Creative commons : Paternité - Pas d'Utilisation Commerciale - Pas de Modification 2.0 France (CC BY-NC-ND 2.0) ...
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Creative commons : Paternité - Pas d’Utilisation Commerciale -
Pas de Modification 2.0 France (CC BY-NC-ND 2.0)
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.0/fr
MELTZER
(CC BY-NC-ND 2.0)
ANNEE2021N°112
Incidencedesévénementsthromboemboliques
dansuneunitéderéanimationCOVID19?Une
étuderétrospectivemonocentriqueauseind’un
centrehospitaloͲuniversitaire
THÈSED’EXERCICEENMEDECINE
Présentéeàl’UniversitéClaudeBernardLyon1
Etsoutenuepubliquementle4juin2021
Envued’obtenirletitredeDocteurenMédecine
Par
JonathanMELTZER
Néle19mai1993àFontainebleau
SousladirectionduDocteurDonatienDESEISSANDEMARIGNAN
MELTZER
(CC BY-NC-ND 2.0)
JURY:
Président:MonsieurleProfesseurBernardALLAOUCHICHE(AnesthésieetRéanimation)
Membres:MonsieurleProfesseurOlivierMONNEUSE(Chirurgiegénéraleetd’urgence)
MonsieurleProfesseurKarimTAZAROURTE(UrgencesetSAMU)
MonsieurleDocteurArnaudFRIGGERI(AnesthésieetRéanimation)
MonsieurleDocteurDonatienDEMARIGNAN(AnesthésieetRéanimation)
(Invité)MonsieurleProfesseurMartinCOUR(Réanimationmédicale)
___________________________________________________________________________
DATEDESOUTENANCE:4juin2021
___________________________________________________________________________
ADRESSEPOSTALEDEL’AUTEUR:11quaiRambaud,69002LYON
ADRESSEEMAILDEL’AUTEUR:cyrus4@gmx.com
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TABLEDESMATIÈRES
I. Responsablesetprofesseursdel’UniversitéLyonͲEstp.4
II. Sermentd’Hippocratep.11
III. Remerciementsp.12
IV. Abréviationsp.16
V. Introductionp.18
VI. Matérielsetméthodesp.23
VII. Résultatsp.27
VIII. Discussion
1) Incidencedesévénementsthromboemboliquesp.33
2) IncidencedelaCIVDp.38
3) Facteursderisqueetfacteursprotecteursp.38
4) Evaluationdelastratégiepréventiverenforcéep.41
5) Paramètresbiologiquesassociésp.42
6) Effetssecondairesdesstratégiesanticoagulantesp.43
7) Forcesetlimitesdel’étudep.44
8) Autresimplicationspotentiellesdel’héparinep.45
IX. Conclusionp.48
X. Bibliographiep.50
XI. Annexesp.57
XII. Articleoriginalenanglaisp.61
XIII. Conclusionssignéesetluttecontreleplagiatp.78
XIV. Résumép.84
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(CC BY-NC-ND 2.0)REMERCIEMENTS
Perasperaadastra
Cepassagedethèsemarqueuneétapeimportantedansl’accomplissementd’unprojetdevie
ambitieuxetdésormaisàportée.Vousquifigurezdanscesremerciements,vousyaveztous
contribuéàvotremanièreetméritezmareconnaissance.
***
Amonjurydethèse,
MerciàDonatien,quim’aplusapprisquen’importequid’autre.Tarigueurettonsensdu
compagnonnaget’honorent.Jen’expliquecependanttoujourspascesyndromedeStockholm
quetudéveloppeschezmoietcetteirrépressibleenviedet’appelerPapa.
MerciauPrBernardAllaouchiche,poursonencadrementuniversitaireetsaportetoujours
ouverte.Lescafésenlendemaindegardesonttoujourstrèsappréciés!
MerciauDrArnaudFriggeri,pouravoirapportésonsoutienfaceàuneadministrationaux
ramifications tentaculaires et complexes. Le processus pour aboutir à la publication
m’apparaîttoujoursaussimystérieux.
MerciauxPrsOlivierMonneuseetKarimTazarourte,pouravoiracceptéd’encadrercette
thèse bien loin de leurs spécialités respectives. Merci d’avoir su entendre un projet
professionneltrèsparticulieretdem’aideràleporter,j’espèrepouvoircontinueràmeformer
auprèsdevousetvoséquipes.
Merci au Pr Martin Cour, pour son compagnonnage et sa disponibilité à tout instant qui
persistentalorsmêmequejesuisunrenégat!
Aupersonneldel’hôpitalLyonͲSud,
MerciàMarie,unpharedegentillessedansunbrouillardd’inhospitalité.Tacapacitéd’écoute
et ton empathie, restées inchangées malgré tes années de service à l’hôpital public,
demeurentpourmoiunmystèretoutautantqu’unexempleàsuivre.
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(CC BY-NC-ND 2.0)Merci à Maxime, pour ton calme olympien. Tes synthèses médicales impeccables me
confortentdansl’idéequelesnéphrologuessontplusprochesdesmachinesquedeshumains.
MerciàEmilie,Fabrice,Julien,ainsiquetousceuxquiontsumeprodiguerleurenseignement
sanscompteret,parfois,supédagogiquementmeremettreàmaplace.
Merciauxparamédicaux,quiontsurendrecesinnombrablesgardesmoinspéniblesetquiont
réussiàsupportermes12blaguesparminutesurlespangolins.LeCOVIDestpassébienvite
grâceàvous!
Aupersonneldel’hôpitalEdouardHerriot,
Merci aux personnels de la réanimation médicale pour leur accompagnement lors de mes
premierspasdanslessoinscritiques.
