Pilule, tabac et accidents cardiovasculaires - Ivan Berlin Hôpital Pitié-Salpêtrière - Université P. & M. Curie, Faculté de médecine - INSERM 669 ...
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Hôpitaux Universitaires
La Pitié Salpêtrière - Charles Foix
Pilule, tabac et accidents
cardiovasculaires
Ivan Berlin
Hôpital Pitié-Salpêtrière – Université P. & M. Curie,
Faculté de médecine - INSERM 669, Paris, France
Clermont-Ferrand, 24 octobre 2013
Déclaration de liens d’intérêt • Je déclare de ne pas avoir aucun liens d’intérêt concernant les travaux rapportés dans cette présentation. Je déclare • d’avoir reçu des honoraires pour présentations ponctuelles du Laboratoire Pfizer et Novartis; paticipation à un Comité de surveillance d’effets indésirable: Bioprojet, Ethypahrm. • d’avoir bénéficié de prise en charge à des congrès de la part du Laboratoire Pfizer les 3 dernières années.
Contraceptifs oraux combinés • Les contraceptifs oraux (introduits en 1961) qui contiennent à la fois un estrogène et un progestatif sont appelés contraceptifs oraux combinés (COC) ou pilules estroprogestatives ou encore pilules combinées. L’estrogène le plus souvent utilisé est l’éthinylestradiol. Le type de progestatif utilisé détermine la génération de la pilule.
Estrogène (E) éthinyloestradiol (EE)
normodosé
50 mcg
moyen/minidosé
30-40 mcg
20 mcg
15 mcg
Estrogène naturelProgestatifs (P)
1ère génération:
noréthistérone
2ième génération (1973):
lévonorgestrel, norgestrel
3ième génération (1984):
désogestrel, gestodène,norgestimate
4ième génération (2001):
dropirénone, clormadinon, diénogest,
nomégestrol1.Risque de thrombose veineuse
Tabac/cigarettes n’est pas sur la liste
Lidegaard et al. Acta Obst. Scand.2012;91:769Risque thromboembolique (RTE) et
COC
COC-RTE connu depuis 1995
AFSSAPS 2004: 3-4ième génération en 2ième
intention: RTE 2x plus que 1-2ième génération
ANSM 2012: réitère recommandation+
recherche systématique de facteurs de risque
Rapport ANSM 26/3/2013Rapport ANSM • fondé sur Lidegaard et al. BMJ. 2011 Oct 25;343:d6423. doi: 10.1136/bmj.d6423. Risk of venous thromboembolism from use of oral contraceptives containing different progestogens and oestrogen doses: Danish cohort study, 2001-9. qui dit: ATEV (acc.thromboemb. veineux) sont non-provoqués par des facteurs de risque/ déclanchants majeurs donc c’est transposable à l’analyse ANSM (?) • Or Lidegaard et al.2011 ne tient pas compte de tabac (non disponible)!
Group contrôle du Rapport ANSM 26/3/2013
Transposé (données) d’une étude danoise (Lidegaard et al. BMJ 2011;343:d6423)!
Le risque d’ATEV augmente avec l’âge.Accidents thromboemboliques veineux attribuable
au COC (par rapport aux non utilisatrices)
Génération G1-G2 G3-G4 Différence
En 2011 +666 +1831 1165
Moyenne 2000- +778 +1751 973
2011
Aucune marge d’erreur (mesure de dispersion: intervalle de confiance)
n’est présentée
•Contrôle: des Danoises
•Exposées: Fondées sur
les ventes; enquête INSEE;
INSERM/INED=sources inhomogènes,
différences des sources non testées
Définition des cas?
RR danois appliqués
à la population fictive dérivée de ces
3 sources (par simple multiplications)!!
Peut-on avoir confiance en ce
rapport?
