Colchicine : Réponses à vos questions sur les études COLCOT et COLCORONA

Colchicine : Réponses à vos
  questions sur les études
  COLCOT et COLCORONA

           Invité : Dr. Jean-Claude Tardif
                        Divulgation conflits d’intérêts :

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Objectifs d’apprentissage

À la suite de cette activité de formation continue, le participant sera en mesure de :

   1) Comprendre les mécanismes d’action de la colchicine en lien avec la maladie
      coronarienne athérosclérotique (MCAS) et la COVID-19.
   2) Comprendre les effets de la colchicine sur les événements cardiovasculaires
      chez les patients atteints de MCAS d’après l’étude COLCOT.
   3) Comprendre les effets de la colchicine chez les patients atteints de COVID-19
      d’après l’étude COLCORONA.
   4) Identifier les patients atteints de MCAS pouvant bénéficier de l’utilisation de
      la colchicine.

QUESTIONS GÉNÉRALES

1. Quels sont les mécanismes d’action de la colchicine en lien avec la prévention
   secondaire des événements cardiovasculaires chez les patients atteints de
   maladie coronarienne athérosclérotique (MCAS) et dans la COVID-19?

La colchicine est un puissant anti-inflammatoire qui a, entre autres, pour effet
d’inhiber l’inflammasome, un complexe intracellulaire menant à l’activation de
cytokines inflammatoires. L’inflammasome fait partie de la cascade inflammatoire
associée à l’athérosclérose et son inhibition par la colchicine permettrait
conséquemment de limiter la progression de la maladie coronarienne. Ce même
complexe intracellulaire est également activé dans la COVID-19 et donc par le virus
SARS-CoV-2. C’est d’ailleurs une caractéristique qui avait été préalablement
identifiée chez le virus SARS-CoV-1.

COLCOT

1. Description de l’étude

   §   Essai randomisé, contrôlé, double aveugle

   §   Population

          §   4745 patients âgés de 18 ans et plus (moyenne : 60,6 ans; 80,8%
              d’hommes) avec diagnostic d’infarctus du myocarde dans les 30
              derniers jours, antécédent d’intervention coronarienne percutanée et
              traités selon les lignes directrices nationales locales (99% aspirine, 98%
              2e antiplaquettaire, 99% statine) pour la prévention secondaire des
              événements cardiovasculaires.

   §   Interventions

          §   Colchicine 0,5 mg po die (n= 2366) vs placébo (n=2379)

   §   Critères d’évaluation

          §   Critère principal

                 §   Survenue du premier événement parmi les suivants : décès
                     d’origine CV, arrêt cardiaque ressuscité, infarctus du myocarde,
                     accident vasculaire cérébral ou hospitalisation d’urgence pour
                     l’angine nécessitant une revascularisation coronarienne

§    Critères secondaires

                  §   Décès

                  §   Décès d’origine CV

                  §   Arrêt cardiaque ressuscité

                  §   Infarctus du myocarde

                  §   Accident vasculaire cérébral

                  §   Hospitalisation d’urgence pour l’angine nécessitant une
                      revascularisation coronarienne

                  §   Survenue du premier événement parmi les suivants : décès
                      d’origine CV, arrêt cardiaque ressuscité, infarctus du myocarde,
                      accident vasculaire cérébral

   §   Durée du suivi

          §    22,6 mois (médiane)

2. Résultats

   §   Critère principal

          §    Placébo : 7,1%

          §    Colchicine : 5,5%

          §    RRI : 0,77 (0,61–0,96; p=0,02)

          §    Réduction relative du risque : 23%

          §    Réduction absolue du risque : 1,6%

          §    Ratio interventions/bénéfices : 63

3. À quel moment est-il préférable d’initier la colchicine à la suite d’un infarctus?