Auxmédecinsducentredesbrûlés,pourleurpédagogieetleurexcellencemédicale(jesais
grâceàvouscequ’estunphagogrammeetleCéfidérocol,trèsutileauScrabble).Guillaume
lavengeanceestunplatquisemangefroid!
Merci par avance aux médecins du déchoquage, qui vont m’aider à satisfaire mon appétit
morbidepourl’hémoglobine.
Aupersonneldel’hôpitald’Eaubonne,
MerciàVincent,poursonhospitalitéetsacapacitéàciblertrèsprécisémentmesbesoins.
MerciàRosa,n’arrêtejamaisd’êtrecommetues.Onseverrabientôtenmissionj’espère!
Merci à Roxana, David, Alexandre, Benjamin et les autres obstétriciens, pour leurs
enseignementsetleurlucidité(ouimêmetoiDavid).
Merci aux sageͲfemmes, pour leur profonde gentillesse. Vos prescriptions de feuilles de
framboisiermedonnenttoujourslesourirequandj’yrepense.
Àmescamaradesdefac,
MerciàThéophile,tum’asénormémentapportédepuis20ansquenousnouscôtoyonset
souventjoutoyons.Tumedevançaisd’unecourtetêteavectonmariage,j’égaliseenpassant
mathèse!J’espèrequel’avenirserafaitdelamêmetrempe.
MerciàÉdouard,pouravoirbrûlémeschaussetteslorsdenotrepremièrerencontreetpermis
quecommenceunemagnifiquebromance.Sachenéanmoinsquejenet’aijamaispardonné.
MerciàVincent,pourceslonguessoiréesderévisionenD4.Jen’aijamaiscompriscomment
tuavaisput’investirautantpouravoirledroitdetripoterdesvergestoutetavie.Continueà
êtreaussiindigné!
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(CC BY-NC-ND 2.0)MerciàAntonin,pourtajovialitéettagentillesse.Litcommunmaismoustiquairesséparées!
MerciàAmapola,pourtonécoutetoujoursattentiveettabienveillance.
MerciàSéverin,Corentin,Alice,AurélieetValentine,depoursuivrel’aventurelyonnaiseavec
moi.
MerciàBastien,pourlesdizainesd’heuresdeboxeetdecoursepratiquéesensemble.Dans
10ansonfaitladiagonaledesfous!
Merci à Pierrick et Clémence, pour les bouffées d’oxygène et les bières à profusion. La
techniquedelachaise!
Àmescointernes,
Merci à Quentin, qui tire vers le haut le corps des urgentistes. Bon pour ta sociabilité y’a
encoreduboulotparcontremaisonytravaille.
MerciàÉlena,poursesaviscardiostransatlantiquesàtouteheure.Certeslesdeuxsontmorts
maisc’étaitpasdetafaute.
MerciàAurèle,pourtabonnehumeurperpétuelleettesescapadesalpines.J’espèrequ’ily
enaurabeaucoupd’autres!
MerciàMargaux,Gauthier,Matthew,Jean,Baptiste,Viviane,Vasil,Luc,etlesautres.L’idée
debosserbientôtavecvoustousmeravit.
MerciàCécile,Antonin,Florian,Laetitia,Maxime,Jonasettousmesancienscointernesde
MIR,promisjenevousoubliepas!
Merci à Benjamin et Maxime, ce semestre à Villefranche était supportable grâce à vous.
J’espèrequemasoutenanceauradroitàunencartdansleProgrèsgrâceàtesactionsdansle
journalMaxime!
Amescamaradesmilitaires,
AJunioretJͲH,j’auraistoujoursunepointederegretden’avoirpassuivivotrevoie.Attachez
bienvotrecasque,tirezjusteetstaysafe,onbosserabientôtensemblesurleterrain!
A mon ami Antoine, pour son gîte, son couvert, ses parties d’échec et ses discussions
inégalées.Commequoien2021,lesnazisontvraimentledroitd’avoirunesecondechance!
AMatt,quis’estrévéléêtreunamivéritableetinattendu,alorsquel’amourpourunboutde
tissucoloréetfroissésemblaitêtreinitialementleseulpointcommunquenousavions.Jete
confieraimavielesyeuxfermés.
A mes camarades sousͲofficiers, j’apprécie chaque fois un peu plus la cohésion qui nous
rassembleetnousfédère.
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(CC BY-NC-ND 2.0)Atousmesautrescamarades,d’activeetderéserve,supérieursetsubordonnés,quim’avez
aidéàgarderlatêtehorsdel’eauetpermisd’avoirunevisionplusglobaledumonde.
Gaulois!!
***
Cette thèse est soutenue en hommage aux soignants tombés sur le front du COVID, aux
militairestombésenopération,etdansl’ensembleàtousceuxquiviventetmeurentpour
leursidées.
