DECOUVRIR LE CERVEAU ET QUELQUES-UNS DE SES MECANISMES - UNIVERSITÉ OUVERTE 2020 Le plaisir et la récompense
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UNIVERSITÉ OUVERTE 2020
DECOUVRIR LE CERVEAU ET
QUELQUES-UNS DE SES MECANISMES
-7-
Le plaisir et la
récompense
26 Mars 2020
Jean-Pierre Henry Glasser et al (2016) Nature
Directeur de Recherche Emérite CNRS
http://www.msc.univ-paris-diderot.fr/~henry/
Des sources écrites
Plan du cours Le Plaisir Les points chauds du plaisir L’imagerie du plaisir Plaisir et conscience La Dopamine Dopamine et récompense Un signal d’erreur de prévision Les drogues addictives L’Addiction
Quelques définitions Plaisir: Etat affectif que crée la satisfaction d’une tendance, d’un besoin, d’un désir Le désir désigne la sensation d'attraction et d'attente à l'égard d'une personne, d'un objet, d'une situation ou d'un futur particulier. Pour le philosophe Épicure, la recherche du plaisir est la recette du bonheur “Tous nos actes visent à écarter de nous la souffrance et la peur”
Peut-on faire des neurosciences du plaisir? Le plaisir est subjectif, descriptible par l’introspection, une approche difficile pour les neurosciences L’Évolution justifie l’existence du plaisir: la nourriture, la reproduction, les relations sociales permettent d’accéder au plaisir et, inversement, le plaisir nous invite à remplir ces fonctions vitales L’Évolution a façonné le plaisir et les neurosciences vont s’efforcer de décrire les mécanismes et ses dévoiements
La recherche d’un centre du plaisir dans le
cerveau
Olds & Milner découvrent par
hasard qu’une électrode implantée
au niveau de l’hypothalamus (sous
cortical) déclenche un effet
« curieux » chez le rat
Si le rat a la possibilité de
« s’auto-stimuler », il en perd le
boire et le manger et se stimule
continuellement
La stimulation libère de la
Video sur YouTube: dopamine (DA)
https://www.youtube.com/watch?v=aNXhyPj-
RsM
(Olds J & Milner P (1954) J Comp Physiol Psychol, 47, 419)
Stimulations profondes chez l’homme
Des expériences similaires ont été
effectuées dans les années 60 chez
l’homme
Le patient B-19 traité pour
dépression, pensées suicidaires,
addiction et « homosexualité »
s’autostimulait de manière
compulsive
Malgré les assertions du psychiatres,
des doutes existent sur le
ressenti du plaisir
(Berridge KC & Kringelbach ML (2015) Neuron,86, 646)
Séparer plaisir et désir Le rat et le sujet B-19 qui stimulaient des aires profondes éprouvaient-ils du plaisir? Plaisir et désir sont dissociables: Le fumeur compulsif Le croissant (PV Plazza) La Dopamine est associée avec le désir, et non avec le plaisir: le déficit en DA de la maladie de Parkinson ne diminue pas le plaisir Chez le rat, on peut détruire l’aire produisant la DA avec une toxine, sans supprimer le plaisir
Définition du plaisir pour les neurosciences
Le plaisir représente le moyen le plus efficace pour
motiver un individu dans la poursuite des
« récompenses » qui sont nécessaires à sa survie et
son adaptation
Dans l’environnent d’abondance actuel, cette poursuite peut
conduire à des comportements mal adaptés comme
l’addiction
On distingue 3 étapes:
Le « plaisir » lui-même (liking), correspondant à l’impact
hédonique
Le désir (wanting), correspondant à la motivation
L’apprentissage (learning), la reconnaissance des signes
associés avec le plaisir
L’étude du « plaisir »
Requiert un modèle où « plaisir »
et désir seront séparés
Chez le rat, un comportement de
« plaisir » est induit par
quelques gouttes d’une
solution de sucrose
Le comportement peut être
enregistré et quantifié (nombre
de protusions de la langue)
Le même type de comportement
existe chez le nourrisson
Ce comportement s’oppose à celui
Video visible sur YouTube:
de dégout observé après
https://www.youtube.com/watch?v=_Lvd1jd3n0g
administration de quinine (amère)
Berridge KC & Kringelbach ML (2015) Neuron,86, 646)Plaisir: les points chauds
On effectue des microinjections
de neurotransmetteurs dans le
cerveau
Les effets comportementaux sont
enregistrés (protusion langue)
L’injection dans un point chaud
augmente (200-400%) l’effet du
sucrose dans la bouche
Le rat est sacrifié et l’aire activée est
repérée sur les coupes de tissu
L’activation est produite par
L’injection dans les « cold spots » diminue l’effet du injection d’un composé
sucrose (bleu) morphinique dans le striatum