D’après les résultats d’une sous-analyse de l’étude comparant différents temps
entre l’infarctus et l’initiation de la colchicine (0-3 jours, 4-7 jours, 8-30 jours),
l’incidence de l’issue principale a davantage été réduite lorsque la colchicine fut
initiée dans les 3 premiers jours suivant l’infarctus. L’incidence de l’issue principale
avec la colchicine en comparaison avec placébo fut de 4,3% contre 8,3% (RRI: 0,52
[IC95%: 0,32–0,84; p=0,007])

4. Est-ce qu’un protocole d’utilisation de la colchicine post-infarctus a été instauré
   à l’Institut de Cardiologie de Montréal?

Oui, la pratique a changé à l’Institut de Cardiologie de Montréal. Quand nous avons
publié les résultats en novembre 2019, c’était la première grande étude clinique qui
montrait des bénéfices de la colchicine chez les patients avec maladie
coronarienne. Il y avait eu une plus petite étude, l’étude LoDoCo (Low Dose
Colchicine), qui a été menée auprès de patients atteints de maladie coronarienne
stable avec seulement 532 patients. À l’Institut, on a assez rapidement changé la
pratique à l’unité coronarienne après l’étude COLCOT faite auprès de 4700 patients.
D’autres praticiens ont attendu, sachant qu’une plus grande étude, l’étude LoDoCo2
(plus de 5500 patients avec maladie coronarienne stable), était en cours. Cette
étude était parfaitement complémentaire à l’étude COLCOT. La réduction relative
du risque pour le critère principal d’efficacité (décès de cause cardiovasculaire,
infarctus du myocarde, AVC ischémique et revascularisation coronaire guidée par
une ischémie prouvée) était de 31% donc semblable à ce qui a été remarqué dans
COLCOT.

À l’Institut de Cardiologie, l’équipe multidisciplinaire évalue chaque patient après un
infarctus et la majorité des patients quittent l’hôpital avec une prescription pour la
colchicine. La communauté des cardiologues prescrit de plus en plus la colchicine
depuis la publication de LoDoCo2.

5. COLCOT et LoDoCo2 sont les plus grandes études publiées ayant démontré des
   bénéfices associés à la colchicine en prévention secondaire chez les patients
   atteints de MCAS. Sachant que ces deux études ont ciblé des patients
   différents, dans des contextes cliniques différents, pour qui la colchicine
   pourrait être considérée?

On pourrait considérer la colchicine à faible dose comme ajout à la thérapie
standard

   -   Après infarctus du myocarde,
   -   Maladie coronarienne stable pour lequel le clinicien juge que patient est à
       risque de faire un événement clinique (ex. plus d’un événement coronarien
       dans le passé, diabète, présence de multiples facteurs de risque, atteinte
       athérosclérotique dans plus d’un lit vasculaire)

Avec prudence chez :

   -   Les patients avec insuffisance rénale sévère

-   Les patients prenant l’érythromycine ou la clarithromycine (cesser
    temporairement la colchicine), amiodarone, vérapamil, diltiazem

COLCORONA

1. Description d’étude

   §   Essai randomisé, contrôlé, double aveugle

   §   Population

          §    L’étude a recruté 4 488 patients non hospitalisés âgés de 40 ans et
               plus, présentant un risque probable (n=329) ou confirmé par PCR
               (n=4 159) de COVID-19 et présentant au moins un facteur de risque de
               complications liées à la COVID-19 (âge ≥ 70 ans, IMC ≥30, maladie
               pulmonaire chronique, antécédents de maladie cardiovasculaire,
               diabète).