Rapport ANSM 26/3/13Recommandation Sté Fr.
d’Endocrinologie 2012
• Risque thrombo-embolique: 4x, mais
incidence faible: 0,5/1000 femmes
• Risque lié à la dose d’œstrogène: 50 µg > 30>
par rapport à l’absence de COC
• A dose d’estrogène identique: 30-40 µg, risque
augmente avec la génération de progestatifOr
•Le risque de thrombose veineuse augmente
avec la dose de EE.
•Chevauchement de
risque en fonction des progestatifs.
•Il n’est pas approprié de raisonner en
génération de pilule parce que le risque
dépend aussi bien de la dose d’EE que de type de
progestatif.
Stegman et al.2.Tabac et risque thromboembolique
Tabac augmente
le risque de thrombose
veineuse par 46 %.
The 21st century hazards of smoking and benefits of stopping: a
prospective study of one million women in the
UK. Pirie K, et al. Lancet. 2013 Jan 12;381(9861):133-41
Mais aussi
Blondon et al. Thromb Hemost.
2013
Age moyen: 66 ans
Risque de thromb. vein.:
+44 % (actuel et ex-fumeur)
Actuel:+21%
Ex.: +15%Prospective: 1994-2007, Norvège Enga KF et al. Cigarette smoking and the risk of venous thromboembolism: the Tromsø Study. J Thromb Haemost. 2012 Oct;10(10):2068-74. doi: 10.1111/j.1538-7836.2012.04880.x.
3.Risque thromboembolique: COC + tabac (cigarettes)
Tabagisme et COC dans les AMM:
peu/pas de logique
3-4ième génération
• A) Dans « Contre-indications »: contre-indication RELATIVE sans
autre précision (EE: 20 µg)
• B) Dans « Mise en garde/Précautions d’emploi: « il sera vivement
recommandé aux femmes de plus de 35 ans de ne pas fumer si elle
désirent suivre une contraception orale. » (EE: 30 µg)
• C) pas de mention sur le tabagisme (EE: 15µg)
1-2ième génération
• A) pas de mention sur le tabagisme (EE: 35µg)
• B) Dans « Mise en garde/Précautions d’emploi: « les femmes de
plus de 35 ans devront être averties de ne pas fumer si elles
souhaitent utiliser des contraceptifs oraux combinés . » (EE: 20 µg)L’unique étude spécifique d’interaction
COC + tabac: 8,8x !!!
•Thrombose veineuse augmente
d’une façon dose-dépendante
avec cig./j
•Risque en particulier chez les4.Effet du tabac sur le risque artériel
sous COCTabac augmente
le risque artériel
The 21st century hazards of smoking and benefits of stopping: a
prospective study of one million women in the
UK. Pirie K, et al. Lancet. 2013 Jan 12;381(9861):133-41Le rôle du tabac (cigarettes) dans le risque artériel (IdM,
AVC) associé aux COC
• « En absence de facteurs de risque CV, les données
actuelles ne montrent pas un risque accru artériel
(IdM, AVC) associé aux COC. Mais les données
suggèrent clairement que le risque CV est augmenté
chez les fumeuses sous CO» Sté française
d’Endocrinologie*
*page 475: Hormonal contraception in women at risk of vascular
MAIS and metabolic disorders: guidelines of the French Society of
Endocrinology.
Gourdy et al. Ann Endocrinol (Paris). 2012 Nov;73(5):469-87. doi:
10.1016/j.ando.2012.09.001. Epub 2012 Oct 15Farley TM, et al. J Epidemiol Community Health. 1998 Dec;52(12):775-85. et Lettre SFT 35 (J. Le Houezec)
Incidence MortalitéLidegaard Ø et al. N Engl J Med. 2012 Jun 14;366(24):2257-66 . Risque AVC (thrombose) ou IdM • EE 50µg>30-40µg >> 20µg >pas de COC Comparé à non COC: 30-40µg EE -1.3-2.3fois 20µg -0.9-1.7 fois • Progestatif – pas d’influence • Progestatif seul – pas de risque augmenté Conclusion: risque de thrombose artérielle est lié à EE Par contre tabac: • IdM: RR=1.57 (95%CI:1.31-1.87) • AVC (thrombose): RR=3.62 (95%CI:2.69-4.87) indépendant de la composition de COC – càd pas d’interaction - ce qui est surprenant
Référence: femmes sans HTA et sans COC
HTA+COC+tabagisme – une triade FATALE
Gourdy et al. Annales d’Endocrinologie 2012;73:469-87.Hormonal contraception in women at risk of vascular and metabolic disorders:
guidelines of the French Society of Endocrinology.
