui intègre de nombreux signaux de méthylation pour réguler la transcription et la suppression tumorale. Pathologie Moléculaire des Cancers Pulmonaires (PI : P Hainaut) développe une thématique forte à l’IAB, portée depuis des années par les travaux d’Elisabeth et de Christian Brambilla. Ce programme vise à développer de nouveaux biomarqueurs pour la stratification des patients, la décision thérapeutique, la détection précoce et le développement de nouveaux traitements. S’appuyant sur les projets fondamentaux de l’équipe, il cherche à comprendre l’hétérogénéité des cancers et leur capacité à changer de phénotype au cours de leur progression, notamment lors de la rechute après traitement. Ce projet comprend une approche systémique, visant à décrire de façon intégrée l’ensemble des mécanismes moléculaires qui contribuent à la cancérogenèse pulmonaire L’équipe Pathologie Moléculaire des Cancers en chiffres : 14 personnes 4 collaborateurs au CHUGA 6 Contrats de recherche, 0,7 M€ 54 articles de 2014 à 2017 2 étudiants en Thèse 3 ll b i
LA PLATEFORME DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE DES CANCERS DE L’ARC ALPIN La Plateforme de Génétique Moléculaire des Cancers de l’Arc Alpin (PGMCAA) du CHU Grenoble Alpes (CHUGA) participe à la mise en œuvre de la mesure 21 du Plan Cancer 2009-2013 (garantir un égal accès aux traitements et aux innovations) et de l’objectif 6 du Plan Cancer 2014-2019 (conforter l’avance de la France dans la médecine personnalisée) pour les patients du territoire de l’Arc Alpin (Départements 38, 73, 74 et 01 et pour petite partie 05, 07 et 26). Elle a été créée en 2007 par le Pr Dominique Leroux, qui a assuré sa mise en place et sa coordination jusqu’en fin 2014. Cette mission est reprise par le Pr. Pierre Hainaut de manière effective depuis avril 2015. L’objectif est d’assurer le développement de la plateforme sur le territoire Arc Alpin et de coordonner l’action des laboratoires du CHUGA qui réalisent les tests de génétique moléculaire déterminants pour l’accès aux thérapies ciblées des cancers, en conformité avec le cahier des charges des plateformes hospitalières labellisées par l’Institut National du Cancer. Dans ce cadre, La Chaire contribue donc au développement de la Médecine Moléculaire à Grenoble. Au cours des 24 derniers mois, la plateforme a engagé plusieurs chantiers majeurs : - le passage au Séquençage de nouvelle génération (NGS), - le développement de la bioinformatique, - l’ouverture et la communication vers l’ensemble de l’Arc Alpin. Ces chantiers ont pour objectif de permettre à la plateforme de pleinement jouer son rôle sur l’ensemble du territoire de santé concerné et de contribuer à faciliter l’accès à l’innovation thérapeutique au CHUGA et dans les autres centres de l’Arc Alpin. La RCP Moléculaire La mise en place depuis janvier 2016 d’une Réunion de Concertation Pluridisciplinaire « Moléculaire » a permis de dynamiser le dialogue entre médecins et biologistes au service des patients. Les objectifs de la RCP sont de : - promouvoir l’accès des patients à l’innovation thérapeutique, - développer le potentiel d’identification de biomarqueurs moléculaires de la plateforme, - faciliter l’inclusion dans des essais de thérapies innovantes, La Chaire a soutenu la RCP Moléculaire en 2016 en contribuant à un budget afin de couvrir les demandes d’analyses ne rentrant pas dans le cahier des charges de l’INCa. Vers une nouvelle organisation de la Génomique Médicale La Chaire s’implique dans le futur de la génomique à visée médicale en participant de façon active au consortium AuraGen qui porte la candidature de la région Auvergne-Rhône-Alpes à la création d’un centre pilote de génomique médical à très haut débit dans le cadre du plan national France Génomique 2025.