Theonlythingnecessaryforthetriumphofevilisforgoodmentodonothing
(EdmundBurke)
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(CC BY-NC-ND 2.0)ABRÉVIATIONS
Ͳ COVID19:COronaVIrusDisease2019
Ͳ GIHP:Grouped’IntérêtenHémostasePériͲopératoire
Ͳ GFHT:GroupeFrançaisd’étudessurl’HémostaseetlaThrombose
Ͳ CNIL:CommissionNationaledel’InformatiqueetdesLibertés
Ͳ ETEAV:ÉvénementThromboEmboliqueArtérioVeineux
Ͳ EP:EmboliePulmonaire
Ͳ TVP:ThromboseVeineuseProfonde
Ͳ AVCI:AccidentVasculaireCérébralIschémique
Ͳ IDM:InfarctusduMyocarde
Ͳ IRM:ImagerieparRésonanceMagnétique
Ͳ SDRA:SyndromedeDétresseRespiratoireAigu
Ͳ IMC:IndicedeMasseCorporelle
Ͳ DFG:DébitdeFiltrationGlomérulaire
Ͳ VNI:VentilationNonInvasive
Ͳ OHN:OxygénothérapieàHautdébitNasal
Ͳ PCT:ProCalciTonine
Ͳ TP:TauxdeProthrombine
Ͳ VPP:ValeurPrédictivePositive
Ͳ VPN:ValeurPrédictiveNégative
Ͳ PNN:PolyNucléairesNeutrophiles
Ͳ HNF:HéparineNonFractionnée
Ͳ HBPM:HéparinedeBasPoidsMoléculaire
Ͳ TIH2:ThrombopénieInduiteparl’Héparinedetype2
Ͳ SRAS:SyndromeRespiratoireAiguSévère
Ͳ ISTH:InternationalSocietyonThrombosisandHaemostasis
Ͳ AVTE:ArterioVeinousThromboembolicEvents
Ͳ PE:PulmonaryEmbolism
Ͳ DVT:DeepVeinThrombosis
Ͳ AT:ArterialThrombosis
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(CC BY-NC-ND 2.0)Ͳ BMI:BodyMassIndex
Ͳ UFH:UnFractionedHeparin
Ͳ LMWH:LowMolecularWeightHeparin
Ͳ NIV:NonInvasiveVentilation
Ͳ HFNC:HighFlowNasalCannulas
Ͳ ICU:IntensiveCareUnit
Ͳ SOFA:SepsisͲrelatedOrganFailureAssessment
Ͳ CRP:CͲReactivProtein
Ͳ RBC:RedBloodCell
Ͳ HIT:HeparinͲInducedThrombocytopenia
Ͳ RTͲPCR:ReverseTranscriptaseͲPolymeraseChainReaction
Ͳ DIC:DisseminatedIntravascularCoagulation
Ͳ SIC:SepsisͲInducedCoagulopathy
Ͳ PR:ProthrombineRatio
Ͳ ARDS:AcuteRespiratoryDiseaseSyndrom
Ͳ ECMO:ExtraCorporealMembraneOxygenation
Ͳ SARSͲCoVͲ1:SevereAcuteRespiratorySyndromeͲCoronavirusͲ1
Ͳ RBDͲ1:ReceptorBindingDomainͲ1
Ͳ PEEP:PositiveEndͲExpiratoryPressure
Ͳ CTPA:ComputedͲTomographyPulmonaryAngiogram
Ͳ H1N1:Hemagglutinin1ͲNeuraminidase1
Ͳ GFR:GlomerularFiltrationRate
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(CC BY-NC-ND 2.0)INTRODUCTION
LapandémiedeCOVID19metentensionlessystèmesdesantéàtraverslemonde,et
plusspécifiquementledépartementmédicalfrançaisdessoinscritiquesdepuisfévrier2020,
àtraversl’augmentationtrèsimportantedunombredepatientsnécessitantuneventilation
mécaniqueinvasivedansuncontextededéfaillancerespiratoiresévèreinduiteparlevirus
(1,2).
Dèslespremièressemaines,deuxétudesrétrospectivesmonocentriquesmenéesparTanget
al.(3,4)àWuhan(sur183puis449patients),suiviesparuneétuderétrospectivebicentrique
deZhouetal.(5)sur191patients,constatentuneaugmentationdelamortalitéassociéeàun
tauxdeDͲdimèresélevé,etunemortalitéplusfaibleparmilespatientssoushéparinothérapie
préventive.Lesauteurssuspectentalorsunétatd’hypercoagulabilitéinduitparlamaladie.
L’étudedeYinetHuang(6)parueenmars2020,égalementrétrospectiveetmonocentrique,
s’appuie sur la cohorte de 449 patients de Tang et al. (3) et la compare à une cohorte
historiquenonͲCOVIDde104patients.IlconstatealorsuntauxdeDͲdimèresglobalementplus
élevé et une mortalité doublée pour les patients COVID19 par rapport aux patients nonͲ
COVID19, mais sans tenir compte du contexte sanitaire dégradé. Les cohortes analysées
comprennentàlafoisdespatientsd’hospitalisationconventionnelleetdesoinscritiques,sans
que leurs proportions respectives soient connues. Une autre étude, menée également à
Wuhandemanièrerétrospectivemonocentriquesur81patientsderéanimationparCuietal.
(7),noteuneincidenceaugmentéedesévénementsthromboemboliquesveineuxàhauteur
de25%.
Cependant ces études portent sur des cohortes de patients d’origine asiatique, peu
transposables à notre population. En effet, Zakai et McClure (8) ont mis en évidence une
incidence très variée des thromboses selon les origines ethniques. La population asiatique
serait2à3foismoinsprédisposéeauxévénementsthromboemboliquesquelapopulation
européenne du fait de facteurs comportementaux, environnementaux et génétiques. Ces
premièrescohortesdeTangetal.(3,4)puisCuietal.(7),concernentunepopulationpour
laquellelathromboprophylaxieenréanimationn’estpassystématique(seulement22%des
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(CC BY-NC-ND 2.0)patientsdeTangetal.enbénéficient,etaucundespatientsderéanimationdel’étudedeCui
etal.).
L’arrivéeduCOVID19enEuropeenfévrier/mars2020conduitàlapublicationd’études
occidentales.