ventral: noyau accumbensLes Opioïdes et leurs récepteurs
La morphine et ses dérivés ont une
action sur le système nerveux
Ces composés agissent sur des
récepteurs, analogues des
récepteurs des neurotransmetteurs
Il existe des opioïdes
« endogènes » qui ont une
fonction physiologique
Dans l’expérience, on a utilisé une
molécule synthétique, analogue
stable d ’enképhaline (DAMGO)Le noyau accumbens Sous le cortex, les noyaux de la base sont un ensemble de neurones assurant la régulation du fonctionnement des neurones corticaux Le noyau accumbens est la partie ventrale du striatum, composé aussi du noyau caudé et du putamen
Points chauds et endocannabisoïdes
Le même protocole a été suivi pour
tester l’effet de dérivés du
cannabis
De la même manière, l’injection a
produit une augmentation de l’effet
du sucrose, sans changer les effets
négatifs de la quinine
On retrouve les points chauds
dans le noyau accumbens
Il est difficile de savoir si les opioïdes
et les cannabinoïdes agissent sur la
(Mahler, S.V., et al. (2007)Neuropsychopharmacology 32, 2267) même synapse
L’injection stimule aussi la quantité
de nourriture ingéréeCannabis et endocannabinoïdes
Comme pour la morphine, l’action
de la drogue (voir la figure) se fait
par des récepteurs, les
récepteurs CB1 et CB2
L’existence de ces récepteurs
implique l’existence de composés
endogènes, les
endocannabinoïdes, dérivés de
l’acide arachidonique
Parmi ceux-ci, l’anandamide,
utilisé dans l’expérience
Anandamide précédenteLes récepteurs des endocannabinoïdes
Le récepteurs le mieux connu
CB1 est présent dans le cerveau
mais aussi en périphérie
A la différence des
neurotransmetteurs, les
cannabinoïdes ne sont pas
stockés dans des vésicules
Ils interviennent en de multiples
points du métabolisme, en
liaison avec le fonctionnement
énergétique de l’organismeL’imagerie du plaisir chez l’homme
On teste le plaisir donné par un
jus de tomate ou un chocolat
Le sujet reçoit des goulées (0,75
ml) des 2 solutions et d’un
témoin dans l’IRM
Puis il boit jusqu’à satiété (1 l)
l’une des solutions (Fed)
En A, mesures subjectives du plaisir: la satiété fait Il retourne dans l’IRM et est
disparaitre le plaisir retesté pour les 2 solutions
En B, mesures d’IRM dans les mêmes conditions
La satiété a diminué le côté
plaisant d’une boisson
(Kringelbach, M. L., et al. (2003). Cerebral Cortex, 13, 1064)L’imagerie du plaisir
La variation entre les 2 états:
avant et après satiété est due à
une aire du cortex orbito-
frontal
Latéralité?
Il y a une corrélation entre le
plaisir ressenti (subjectif) et
l’activation de l’aire (OFC)
En B, est représentée l’activation (rouge) ou la Centre du plaisir?
désactivation (bleue) de l’OFC en fonction d’un indice
de plaisir et du tempsL’imagerie du plaisir (2)
Le glutamate est reconnu comme
un goût à part: Umami, japonais
L’Inositol phosphate (IMP) est une
molécule qui ajoutée au glutamate
augmente sa saveur de manière non
additive: subjective
En faisant gouter IMP + Umami,
on a cherché la localisation de cette
augmentation du plaisir gustatif
Le site est dans le Cortex Orbito
Frontal (OFC) droitL’imagerie du plaisir (3)
Les sujets voient des images
associées avec des odeurs (vanille,
beurre de cacahuètes)
On enregistre en IRM
Puis ils sont nourris: glace vanille
ou tartine de beurre de cacahuètes,
à saturation
Puis IRM, le côté agréable des
images associées avec l’odeurs du
produit dont on a été nourri a
diminué
La diminution est observée sur
l’amygdale et le Cortex
Orbito Frontal
(Gottfried, J. A., et al. (2003) Science 301, 1104)Un centre ou un réseau du plaisir?
Au niveau du noyau accumbens, on
a décrit des « points chauds »
qui augmentent le plaisir
Pour le Cortex Orbito Frontal,
des lésions à ce niveau
(lobotomies) ne suppriment pas le
plaisir
Actuellement, une aire
« nécessaire et suffisante »
pour causer le plaisir n’a pas été
identifiéeLe plaisir sexuel
Parmi les fonctions vitales, la
reproduction est importante
La sexualité qui lui est associée
est entretenue par le plaisir
L’imagerie du plaisir sexuel est très
floue, pour des raisons techniques
mais aussi éthiques
Une métanalyse récente montre la
participation du Cortex Orbito
Frontal (OFC) et du noyau
accumbens (VS, Striatum Ventral) à la
phase du désir
(Ruesink & Georgiadis (2017) Currt sex health reports 9, 183)Le plaisir de la musique
Les plaisirs « non darwiniens »
sont ils perçus de la même manière?