GRANDS PROJETS STRUCTURANTS Plusieurs grands projets collaboratifs et structurants ont été lancés au cours de la Chaire avec pour objectif de développer des programmes multi-équipes et des partenariats stratégiques, ainsi que d’injecter des sommes significatives dans la recherche. A ce jour, plus de 3,5 M€ ont été obtenus. PITCHER (Peritoneal Carcinomatosis Heterogeneity) est un programme conjoint de l’IAB, de l’Institut du Cancer des Hospices Civil de Lyon et du CNRS Marseille (PI : P Hainaut). Il analyse l’hétérogénéité moléculaire et cellulaire au cours du développement dans la cavité péritonéale de métastases des cancers du système digestif et de l’ovaire. PITCHER a été sélectionné pour le programme national Hétérogénéité Tumorale d’Aviesan ITMO cancer et bénéficiera d’un budget de 1,3 M€ de 2017 à 2020. ERICAN est un projet conjoint de l’IAB et du CRCL Lyon pour la Fondation MSD Avenir, sollicité par le CLARA. Il unit les forces des deux grands instituts de recherche cancer de la Région pour proposer un programme visant à comprendre comment les cellules cancéreuses s’adaptent aux contraintes du microenvironnement et du système immunitaire. Ce programme fait l’objet d’une demande de budget de 4,5 M€ sur 4 ans. P53 Metabolism est un programme entre l’IAB et le CNRS Montpellier pour développer un modèle computationnel des voies métaboliques contrôlées par p53 et de leur dérégulation dans les cancers (PI : L Le Cam, Montpellier). Ce programme est financé par l’appel d’offre Projets Libres de l’INCa à hauteur de 0,588 M€ (dont 0,22 M€ à l’IAB) pour la période 2017-2019. LIFE (Is MaDE of Choices) est un projet de l’IDEX de l’UGA (Cross Discplinary Program ; PI : JL Pépin, co-PI : P Hainaut). Il vise à étudier au niveau moléculaire les déterminants environnementaux et sociaux des pathologies chroniques afin de prévenir leurs transitions vers le cancer. Financement : 1,7 M€. PatientMiner est un programme conjoint de l’UGA, de l’Université de Barcelone et de Viseo, une société basée à Grenoble (PI : P Hainaut). Financé dans le cadre de l’European Institute of Technology à hauteur de 0,49 M€, ce programme a pour but de développer un système intelligent d’analyse sémantique des données de santé (dossiers, registres) pour extraire les informations sur les trajectoires de multimorbidité. PAPHOS comprend deux programmes coordonné par ATOS et dont l’UGA est partenaire dans le cadre de l’EIT Heath (P Hainaut, JL Pépin). PAPHOS I vise à construire une plateforme « big data » interopérable de données de santé. PAHOS II a pour but d’intégrer des données de génomique sur cette plateforme. Financement en cours : 1,5 M€.
COOPÉRATIONS INTERNATIONALES La Chaire a permis de développer des collaborations existantes et d’en développer de nouvelles. Un effort particulier a été mené pour structurer des collaborations et des partenariats internationaux hors Europe. USA Nouvelle coopération renforcée Chine Sous l’égide du CLARA, accord de avec le NIH, Bethesda, pour l’étude du collaboration avec l’Université TongJi de Syndrome de Li-Fraumeni et la Shanghai pour l’étude des cancers du classification des mutations de p53. poumon. Brésil Continuation de collaborations Malaisie Dans le cadre du programme « historiques » à Sao Paulo et Porto Academic Icon de l’University of Malaya, Alegre sur le risque héréditaire de cancer Kuala Lumpur, développement d’une dans la population brésilienne. cohorte de « cancers survivors » et suivi de leurs pathologies chroniques . Mali Nouveau programme conjoint avec l’ICLy et la Fondation Mérieux pour l’étude des biomarqueurs des hépatites chroniques et des cancers du foie, soutenu par le programme COOPERA de la Région Auvergne-Rhône-Alpes.