AuxPaysͲbas,Kloketal.(9,10)publieunepremièrecohortede184patientsderéanimation
retrouvant 31 % d’événements thromboemboliques, réévalué à 49 % après 2 semaines de
suiviadditionnel(plusde80%decesévénementssontdesemboliespulmonaires).Cependant
lesstratégiesd’anticoagulationetlagravitédesmaladesnesontpasconnues.Uneseconde
étudedeLodigianietal.(11),menéesurunepopulationde388malades(maisseulement48
enréanimation),retrouveuneincidencedesévénementsthromboemboliquesenréanimation
de 16,7 %. On note cependant que la moitié de ces événements sont des infarctus du
myocarde ou des accidents vasculaires cérébraux ischémiques (ce qui est discordant avec
d’autressériespubliéesàlamêmepériode(9,10,12–14)).UneétudenormandedeLlitjoset
al.(12),rétrospectiveetbicentriquesur26patients,enmenantunprotocolededépistage
systématiquedesthrombosesalorsenplacedansleursservices,retrouveuneincidencedes
emboliespulmonairesouthrombosesdesmembresinférieursde69%parmiunepopulation
soustraitementanticoagulantsystématique(préventifsimpleoucuratif).Curieusementles
auteurs notent une plus grande proportion de thromboses parmi la population sous
anticoagulationcurative,sansqueceuxͲcinepuissentl’expliquer.Uneautreétudelilloisede
Poissy et al. (14), rétrospective monocentrique sur 107 patients en réanimation COVID19,
noteune incidence de 20,6 % d’embolies pulmonaires chez des patients tous sous
héparinothérapiepréventivesimple.Lesauteurscomparentcettecohorteavecunecohorte
historiquede40patientsavecunSyndromedeDétresseRespiratoireAigu(SDRA)d’origine
grippal où l’incidence des embolies pulmonaires était alors de 7,5 %. Deux autres études,
publiéesdansRadiologyparLeonardͲLorantetal.(15)(106patients)puisGrilletetal.(16)
(100 patients) retrouvent une incidence respectivement de 30 % et 23 % d’embolies
pulmonairesparmilespatientsbénéficiantd’unangioscannerthoracique.Seulslespatients
ayantréalisécetteimageriesontinclusdansl’analyse,cequiconstitueunbiaisdesélection
soulignéparlesauteurs.
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(CC BY-NC-ND 2.0)Deux études sont également menées postͲmortem sur de petits échantillons de patients
COVID19autopsiés,l’uneretrouve58%dethrombosesdetoustypesdanssasériequand
l’autren’ensignaleaucune(17,18).
Nous sommes alors fin avril/début mai 2020, l’association entre événements
thromboemboliquesetCOVID19n’aétéexploréequepardesétudesdefaiblepuissancedont
lasynthèseestréaliséeparplusieursauteurs(19–21).
Uneétuded’importance,publiéeunpeuplustardivementenmai2020parHelmset
al. (13), menée en Alsace de manière prospective et multicentrique sur 150 patients en
réanimation COVID19, confirme une incidence élevée des thromboses (18,0 %, tous
événements confondus). On note cependant l’extrême sévérité des malades, la totalité
d’entreeuxétantsousventilationmécaniqueinvasive.
En comparaison, la proportion d’événements thromboemboliques tous confondus dans la
populationgénéraledessoinscritiquesestalorsestiméeentre7,7%(22)(cohortePROTECT
de patients nonͲCOVID de tous types) et 12,5 % (23) (cohorte de patients nonͲCOVID
présentantunchocseptique).
Ensebasantsurcesétudes,leGIHP(Grouped’IntérêtenHémostasePériopératoire)etleGFHT
(Groupe Français d’études sur l’Hémostase et la Thrombose) publient début avril 2020 en
Francedespropositionscommunespourunethromboprophylaxieplusagressive(24)[annexe
1]. Cette thromboprophylaxie «préventive renforcée» se base sur un rationnel
physiopathologique séduisant(des doses supérieures d’anticoagulants devraient être
associéesàuneefficacitérenforcéesurlapréventiondesthromboses);iln’acependant,à
notreconnaissance,jamaisétéévaluédansaucuneétude.
Lesfacteursderisqueetfacteursprotecteursassociésàcesthrombosessemblentêtre
ceux habituellement rencontrés en réanimation et dans la population générale (processus
tumoralactif,obésité,antécédentdethrombose,hypertensionartérielle,diabète,tabagisme
actif,âgeavancé)(25–27).Lagravitédel’étatcliniqueetdel’atteinterespiratoireapparaît
commeuneassociationextrêmementforteainsiquel’avaitdéjàdémontréHanifyetal.(23)
en2017danssacohortedemaladesenchocseptique(11,13,28).
Afin de conforter et d’individualiser les stratégies thromboprophylactiques choisies, une
connaissanceplusapprofondieetcomplètedecesfacteursdoitêtreobtenue.
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(CC BY-NC-ND 2.0)Parailleurs,lesparamètresbiologiquesassociésàcetteaugmentationdel’incidence
desthrombosesrestentméconnus.
Dèslespremièresétudes,Tangetal.(4)puisLuoetal.(29)rapportentuneaugmentationde
lamortalitéetdesthrombosesenlienavecunehaussedesDͲdimères,etproposentunseuil
à3000μg/L.LespropositionsduGIHP/GFHTretiennentégalement,demanièreempirique,un
seuildefibrinogène>8g/Lpourenvisagerunemajorationdelathromboprophylaxie(24).
L’International Society for Thrombosis and Haemostasis (ISTH) recommande la surveillance
desplaquettesetdutauxdeprothrombine(TP)enplusdesDͲdimères(30),associantlabaisse
decesmarqueursavecuneaugmentationdelamortalitéensebasantnotammentsurles
travauxdeLuoetal.etMcGonagleetal.(29,31).
L’identification et la détermination de seuils prédictifs éventuels permettrait une prise en
chargeprécoceetoptimaledurisquethromboemboliqueréel,adaptéeàchaquepatient.
***
L’objectif principal de notre étude est de déterminer de manière rétrospective
l’incidencedesévénementsthromboemboliquesartérioͲveineuxparmilesmaladesCOVID19
deréanimation.