Gourdy et al. Ann Endocrinol (Paris). 2012 Nov;73(5):469-87. doi:
10.1016/j.ando.2012.09.001. Epub 2012 Oct 15
COC + tabac – une combinaison risquée
RR pour IdM=12,5 à 20 cig/j
• COC toute forme (voie orale, vaginal, patch)
contre-indiquée chez les fumeuses de >35 ans
• CO progesterone seule peuvent être utilisé (pas
de risque CV ou thrombotique démontré)
• Pilule du lendemain (levonorgestrel ou ulipristal)
– non contre-indiqué chez les fumeusesHormonal contraception in women at risk of vascular and metabolic disorders: guidelines of the French Society of Endocrinology. Gourdy et al. Ann Endocrinol (Paris). 2012 Nov;73(5):469-87. doi: 10.1016/j.ando.2012.09.001. Epub 2012 Oct 15
Conclusions (1) • Le risque de thrombose veineuse (TV) augmente avec l’âge • Les COC représentent un risque surajouté • Le tabac (en soi) augmente le risque de TV d’environ 40 %; c’est un facteur de risque indépendant. • L’association cigarettes - COC augmente le risque de TV par 8 fois par rapport aux non-fumeuses, non sous COC. • Il faut tenir compte du tabac comme facteur de risque dans l’évaluation du risque de TV sous COC. • Il faut uniformiser les AMM
Conclusions (2) • Les COC augmentent modestement le risque d’IdM, un peu plus le risque d’AVC thrombotique (risque lié à la dose d’EE) • Le tabac, associé aux COC augmente EXPONENTIELLEMENT le risque d’IdM et AVC. • A tenir compte d’autres facteurs de risque qui s’additionnent à l’effet négatif des COC: HTA, obésité, hyperlipidémie, atcd CV individuel ou familial, trouble de la coagulation, etc
Recommandations • Le tabac est un facteur de risque surajouté majeur de la thrombose artérielle ET veineuse chez les utilisatrices de COC tout produit confondu. • Il est déconseillé d’utiliser les COC chez les femmes de >35 ans si elles fument (ou même si elles ne fument pas). mais surtout • Il faut tenir compte de l’incompatibilité COC+tabac • Il faut tout faire pour arrêter le tabac chez les utilisatrices de COC. → A donner un rôle majeur aux MG et gynécologues dans le sevrage tabagique. • Ces messages devraient être appliqués dans la pratique quotidienne.
http://ansm.sante.fr/S-informer/Presse-Communiques-Points-presse/Risque-thromboembolique-veineux-attribuable-aux-contraceptifs-oraux-combines-COC-et- evolution-de-leur-utilisation-resultats-des-etudes-de-l-ANSM-Communique
Ventes COC 1ère et 2e génération http://ansm.sante.fr/Dossiers-thematiques/Pilules-estroprogestatives-et-risque-thrombotique/Quelle-est-la-situation-actuelle-des-pilules-estroprogestatives-en-France/(offset)/1
• Les COC dits de 2ème génération sont les pilules qui contiennent comme progestatif du lévonorgestrel ou du norgestrel. Elles ont été commercialisées depuis 1973. • Les COC dits de 3ème génération sont les pilules qui contiennent comme progestatif du désogestrel, du gestodène ou du norgestimate. Elles ont été mises sur le marché à partir de 1984. • Les autres COC (parfois appelés COC de 4ème génération) contiennent comme progestatif de la drospirénone, de la chlormadinone, du diénogest ou du nomégestrol. Elles sont apparues en 2001.
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