LA CHAIRE COMME UTILISATION TREMPLIN DES RESSOURCES Au terme de ces 3 années, la Chaire a mis en place un tremplin solide et est capable de s’autofinancer pour la poursuite de ses activités. Elle a créé un socle sur lequel il est possible de bâtir des actions d’envergure pour l’avenir de la recherche sur le cancer à Grenoble. Le premier objectif de l’après-Chaire est de porter pour le CHUGA une candidature à l’appel d’offre SIRIC de l’INCa en mai 2017. Ce programme a labellisé en 2012 8 sites de recherche intégrée à travers la France, dont 1 en région (Lyon). Grenoble proposera une candidature démarquée et originale, sur les transitions entre Pathologies Chroniques et Cancer, avec l’accent sur les interactions sociétales, la prévention, les biomarqueurs pour la détection précoce et le repositionnement des thérapies entre Pathologies Chroniques et Cancer. Ces thèmes sont en partie préfigurés dans le projet LIFE de l’IDEX. Le deuxième objectif est de contribuer au développement d’un projet d’Institut Hospitalo Universitaire impulsé conjointement par le CHUGA et l’UGA. L’IHU est une initiative du Programme des Investissement d’Avenir pour créer de grands instituts de formation et de recherche médicale pour promouvoir l’innovation de rupture dans la prise en charge des patients. Le projet grenoblois déclinera la prise en charge multidisciplinaire de la multimorbidité et de sa transition vers le cancer, appuyé sur l’innovation dans l’intégration des donnés de santé, dans le développement de biomarqueurs basés sur l’épigénomique et les approches systémiques, et dans l’intégration des données sociales et environnementales des trajectoires de multimorbidité et la prévention de leurs transitions vers le cancer. Le troisième objectif est de renforcer la dynamique de structuration du site par la prise de leadership dans le montage de grands projets internationaux, dont les projets du programme Horizon 2020 de l’Union Européenne. D’autre part, un programme d’attractivité sera mis en place pour attirer sur le site des chercheurs jeunes ou confirmés soutenus par des programmes d’excellence tels que l’ERC ou le programme ATIP-Avenir. Enfin, un travail de fond à long terme sera initié sur la question des infrastructures de recherche et des bâtiments, afin d’anticiper la rénovation complète de la structure immobilière de l’IAB pour au plus tard 2025.
UTILISATION DES RESSOURCES 22,5 % des ressources ont été consacrés à l’achat d’équipement. Les acquisitions les plus significatives sont un appareil SeaHorse XP96 pour la réalisation d’études du métabolisme cellulaire et une rampe d’équipement d’automatisation pour la mise en routine de l’analyse génétique par séquençage à haut débit sur la Plateforme de Génétique des Cancer de l’Arc Alpin au CHUGA. D’autres équipements ont été acquis pour le montage du laboratoire (petits équipements, microscopes, congélateurs). 27,9 % des ressources ont été dépensées en frais de fonctionnement, comprenant des consommables de laboratoire, des frais de déplacement et de voyage, et l’accueil de visiteurs. Une partie de ce budget a été consacrée à la communication et au redéveloppement de l’image de l’IAB, notamment en faisant appel à un prestataire extérieur pour aider à repenser l’image et la signature de l’Institut. 50 % de la dotation globale de la Chaire a été consacrée à l’engagement de personnels en CDD. Un ingénieur a été recruté dès le début de la Chaire Amélie Fauconnet, Chargée de la Com à l’IAB, en pleine communication avec les médias pour mettre en place le laboratoire et structurer la logistique de l’équipe et mener des projets de recherche sur P53 et ses isoformes (Sandrine Blanchet). Un second ingénieur (Renaud Blervaque) a été engagé pour développer des projets translationnels en génomique. Deux jeunes chercheurs ont complété l’équipe : Mme Amina Amadou Yacouba, épidémiologiste moléculaire et M. Nathanaël Lemonnier, biologiste des systèmes. La Chaire a également contribué aux gratifications de plusieurs stagiaires. Sandrine Blanchet et Pierre Hainaut se penchent sur de nouvelles expériences.
RÉSULTATS MARQUANTS ET PUBLICATIONS JTO, 2016 Démonstration clinique dans une grande étude internationale de la valeur prédictive des mutations de TP53 pour la réponse des cancers du poumon à la chimiothérapie par le cisplatine. CSH Press, 2016 Première synthèse internationale de l’interprétation des mutations de TP53 à la lumière des données pan-génomiques. GenesDev, 2016 Démonstration par Nicolas Reynoird du rôle des méthyltransférases dans la coordination de la réponse au stress et dans le développement du cancer du pancréas. Cancer Prev Res, 2016 La détection dans le sang de l’ostéopontine, une protéine de la matrice extracellulaire, permet de prédire le risque de cancer du foie 2 à 6 ans avant le diagnostic clinique du cancer. PNAS, 2015 L’application au cancer d’une technique d’analyse issue des géosciences révèle des variations isotopiques caractérisant les cancers du foie et décelables dans le sang. PNAS, 2014 La première application du séquençage complet du génome dans le Syndrome de Li-Fraumeni révèle de nouveaux mécanismes de transmission du risque lié aux mutations de TP53.