Lesobjectifssecondairessontmultiples:
Ͳ Déterminerlesfacteursderisqueetfacteursprotecteursassociésàlasurvenuedeces
événementsthromboemboliques.
Ͳ Évaluerlesmarqueursbiologiquesprédictifsoudiagnostiquesenlienaveccesmêmes
événements.
Ͳ Fournir, à travers une analyse en sousͲgroupes, une première appréciation de
l’efficacitédesstratégiesdethromboprophylaxierecommandéesparleGIHP/GFHT,
ainsiquedurisquehémorragiqueinduit.
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(CC BY-NC-ND 2.0)L’étude que nous avons menée avait vocation à publication, initialement écrite en
langue anglaise dans le format qu’elle aurait dû avoir pour cette finalité. CelleͲci n’a
finalement pas été soumise du fait de l’absence de plusͲvalue face à la parution d’études
prospectivesdefortepuissanceàl’instardecelledeHelmsetal.(13),répondantauxquestions
poséesavecunniveaudepreuvesupérieur.
Elleestcependantdisponibleenannexeàlafindecetteœuvre.
L’introductionfaitlepointsurl’étatdesconnaissancesenmai2020,lorsdelaréalisationde
l’étude.
Unerevuedelittératurecomplèteetactualiséeenmai2021estmenéedansladiscussion,qui
conclutcetravail.
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(CC BY-NC-ND 2.0)MATÉRIELSETMÉTHODES
Nousavonsréaliséuneanalyserétrospectiveetmonocentriqueentrele19marsetle
21avril2020.Touslespatientsadmisdansl’unedes4unitésdesoinscritiquesCOVID19du
centrehospitaloͲuniversitaireLyonͲSuddesHospicesCivilsdeLyon,situéenFranceàPierreͲ
Bénite,ontétéprisencompte.
Les patients positifs au COVID19 ont été inclus. Nous avons considéré les patients comme
positifsauCOVID19silaRTͲPCRsurprélèvementnasopharyngéoutrachéobronchiqueétait
positive, ou si les patients avaient à la fois une forte suspicion et un scanner thoracique
évocateursd’unepneumopathieàCOVID19.
Danstouslesautrescas,lespatientsontétéexclus.
Dufaitdelanaturerétrospectivedenotreétude,l’accordécritducomitééthiquedel’hôpital
LyonͲSudaétédemandéetobtenu(numéro20Ͳ109).
Notre critère de jugement principal était l’incidence des Evénements ThromboEmboliques
ArtérioͲVeineux(ETEAV)durantlesuivi.
NousavonsconsidérécommeETEAVlesEmboliesPulmonaires(EP),ThrombosesVeineuses
Profondes (TVP), Accidents Vasculaires Cérébraux Ischémiques (AVCI) et Infarctus Du
Myocarde (IDM). Le diagnostic était retenu lorsqu’un examen d’imagerie révélait une
thrombose(scanner,échoͲDoppler,IRMoucoronarographie),ouquandlasuspicionclinique
de l’équipe médicale en charge était forte. Les examens d’imagerie, dont l’angioscanner
thoracique et l’échoͲDoppler des membres inférieurs, n’étaient réalisés que guidés par la
suspicion clinique. Nous n’avons appliqué aucune stratégie de dépistage systématique des
thrombosesniaucunexamend’imageriebasésurlaseuleélévationdemarqueursbiologiques
(fibrinogène,DͲdimères…).
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Noscritèresdejugementsecondairesétaient:
Ͳ Facteursderisqueetfacteursprotecteurspotentiels
Lescaractéristiquessuivantesàl'admissionontétérecueillies:facteursderisqueconnusde
thrombose(âge,indicedemassecorporelle[IMC],diabètesucré,antécédentd'ETEAV[EPou
TVP], hypertension artérielle, fumeur actif, cancer actif, maladie rénale chronique avec un
débit de filtration glomérulaire [DFG]
38,5°C).
Nousavonségalementrecueillilesparamètressuivantspendantleséjourensoinsintensifs:
mode de ventilation (état maximal atteint pendant le séjour), état de choc, hyperthermie,
recoursàl’hémodialyse,recoursàlacurarisation(définiparuneutilisationcontinue>24h),
infection bactérienne ou fongique (définie par une suspicion clinique et une décision de
traitementparl'équipemédicalesansconfirmationbactériologiquesystématique),lerecours
au décubitus ventral (défini par au moins une séance pour les patients sous ventilation
mécanique),laduréeduséjourensoinsintensifs,lamortalitéensoinsintensifs.
Ͳ Paramètresbiologiques
Nousavonscollecté,àl’admissionetdurantleséjour,lesmarqueursinflammatoiressuivants:
lesplaquettes,leTauxdeProthrombine(TP),laferritine,lesDͲdimères,laCͲReactivProtein
(CRP) et la ProCalciTonine (PCT). Seules les valeurs extrêmes atteintes par ces marqueurs
durantleséjourontétérapportées.
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(CC BY-NC-ND 2.0)
Ͳ Stratégiesd’anticoagulation
Ensebasantsurlesantécédentspersonnelsdupatient(notammentlesantécédentsd’ETEAV)
et les propositions émises par les sociétés savantes françaises (24) [annexe 1], la stratégie
thromboprophylactique a été définie comme suit: pas de thromboprophylaxie,
thromboprophylaxiepréventivesimple(Enoxaparine4000UIunefoisparjour,ouHéparine
calcique5000UIdeuxfoisparjour),thromboprophylaxiepréventiverenforcée(Enoxaparine
4000UIdeuxfoisparjour,ouEnoxaparine6000UIdeuxfoisparjourpourlespatientsavec
un poids > 120 kg), anticoagulation curative (Enoxaparine 100 UI/kg/12h ou Héparine non
fractionnéeavecunobjetifd’antiͲXaentre0,5et0,7ouTinzaparine175UI/kg/24h).