   §   Interventions

          §    Colchicine 0,5 mg bid x 3 jours suivi de 0,5 mg die x 27 jours vs placébo

   §   Critère d’évaluation

          §    Critère principal

                  §   Survenue du premier événement parmi les suivants :
                      hospitalisation en lien avec la COVID-19 ou décès

          §    Critères secondaires

                  §   Hospitalisation en lien avec la COVID-19

                  §   Décès

                  §   Recours à la ventilation mécanique

   §   Durée du suivi

          §    30 jours

2. Résultats

   §   Critère principal

          §    Population totale (intention-de-traiter) (n=4488)

                  §   Différence non significative entre groupe colchicine (4,7%) vs
                      placébo (5,8%) (rapport de cote [RC]: 0,79; IC95% 0,61-1,03;
                      p=0,08)

§   Population avec diagnostic confirmé (n=4159)

                 §   Différence significative entre groupe colchicine (4,6%) vs
                     placébo (6,0%) (RC: 0,75; IC95% 0,57-0,99; p=0,04)

                 §   Réduction relative du risque : 25%

                 §   Réduction absolue du risque : 1,4%

                 §   Ratio interventions/bénéfices : 71

3. Quelles sont les implications que pourraient avoir les résultats de l’étude d’un
   point de vue de santé publique?

Lorsqu’on considère les résultats du critère d’évaluation principal dans le sous-
groupe avec diagnostic confirmé par RT-PCR, on obtient un ratio
interventions/bénéfices (number needed to treat) de 71. Si on contextualise, par
exemple, les statines, lorsqu’utilisées en prévention primaire, ont un ratio similaire.
Toutefois, notons que dans le cas des statines, l’événement cardiovasculaire évité
pour un nombre similaire de patients traités s’échelonne sur un horizon temporel de
5 ans. Dans le cas de la colchicine tel que démontré dans COLCORONA, l’horizon est
plutôt de 30 jours.

4. Serait-il envisageable d’utiliser la colchicine chez des patients déjà admis à
   l’hôpital et qui reçoivent un diagnostic de COVID-19 au cours de leur
   hospitalisation?

Oui, cela semble raisonnable dans la mesure où ces patients présentent des
caractéristiques correspondant à la population d’étude de COLCORONA (âge ≥ 40
ans avec un facteur de risque de complication de la COVID-19 mentionné ci-haut) et
ne sont pas atteints d’une forme sévère de COVID-19.

RÉFÉRENCES

COLCOT

1.   Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, Eikelboom JW, Schut A, Opstal TSJ, et al.
     Colchicine in Patients with Chronic Coronary Disease. N Engl J Med.
     2020;383(19):1838-47.
2.   Bouabdallaoui N, Tardif JC, Waters DD, Pinto FJ, Maggioni AP, Diaz R, et al.
     Time-to-treatment initiation of colchicine and cardiovascular outcomes after
     myocardial infarction in the Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial
     (COLCOT). Eur Heart J. 2020;41(42):4092-9.
3.   Tardif JC, Kouz S, Waters DD, Bertrand OF, Diaz R, Maggioni AP, et al. Efficacy
     and Safety of Low-Dose Colchicine after Myocardial Infarction. N Engl J Med.
     2019;381(26):2497-505.
4.   Nidorf SM, Eikelboom JW, Budgeon CA, Thompson PL. Low-dose colchicine
     for secondary prevention of cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol.
     2013;61(4):404-10.
5.   Samuel M, Tardif JC, Bouabdallaoui N, Khairy P, Dube MP, Blondeau L, et al.
     Colchicine for Secondary Prevention of Cardiovascular Disease: A Systematic
     Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Can J Cardiol.
     2020.

COLCORONA

6.   Tardif J-C, Bouabdallaoui N, L’Allier PL, Gaudet D, Shah B, Pillinger MH, et al.
     Efficacy of Colchicine in Non-Hospitalized Patients with COVID-19. medRxiv.
     2021:2021.01.26.21250494.
7.   Deftereos SG, Giannopoulos G, Vrachatis DA, Siasos GD, Giotaki SG,
     Gargalianos P, et al. Effect of Colchicine vs Standard Care on Cardiac and
     Inflammatory Biomarkers and Clinical Outcomes in Patients Hospitalized
     With Coronavirus Disease 2019: The GRECCO-19 Randomized Clinical Trial.
     JAMA Netw Open. 2020;3(6):e2013136.