chinks in the armor of cancer: potential for new 2017 therapies. Curr Opin Oncol 29, 33-34. 8. Tsao, M. S., Le Teuff, G., Shepherd, F. A., Submitted Landais, C., Hainaut, P., Filipits, M., Pirker, R., Le 1. Tak, C., Bitaji, E., Kohlmann, W., Maese, L., Chevalier, T., Graziano, S., Kratze, R., Soria, J. C., Hainaut, P., Malkin, D., Sherwin, C. M. T., Pignon, J. P., Seymour, L., and Brambilla, E. Brixner, D., and Schiffman, J. D. (2017). Cost- (2017). PD-L1 protein expression assessed by effectiveness of an early cancer surveillance immunohistochemistry is neither prognostic strategy for patients with Li-Fraumeni nor predictive of benefit from adjuvant Syndrome. J Clin Oncol Submitted. chemotherapy in resected non-small cell lung 2. de Andrada, K., Mirabello, K., Steward, D., cancer. Ann Oncol Karlins, E., Koster, R., Wang, M., Gapstur, S., Freedman, N., Gaudet, M., Landi, T., 2016 Lemonnier, N., Hainaut, P., Savage, S. A., and Achatz, M. I. (2017). Higher than expected 9. Reynoird, N., Mazur, P. K., Stellfeld, T., Flores, prevalence of pathogenic germline TP53 N. M., Lofgren, S. M., Carlson, S. M., Brambilla, variants in population databases. N Engl J Med E., Hainaut, P., Kaznowska, E. B., Arrowsmith, C. Submitted,. H., Khatri, P., Stresemann, C., Gozani, O., and 3. de Andrada, K., Best, A., Gadalla, S. M., Dagnall, Sage, J. (2016). Coordination of stress signals by C., Santiago, K. M., Kincha, P. P., Fortes, F. P., the lysine methyltransferase SMYD2 promotes Nobrega, A. F., Teshome, K., Hainaut, P., Mai, P. pancreatic cancer. Genes Dev 30, 772-785. L., Achatz, M. I., and Savage, S. (2017). Lower 10. Palmero, E. I., Alemar, B., Schüler-Faccini, L., than Expected Age-related Telomere Hainaut, P., Moreira-Filho, C. A., Ewald, I. P., Shortening in Individuals with the Germline Santos, P. K., Ribeiro, P. L., Oliveira, C. B., Kelm, TP53 p.R337H Mutation. Aging Cell Submitted. F. C., Tavtigian, S., Cossio, S. L., Giugliani, R., 4. Amadou, A., Achatz, M. I., and Hainaut, P. Caleffi, M., and Ashton-Prolla, P. (2016). (2017). Tumor patterns, penetrance and age- Screening for germline BRCA1, BRCA2, TP53 related excess cancer risk in germline TP53 and CHEK2 mutations in families at-risk for mutation carriers. J Clin Oncol Submitted. hereditary breast cancer identified in a population-based study from Southern Brazil. In press Genet Mol Biol 39, 210-222. 5. Shepherd, F. A., Lacas, B., Le Teuff, G., Hainaut, 11. Macedo, G. S., Araujo Vieira, I., Brandalize, A. P., P., Jänne, P., Pignon, J. P., Le Chevallier, T., Giacomazzi, J., Inez Palmero, E., Volc, S., Douillard, J. Y., Graziano, S., Brambilla, E., Rodrigues Paixao-Cortes, V., Caleffi, M., Silva Priker, R., Filipits, M., Kratzke, R., Soria, J. C., Alves, M., Achatz, M. I., Hainaut, P., and Ashton- and Tsao, M. S. (2017). A Pooled Analysis of the Prolla, P. (2016). Rare germline variant Prognostic and Predictive Effects of TP53 Co- (rs78378222) in the TP53 3’ UTR: Evidence for Mutation Status Combined with KRAS or EGFR a new mechanism of cancer predisposition in Mutation in Early-Stage Resected Non-Small- Li-Fraumeni syndrome. Cancer Genet 209, 97- Cell Lung