Nous avons également recueilli les effets indésirables dus à l'utilisation d'anticoagulants :
hémorragie(définiecommemineuresiabsencedetransfusionsanguine,modéréeencasde
transfusion d’unoudeuxConcentrédeGlobulesRouges(CGR),etmajeureencasdechoc
hémorragique). Ont aussi été considérés comme des événements indésirables majeurs la
thrombopénieinduiteparl'héparine(TIH)etl’anaphylaxiegrave.
***
Nous avons tout d’abord effectué une analyse descriptive des données
démographiques,etnousavonsrecueillilesETEAV.
Lesvariablescontinuessontprésentéessousformedemédiane[Q1ͲQ3].
Lesvariablescatégoriellessontprésentéessousformeden(%).
Puisnousavonsscindélapopulationendeuxavecdanslepremiergroupelespatientsayant
présentéunETEAVdurantlesuivietdanslesecondceuxquin’enontpasprésenté.Nous
avonsensuiteeffectuédesanalysesunivariéesenutilisantdestestsnonparamétriquesde
MannͲWhitneysurlesvariablesquantitatives,etdestestsnonparamétriquesdeChi²surles
variablescatégorielles.
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(CC BY-NC-ND 2.0)Une régression logistique multivariée par paliers avec le modèle Logit a également été
effectuée,enutilisantdesparamètresstatistiquement(pч0,2dansl'analyseunivariée)et
cliniquementpertinents.
EnfinnousavonsréaliséuneanalyseunivariéeensousͲgroupesavecletestparamétriquede
Fisher entre les personnes ayant eu une anticoagulation curative au cours du suivi et les
autres.
TouteslesanalysesstatistiquesontétéréaliséesavecXLStatbyAddinsoft,Microsoft®,version
2021.1.1.1108,Paris,France.
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(CC BY-NC-ND 2.0)RÉSULTATS
Du19marsau21avril2020,116patientsontétéhospitalisésdanslesservicesdesoins
intensifs de l’hôpital LyonͲSud, Pierre Bénite, France. 86 d'entre eux ont été considérés
comme positifs au COVID19 (83 avec une RTͲPCR positive et 3 avec une forte suspicion
d'infectionauCOVID19).TouslespatientsCOVID19positifsontétéinclusdansnotrecohorte.
Lescaractéristiquescliniquesdespatientssontprésentéesdansletableau1.
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(CC BY-NC-ND 2.0)Nousavonsrapporté17(19,8%)ETEAV,dont12emboliespulmonaires(68,7%),4
thrombosesveineusesprofondes(25,0%)et1thromboseartérielle.
Àlafindusuivi,10(11,6%)patientsétaientdécédésenréanimation,42(48,8%)avaientété
transférésdansunserviceconventionnelet34(38,4%)étaienttoujoursensoinsintensifs.
Tableau1–Caractéristiquesdespatientsàl’admission
ETEAV(n=17) Pasd’ETEAV P
(n=69)
IMC(kg/m²) 25[23Ͳ29] 27[24Ͳ30] 0,297
Âge(ans) 66[56Ͳ73] 71[59Ͳ78] 0,095
Sexe(mâle) 13(76,5%) 42(60,9%) 0,272
Diabètesucré 4(24,0%) 27(39,0%) 0,272
Fumeuractif 0(0,0%) 2(3,6%) 1,000
Maladierénalechronique 1(5,9%) 11(15,9%) 0,446
Canceractif 0(0,0%) 6(8,7%) 0,207
Hypertensionartérielle 8(47,0%) 35(51,0%) 0,787
AntécédentdeTVPouEP 2(11,8%) 11(15,9%) 1,000
Traitementanticoagulantcuratif 0(0,0%) 10(14,5%) 0,200
Traitementantiagrégant(Aspirine,
3(17,7%) 15(21,7%) 1,000
ClopidogrelorPrasugrel)
Délaientreledébutdessymptômeset
11[8Ͳ14] 8[6Ͳ10] 0,028
l’admissionensoinscritiques(jours)
Étatdechocàl’admission(oudansles
1(5,9%) 7(10,1%) 1,000
premières24h)
Hyperthermieàl’admission(>38,5°C) 8(41,2%) 33(47,8%) 0,955
Ventilation/oxygénothérapieà
l’admission(oupremières24h)
Ventilationinvasive 2(11,8%) 6(8,7%) 0,654
Oxygénothérapienasalehautdébit
13(76,4%) 44(63,8%) 0,399
(OHN)ouVentilationnoninvasive(VNI)
Oxygénothérapiestandard(Au cours du séjour 56 patients ont présenté une hyperthermie (65,1 %), 32 ont été
diagnostiqué d’une infection bactérienne ou fongique (37,2 %) et la plupart d'entre elles
étaientdespneumopathiesacquisessousventilationmécanique(PAVM),43onteubesoin
d'unsoutienvasopresseur(50,0%)sanssoutieninotrope(DobutamineouDopamine),9ont
bénéficiéd'aumoinsuneséancededialyse(10,5%).
Aucune de ces caractéristiques cliniques à l’admission et au cours du séjour n'était
statistiquementassociéauxETEAV,àl'exceptiondelanécessitéd'uneventilationmécanique
invasiveaucoursduséjour(respectivement82,3%et49,3%,danslegroupedespatients
atteints d’ETEAV et dans celui des patients non atteints d’ETEAV, p=0,015) et de
l'hyperthermie au cours du séjour (respectivement 88,2 % et 59,4 %, dans le groupe des
patientsatteintsd’ETEAVetdansceluidespatientsnonatteintsd’ETEAV,p=0,044).