Cancer in Four Trials of Adjuvant 106. Chemotherapy. J Clin Oncol In Press, 12. Ma, X., Le Teuff, G., Lacas, B., Tsao, M. S., 6. Leroy, B., Ballinger, M., Baran-Marszak, F., Graziano, S., Pignon, J. P., Douillard, J. Y., Le Bond, G., Braithwaite, A., Concin, N., Chevalier, T., Seymour, L., Filipits, M., Pirker, R., Donehower, L. A., El-Deiry, W., Fenaux, P., Janne, P., Shepherd, F. A., Brambilla, E., Soria, J. Gaidano, G., Langerod, A., Hellstrom-Lindberg, C., and Hainaut, P. (2016). Prognostic and E., Iggo, R., Lehmann- Che, J., Mai, P. L., Malkin, Predictive Effect of TP53 Mutations in Patients D., Moll, U. M., Myers, J. N., Nichols, K. E., with Non-Small Cell Lung Cancer from Adjuvant Pospisilova, S., Ashton-Prolla, P., Rossi, D., Cisplatin-Based Therapy Randomized Trials: A Savage, S., Strong, L. C., Tonin, P. N., Zeillinger, LACE-Bio Pooled Analysis. J Thorac Oncol R., Zenz, T., Fraumeni, J. F., Taschner, P. E. M., 13. Levine, A. J., Puzio-Kuter, A. M., Chan, C. S., and Hainaut, P., and T, S. (2017). Recommended Hainaut, P. (2016). The Role of the p53 Protein Guidelines for Validation, 3 Quality Control, and in Stem-Cell Biology and Epigenetic Regulation. Reporting of TP53 Variants 4 in Clinical Practice. Cold Spring Harb Perspect Med 6, Cancer Research In press, 14. Hainaut, P., and Plymoth, A. (2016). Editorial: from cancer genotypes to phenotypes: a never- Published ending complexity. Curr Opin Oncol 28, 50-51. 7. Hainaut, P., and Plymoth, A. (2017). More 15. Hainaut, P., and Pfeifer, G. P. (2016). Somatic
TP53 Mutations in the Era of Genome Biol Sequencing. Cold Spring Harb Perspect Med 6, 23. Guidoum, M., Kherfi-Kadi, H., Benharkat- 16. Duarte-Salles, T., Misra, S., Stepien, M., Boughaba, O., Djemaa-Bendjazia, A., Plymoth, A., Muller, D., Overvad, K., Olsen, A., Keghouche, S., Abedi-Ardekani, B., Azzouz, A., Tjønneland, A., Baglietto, L., Severi, G., Kadi, Y., Hainaut, P., and Bouslama, Z. (2015). Boutron-Ruault, M. C., Turzanski-Fortner, R., Patterns of Benign and Malignant Lesions of the Kaaks, R., Boeing, H., Aleksandrova, K., Thyroid in Two Wilayahs of Northeastern Trichopoulou, A., Lagiou, P., Bamia, C., Pala, V., Algeria. J Cancer Epidemiol 2015, 849416. Palli, D., Mattiello, A., Tumino, R., Naccarati, A., 24. da Costa, A. N., Plymoth, A., Santos-Silva, D., Bueno-de-Mesquita, H. B., Peeters, P. H., Ortiz-Cuaran, S., Camey, S., Guilloreau, P., Weiderpass, E., Quirós, J. R., Agudo, A., Sangrajrang, S., Khuhaprema, T., Mendy, M., Sánchez-Cantalejo, E., Ardanaz, E., Gavrila, D., Lesi, O. A., Chang, H. K., Oh, J. K., Lee, D. H., Dorronsoro, M., Werner, M., Hemmingsson, O., Shin, H. R., Kirk, G. D., Merle, P., Beretta, L., and Ohlsson, B., Sjöberg, K., Wareham, N. J., Khaw, Hainaut, P. (2015). Osteopontin and latent-TGF K. T., Bradbury, K. E., Gunter, M. J., Cross, A. J., beta binding-protein 2 as potential diagnostic Riboli, E., Jenab, M., Hainaut, P., and Beretta, L. markers for HBV-related hepatocellular (2016). Circulating Osteopontin and Prediction carcinoma. Int J Cancer 136, 172-181. of Hepatocellular Carcinoma Development in a 25. Buonaguro, F. M., Pauza, C. D., Tornesello, M. Large European Population. Cancer Prev Res L., Hainaut, P., and Franco, R. (2015). Cancer (Phila) 9, 758-765. Diagnostic and Predictive Biomarkers 2015. Biomed Res Int 2015, 235985. 2015 26. Balter, V., Nogueira da Costa, A., Bondanese, V. P., Jaouen, K., Lamboux, A., Sangrajrang, S., 17. Traore, F., Gormally, E., Villar, S., Friesen, M. D., Vincent, N., Fourel, F., Telouk, P., Gigou, M., Groopman, J. D., Vernet, G., Diallo, S., Hainaut, Lecuyer, C., Srivatanakul, P., Brechot, C., P., and Maiga, M. Y. (2015). Molecular Albarede, F., and Hainaut, P. (2015). Natural characteristics of Hepatitis B and chronic liver variations of copper and sulfur stable isotopes disease in a cohort of HB carriers from Bamako, in blood of hepatocellular carcinoma patients. Mali. BMC Infect Dis 15, 180. Proc Natl Acad Sci U S A 112, 982-985. 18. Suarez, M. I., Uribe, D., Jaramillo, C. M., Osorio, 27. Amadou, A., Degoul, J., Hainaut, P., Chajes, V., G., Perez, J. C., Lopez, R., Hoyos, S., Hainaut, P., Biessy, C., Torres Mejia, G., Huybrechts, I., Pineau, P., and Navas, M. C. (2015). Wnt/beta- Moreno Macia, H., Ortega, C., Angeles- catenin signaling pathway in hepatocellular Llerenas, A., and Romieu, I. (2015). Dietary carcinomas cases from Colombia. Ann Hepatol Carbohydrate, Glycemic Index, Glycemic Load, 14, 64-74. and Breast Cancer Risk Among Mexican 19. Sighoko, D., Fackenthal, J. D., and Hainaut, P. Women. Epidemiology 26, 917-924. (2015). Changes in the pattern of breast cancer burden among African American women: 2014 evidence based on 29 states and District of Columbia during 1998 to 2010. Ann Epidemiol 28. Silva, A. G., Krepischi, A. C., Pearson, P. L., 25, 15-25.e10. Hainaut, P., Rosenberg, C., and Achatz, M. I. 20. Paskulin, D. D., Giacomazzi, J., Achatz, M. I., (2014). The profile and contribution of rare Costa, S., Reis, R. M., Hainaut, P., Dos Santos, S. germline copy number variants to cancer risk in E., and Ashton-Prolla, P. (2015). Ancestry of the Li-Fraumeni patients negative for TP53 Brazilian TP53 c.1010G>A (p.Arg337His, R337H) mutations. Orphanet J Rare Dis 9, 63. Founder Mutation: Clues from Haplotyping of 29. Sagne, C., Marcel, V., Bota, M., Martel-Planche, Short Tandem Repeats on Chromosome 17p. G., Nobrega, A., Palmero, E. I., Perriaud, L., PLoS One 10, e0143262. Boniol, M., Vagner, S., Cox, D. G., Chan, C. S., 21. Nogueira, S. T., Lima, E. N., Nobrega, A. F., Mergny, J. L., Olivier, M., Ashton-Prolla, P., Hall, Torres Ido, C., Cavicchioli, M., Hainaut, P., and J., Hainaut, P., and Achatz, M. I. (2014). Age at Achatz, M. I. (2015). (18)F-FDG PET-CT for cancer onset in germline TP53 mutation Surveillance of Brazilian Patients with Li- carriers: association with polymorphisms in Fraumeni Syndrome. Front Oncol 5, 38. predicted G-quadruplex structures. 22. Levine, A. J., Chan, C. S., Dudgeon, C., Puzio- Carcinogenesis 35, 807-815. Kuter, A., and Hainaut, P. (2015). The Evolution 30. Perriaud, L., Marcel, V., Sagne, C., Favaudon, V., of Tumors in Mice and Humans with Germline Guedin, A., De Rache, A., Guetta, C., Hamon, F., p53 Mutations. Cold Spring Harb Symp Quant Teulade-Fichou, M. P., Hainaut, P., Mergny, J.