Tableau2–Donnéescliniquesdurantleséjourensoinscritiques
ETEAV(n=17) Pasd’ETEAV(n=69) P
Modeventilatoiremaximalatteintdurantlesuivi
Ventilationinvasive 14(82,3%) 34(49,3%) 0,015
PaO2/FiO224h 12(85,7%) 30(88,2%) 1,000
Décubitusventral(ш1séance) 8(57,1%) 26(70,6%) 0,305
Dialyse(CVVHDouHDI,ш1séance) 0(0,0%) 9(13,0%) 0,195
Infectionbactérienneoufongique 7(41,2%) 25(36,2%) 0,706
Duréedeséjour(jours) 13,5(±8,5) 11,2(±9,3) 0,223
Décèsenréanimation 1(5,9%) 9(13,0%) 0,679
Enréanimationau21/04(arrêtdusuivi) 9(52,9%) 25(36,2%) 0,141
Sortivivantderéanimation 7(41,2%) 35(50,7%) 0,481
PaO2:Pressionpartielleartérielleendioxygène,enmmHg/FiO2:fractioninspiréeendioxygène,en%/CVVHD:ContinuousVeinoͲ
VeinousHemoDialysis/HDI:HémoDialyseIntermittente
Concernantlesparamètresbiologiquesàl’admissionetdurantleséjour,nousavonsrelevé
les valeurs minimales des plaquettes et du TP [tableau 3]. Il n'y avait aucune différence
statistiquementsignificative.Iln’apasétérapportédecoagulationintravasculairedisséminée
(CIVD)aucoursdusuivi.
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(CC BY-NC-ND 2.0)Nousavonségalementrelevélavaleurmaximaledufibrinogène,delaferritine,desDͲdimères,
de la PCT et de la CRP [tableau 3], et seuls les DͲdimères pendant le séjour étaient
statistiquementassociésauxETEAV(p=0,001).
Tableau3–Paramètresinflammatoires
Valeuràl’admission Valeurextrêmedurantleséjour
ETEAV Pasd’ETEAV ETEAV Pasd’ETEAV
p p
(n=17) (n=69) (n=17) (n=69)
Valeurmaximale:
Ferritine(μg/L) 1430[521Ͳ 1155[269Ͳ 1583[838Ͳ
0,436 1583[848Ͳ3339] 0,736
*(n=21/n=51) 2515] 2342] 3644]
Fibrinogène(g/L) 6,75[5,44Ͳ 7,18[6,02Ͳ
0,583 8,9[7,7Ͳ10,0] 8,6[6,4Ͳ10] 0,993
*(n=72/n=62) 8,03] 8,24]
DͲdimères(μg/L) 1563[925Ͳ 884[530Ͳ 6260[3966Ͳ 2056[1536Ͳ
0,064 0,001
*(n=32/n=57) 7650] 1348] 7650] 5666]
Procalcitonine(ng/L) 0,21[0.11Ͳ 0,40[0,13Ͳ
0,546 0,76[0,4Ͳ2,4] 0,9[0,2Ͳ3,7] 0,820
*(n=70/n=64) 0.64] 0,88]
CͲreactiveprotein(mg/L)
172[123Ͳ244] 160[105Ͳ212] 0,478 261[203Ͳ303] 219[130Ͳ307] 0,274
*(n=54/n=57)
Valeurminimale:
Plaquettes(G/L)
251[195Ͳ322] 221[183Ͳ283] 0,364 221[169Ͳ278] 215[194Ͳ298] 1,000
*(n=86/n=82)
Tauxdeprothrombine(%)
70[66Ͳ75] 78[72Ͳ80] 0,244 60[53Ͳ63] 66,5[56Ͳ74] 0,099
*(n=65/n=65)
*(n=donnéesdisponiblespour“valeuràl’admission”/n=donnéesdisponiblespour“valeurextrêmedurantleséjour”)
Nousn'avonsconstatéaucunAVCIouIDMaucoursdusuivi.Uneseuleocclusionartérielle
s'estproduite,àsavoiruneocclusionbilatéraledesartèresradialesaprèscathétérismepour
monitoragetensionnel.
Tableau4–ETEAVenfonctiondesstratégiesanticoagulantesetévénementsindésirables
Stratégie ETEAV Événementsindésirablesliés
auxanticoagulants
anticoagulante
Total
17(19,8%) 6(7,0%)
n=86
Aucune
4(80,0%) 0(0,0%)
n=5(5,8%)
Préventive
5(16,1%) 1(3,2%)
n=31(36,0%)
Préventiverenforcée
8(30,8%) 0(0,0%)
n=26(30,2%)
Curative
0(0,0%) 5(20,8%)
n=24(27,9%)
pNousn’avonsnotéaucunETEAVparmiles24patientssoustraitementanticoagulantcuratif,
4 chez des patients sans anticoagulation (80,0 % de ces patients), 5 chez ceux avec une
thromboprophylaxie simple (16,1 %) et 8 chez ceux bénéficiant d’une thromboprophylaxie
renforcée(30,8%).
Nous avons recueilli les événements indésirables liés aux traitements anticoagulants. 6
patientssur86(7,0%)enontprésenté.
Unseulaétéclassécommegrave,uneTIHdetype2soustraitementcuratifparhéparinede
baspoidsmoléculaire(HBPM)quianécessitél’instaurationdeDanaparoïde.
Quatreautresévénementsindésirables(2mineurset2modérés)sontsurvenussousstratégie
d'anticoagulationcurative,etunseul(événementmodéré)sousanticoagulationpréventive.