L., and Hall, J. (2014). Impact of G-quadruplex metabolism. Carcinogenesis 35, 635-650. structures and intronic polymorphisms 38. Buonaguro, F. M., Pauza, D., Tornesello, M. L., rs17878362 and rs1642785 on basal and Hainaut, P., Franco, R., and Marincola, F. M. ionizing radiation-induced expression of (2014). Cancer diagnostic and predictive alternative p53 transcripts. Carcinogenesis 35, biomarkers. Biomed Res Int 2014, 980163. 2706-2715. 39. Brambilla, C., Laffaire, J., Lantuejoul, S., Moro- 31. Ma, X., Rousseau, V., Sun, H., Lantuejoul, S., Sibilot, D., Mignotte, H., Arbib, F., Toffart, A. C., Filipits, M., Pirker, R., Popper, H., Mendiboure, Petel, F., Hainaut, P., Rousseaux, S., Khochbin, J., Vataire, A. L., Le Chevalier, T., Soria, J. C., S., de Reynies, A., and Brambilla, E. (2014). Lung Brambilla, E., Dunant, A., and Hainaut, P. squamous cell carcinomas with basaloid (2014). Significance of TP53 mutations as histology represent a specific molecular entity. predictive markers of adjuvant cisplatin-based Clin Cancer Res 20, 5777-5786. chemotherapy in completely resected non- 40. Ariffin, H., Hainaut, P., Puzio-Kuter, A., Choong, small-cell lung cancer. Mol Oncol 8, 555-564. S. S., Chan, A. S., Tolkunov, D., Rajagopal, G., 32. Izetti, P., Hautefeuille, A., Abujamra, A. L., de Kang, W., Lim, L. L., Krishnan, S., Chen, K. S., Farias, C. B., Giacomazzi, J., Alemar, B., Lenz, G., Achatz, M. I., Karsa, M., Shamsani, J., Levine, A. Roesler, R., Schwartsmann, G., Osvaldt, A. B., J., and Chan, C. S. (2014). Whole-genome Hainaut, P., and Ashton-Prolla, P. (2014). sequencing analysis of phenotypic PRIMA-1, a mutant p53 reactivator, induces heterogeneity and anticipation in Li-Fraumeni apoptosis and enhances chemotherapeutic cancer predisposition syndrome. Proc Natl cytotoxicity in pancreatic cancer cell lines. Acad Sci U S A 111, 15497-15501. Invest New Drugs 32, 783-794. 41. Ariffin, H., Chan, A. S., Oh, L., Abd-Ghafar, S., 33. Hainaut, P., and Plymoth, A. (2014). The Ong, G. B., Mohamed, M., Razali, H., Juraida, E., genetic-metabolic duality of cancer. Curr Opin Teo, S. H., Karsa, M., Shamsani, J., and Hainaut, Oncol 26, 62-63. P. (2014). Frequent occurrence of gastric 34. Hainaut, P. (2014). p53 in metabolism, aging cancer in Asian kindreds with Li-Fraumeni and cancer. Ann Dermatol Venereol 141, S200- syndrome. Clin Genet 1. 42. Amadou, A., Torres-Mejia, G., Hainaut, P., and 35. Giacomazzi, J., Graudenz, M. S., Osorio, C. A., Romieu, I. (2014). Breast cancer in Latin Koehler-Santos, P., Palmero, E. I., Zagonel- America: global burden, patterns, and risk Oliveira, M., Michelli, R. A., Scapulatempo Neto, factors. Salud Publica Mex 56, 547-554. C., Fernandes, G. C., Achatz, M. I., Martel- 43. Amadou, A., Torres Mejia, G., Fagherazzi, G., Planche, G., Soares, F. A., Caleffi, M., Goldim, J. Ortega, C., Angeles-Llerenas, A., Chajes, V., R., Hainaut, P., Camey, S. A., and Ashton-Prolla, Biessy, C., Sighoko, D., Hainaut, P., and Romieu, P. (2014). Prevalence of the TP53 p.R337H I. (2014). Anthropometry, silhouette trajectory, mutation in breast cancer patients in Brazil. and risk of breast cancer in mexican women. PLoS One 9, e99893. Am J Prev Med 46, S52-64. 36. Galateau-Salle, F., Gilg Soit Ilg, A., Le Stang, N., 44. Abedi-Ardekani, B., and Hainaut, P. (2014). Brochard, P., Pairon, J. C., Astoul, P., Frenay, C., Cancers of the upper gastro-intestinal tract: a Blaizot, G., Chamming’s, S., Ducamp, S., review of somatic mutation distributions. Arch Rousvoal, T., de Quillacq, A., Abonnet, V., Iran Med 17, 286-292. Abdalsamad, I., Begueret, H., Brambilla, E., Capron, F., Copin, M. C., Danel, C., de Lajartre, A. Y., Foulet-Roge, A., Garbe, L., Groussard, O., Giusiano, S., Hofman, V., Lantuejoul, S., Nombre de Citations : Piquenot, J. M., Rouquette, I., Sagan, C., Cumulé : 27 515 Thivolet-Bejui, F., Vignaud, J. M., Scherpereel, 2013-2017 : 10 591 A., Jaurand, M. C., Jean, D., Hainaut, P., Cherie- Indice h (Google scholar) Challine, L., Goldberg, M., Luce, D., and Cumulé : 84 Imbernon, E. (2014). [The French 2012-2017 : 57 mesothelioma network from 1998 to 2013]. (Source : Google Scholar) Ann Pathol 34, 51-63. 37. Dai, Y., Cros, M. P., Pontoizeau, C., Elena- Points Sigaps (2013-2016) Hermann, B., Bonn, G. K., and Hainaut, P. 59 (2014). Downregulation of transcription factor E4F1 in hepatocarcinoma cells: HBV-dependent effects on autophagy, proliferation and
PIERRE HAINAUT Professeur, Biologie du cancer, Université Grenoble Alpes Directeur, Institut pour l’Avancée des Biosciences (Centre de recherche UGA / Inserm 1209 / CNRS 5309) Responsable de l’équipe Pathologie Moléculaire des Cancers et Biomarqueurs Pierre HAINAUT, né en 1958 en Belgique, est docteur en biologie de l'Université de Liège en Belgique en 1987. Après des post-doctorats en France et au Royaume-Uni (1988-1994), il rejoint l'Agence Internationale de Recherche sur le Cancer (IARC, Organisation mondiale de la santé) en 1994, où il a occupé le poste de responsable de la carcinogenèse moléculaire de 1999 à 2011. En 2012, il a rejoint l'Institut International de Recherche sur la Prévention (IPRI) en tant que directeur de recherche. Depuis 2014, a été nommé Professeur de Biologie du Cancer et titulaire de la Chaire d'Excellence en Recherche Translationnelle à l'Université Grenoble Alpes. Depuis octobre 2014, il est Directeur de l'Institut pour l’Avancée des Biosciences (anciennement Institut Albert Bonniot), un centre de recherche multi-thématique dédié à l'épigénétique, aux maladies chroniques et au cancer. Il est également responsable de la Plateforme de génétique moléculaire des Cancers de l’Arc Alpin au Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes. Ses recherches portent sur les mutations TP53 et sur les biomarqueurs dans la transition des maladies chroniques vers le cancer. De 1994 à 2011, il a dirigé le développement de la base de données internationale du CIRC sur les mutations TP53, une source d'information sur les causes et les conséquences des mutations affectant la protéine suppresseur de p53 dans le cancer. Ses recherches actuelles portent sur les effets de gain de fonction dans le cancer du poumon et sur les biomarqueurs pour la détection précoce des cancers du foie et du poumon, en particulier dans les pays à faibles ressources. Pierre Hainaut est l'auteur de plus de 400 publications et de 50 chapitres de livres (h index: 83, Google Scholar). Pierre HAINAUT a coédité deux livres sur p53 («25 ans de recherche p53» 2005, 2007, «p53 dans les cliniques», Springer) et un manuel d'épidémiologie moléculaire («épidémiologie moléculaire: principe et pratique», IARC Press, 2011 ).
Chaire d’Excellence en Recherche Translationnelle Pr. Pierre HAINAUT Directeur Institut pour l’Avancée des Biosciences Site santé – Allée des Alpes 38700 La Tronche Tél. 04 76 54 94 09 pierre.hainaut@univ-grenoble-alpes.fr Pr. Pierre HAINAUT Directeur Institut pour l’Avancée des Biosciences Site santé – Allée des Alpes 38700 La Tronche Tél. + 33 (0) 4 76 54 94 63 pierre hainaut@univ grenoble alpes fr
Vous pouvez aussi lire