Aucund'entreeuxn'estsurvenuavecl'anticoagulationpréventiverenforcée.Autotal,83,3%
desévénementssesontproduitssousanticoagulationcurative.
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(CC BY-NC-ND 2.0)Analysemultivariée PouridentifierlesfacteursindépendammentassociésauxETEAV,nousavonseffectuéune analyse multivariée au moyen d’une régression logistique en utilisant les facteurs statistiquement associés en analyse univariée avec p
DISCUSSION
Notre étude, menée sur une cohorte rétrospective de 86 patients COVID19 en
réanimation, retrouve une incidence importante des événements thromboemboliques
artérioveineux,dontl’emboliepulmonaireestleplusfréquent.Cesévénementssontassociés
àlagravitédel’étatrespiratoire,audélaientreledébutdessymptômesetl’admissionen
réanimationetautauxdeDͲdimères.
1) Incidencedesévénementsthromboemboliques
a) PatientsderéanimationCOVID19
Cesrésultatssontcompatiblesetcohérentsaveclesétudespubliéesjusqu’àdébutmai
2020précédemmentcitéesdansl’introduction,dontcelledeHelmsetal.(13)quipubliela
premièrecohorteprospectivesurlesujet.CelleͲciretrouveuneincidencedesETEAVde18%
(92,6 % d’EP) parmi ses 150 patients de réanimation, dont 70 % sont sous anticoagulation
préventive simple et 30 % sous anticoagulation curative (sans emploi de la stratégie
préventiverenforcée).
Notrepopulation,avecunâgemoyende67,3ans,étaitglobalementplusâgéequelesautres
cohortesCOVID19maislaproportiond'hommes(64%dansnotreétude)etlesfacteursde
risquecommelediabète(36%)oul'hypertensionartérielle(50%)étaientassezsimilaires.
L'IMC moyen était de 27,8 kg/m², assez semblable à celui des autres cohortes COVID19
(4,5,9,11,13,21,33–36).
A l’été 2020 plusieurs cohortes rétrospectives mono et multicentriques, avec des
effectifs variables entre 75 et 144 patients en soins critiques, retrouvent une incidence
cumuléedesévénementsthromboemboliquesentre7,6%et59%(37–39).Aucunestratégie
dedépistagesystématiquen’estutiliséedanscesétudes,etlesdéfinitionsdesévénements
sontvariablestoutcommel’emploidesthromboprophylaxiesetleurrecueil.Voicuetal.(40),
enjuillet2020,publieunecohorteprospectiveparisiennede56patientsintubésbénéficiant
d’undépistagesystématiquedesTVPparéchoͲDopplerdesmembresinférieurs;l’incidence
estalorsde46%(l’incidencedesEPestinconnue,ettouslespatientsbénéficiaientd’une
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(CC BY-NC-ND 2.0)anticoagulationpréventivesimpleoucurative).Enseptembre2020,Choietal.(41)analyse
une large cohorte rétrospective bicentrique de 1739 malades hospitalisés (en service
conventionnelouenréanimation,laproportionexacten’estpasconnue)duCOVID19dansla
villedeNewYork.L’incidencedesthrombosesestde15%parmilesmaladessousventilation
mécanique(455patients,sansprécisionsurlecaractèreinvasifounoninvasif),enexcluant
lesthrombosesartérielles.Làencore,iln’yavaitpasdestratégiededépistagesystématique.
Enseptembre2020toujours,Minnoetal.(42)publieunemétaͲanalysesur20étudeset1988
patients retrouvant une incidence des thromboses veineuses de 31,3 %. De manière
surprenanteilneretrouvepasdedifférenced’incidenceentrelesmaladesdesoinscritiques
etlesmaladesenhospitalisationconventionnelle,nidedifférenceentrelesétudespratiquant
undépistagesystématiquedesthrombosesparimagerieparrapportàcellesréalisantleurs
examensguidésparlasuspicionclinique(commelanôtre).Lesétudessontparailleurstrès
hétérogènes.Surl’année2020plusieursautresmétaͲanalyses,incluantunnombred’études
variable et des milliers de patients en réanimation (entre 984 et 2928), confirment cette
élévationdel’incidenceestiméeentre21,0%et38,1%(43–46).Anouveaulesétudessont
hétérogènes; la gravité des patients n’est pas toujours précisée, ni la stratégie
d’anticoagulation employée. Les événements thrombotiques artériels sont rarement inclus
danslerecueil.D’autresmétaͲanalyses,enincluantpatientsdeserviceconventionneletde
soinscritiquessansprécisionsurleursproportionsrespectives,retrouventuneincidencedes
thrombosesveineusesentre18,4%et27,9%(47–53).Leslimitessontlesmêmesquepour
lesmétaͲanalysesprécédentes.
Début 2021, 2 métaͲanalyses robustes critiquent cette augmentation de l’incidence
quisemblaitunpostulatétabli.
Le premier Gallastegui et al. (54) relève une incidence de l’embolie pulmonaire chez les
maladesderéanimationde13,7%.IlconstateentrelesdifférentesétudesdesamétaͲanalyse
quelenombred’événementsthromboemboliquesestplusfaiblequandleseffectifssontplus
grands.L’unedesétudesluipermettantd’appuyersonconstat,celledeGuptaetal.(55)parue
àl’automne2020dansJAMA,présentedesrésultatsrelativementdiscordantsavecd’autres
études du même gabarit: celuiͲci a mené une étude observationnelle multicentrique aux
EtatsͲUnissur2215maladesdessoinscritiquesCOVID19,etl’incidenceobservéedel’embolie
pulmonaire dans sa cohorte était de 2,7 %, soit bien plus faible que celle habituellement
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(CC BY-NC-ND 2.0)Vous pouvez aussi lire