Des auditeurs sont sélectionnés car
ils ressentent des « frissons »
pendant l’audition de musique
On effectue une imagerie PET à
l’aide d’une sonde indiquant
l’activation dopaminergique
On contraste la musique donnant
des frissons avec la musique neutre
Le marquage indique une activation
au niveau des composants du
(Salimpoor,V. N., et al. (2011) Nat Neurosci 14, 257)
striatumLe plaisir de la musique L’imagerie PET ne permet pas une analyse cinétique On effectue une IRM et on analyse le signal au niveau du noyau caudé et du noyau accumbens en fonction du temps L’activation est au niveau Caudé avant le frisson et au niveau accumbens pendant le frisson
Plaisir et conscience
• Le plaisir peut-il être perçu
inconsciemment?
• On présente au sujet dans
l’IRM des images érotiques ou
annonçant une drogue (33
msec) mélangées à des images
neutres, chaque image étant
suivie d’un écran (467 msec)
• Le sujet est incapable de décrire
les images significatives
(Childress et al. (2008) PLoS ONE, 3, e1506).Plaisir et conscience
Malgré l’absence de perception, le
cerveau a été activé par ces
visions
L’activité est au niveau du striatum
ventral: noyau accumbens et
pallidum
Ainsi que sur l’amygdale et
l’insula (cerveau limbique)La DOPAMINE Les circuits de la récompense
Les circuits de la récompense A chaque instant, le cerveau est inondé d’informations provenant des organes sensoriels et des organes internes Il possède des circuits pour établir des priorités, partager entre les traitements conscients et inconscients L’attention et la saillance (importance) ont leurs circuits La mémoire permet une mise en perspective Les circuits de la récompense interviennent en donnant une valeur aux conséquences de l’évènement Le système de récompense est indispensable car il donne la motivation requise pour la réalisation d’actes ou de comportements adaptés
Distribution de la Dopamine dans le
cerveau Le nombre de neurones
dopaminergiques est faible
(qqes millions)
Ils sont localisés dans 2 aires situées
dans le mésencéphale: la
substance noire et l’aire
tegmentale ventrale
La première se projette vers le
striatum et règle finement les
mouvements
La seconde vers le noyau
accumbens et l’ensemble du
cortexOrganisation anatomique
Les neurones à dopamine de
l’aire tegmentale ventrale
(VTA) qui se projettent sur le
noyau accumbens, vont jouer
un rôle important dans
l’apprentissage et la
récompense
Ils vont intervenir dans le
fonctionnement des aires
cérébralesOrganisation fonctionnelle
L’information provenant du cortex
passe par le striatum ventral (noyau
accumbens)
Elle va ensuite remonter vers le
cortex où seront prises les décisions
L’information parcourt une boucle,
avec activation et inhibition
C’est au niveau du striatum ventral
qu’interviennent les fibres
dopaminergiques, qui modulent
cette boucleDopamine et récompense
Des électrodes sont implantées dans le mésencéphale (Aire Tegmentale
Ventrale) d’un singe macaque
L’animal est conditionné par des signaux visuels qui lui indiquent le
volume de jus de fruit qu’il va recevoir (récompense)
La présentation du signal visuel déclenche un mouvement des lèvres
plus ou moins long selon la récompense (fig A), mesurant son désir
Dans le même temps, on observe une augmentation de l’activité
électrique des neurones à dopamine
(Tobler et al (2005) Science, 307, 1642)Dopamine et récompense: signal d’erreur
Dans cette autre expérience, on distingue 2
temps: le signal visuel (stimulus) qui annonce
la probabilité d’une récompense,
toujours la même
Le signal n’est pas toujours suivi de la
récompense (reward): p=1, récompense;
p=0,5, récompense une fois sur 2, p=0, pas
de signal
La réponse électrique est d’autant plus
forte que la prévision est décevante,
avec ou sans récompense
La dopamine est un signal d’erreur de
prévision
(Fiorillo et al (2003) Science, 299, 1898)La dopamine, un signal d’erreur de prévision
Le rôle de la dopamine dépend de l’erreur faite sur la prédiction
Elle va concerner le futur (motivation ou évitement) et le passé
(renforcement ou affaiblissement d’une association)
Si un neurone A active B et si B donne une récompense, alors la
Dopamine est libérée et le lien entre A et B renforcé
La dopamine agit sur/par la plasticité synaptique
(Bromberg-Martin et al (2010) Neuron, 68, 815)… et chez l’homme: une récompense par
l’argent
Des patients sont implantés dans le
mésencéphale pour traiter un
Parkinson
On leur montre des cartes de 2
jeux; un choix apporte une
récompense ou, rien
Les 2 jeux sont tels que l’un
contient 65% de récompenses et
l’autre 35%
Le joueur joue pendant 5 min
(Environ 100 essais)
Au départ, il joue bleu ou rouge à
50%, mais avec le temps le jeu
gagnant est préféré
(Zaghloul et al. (2009) Science,323,1496)… et chez l’homme: une récompense par l’argent Un traitement mathématique permet de savoir si le résultat (gain, perte) était attendu en fonction des coups précédents On constate une augmentation de dopamine quand il y a gain inattendu et une baisse si perte inattendue (A); Aucune variation si le gain ou la perte correspond aux prévisions (C) Abscisses: temps après le jeu, ordonnées: activité dopaminergique
Une preuve directe chez le singe
A l’aide de virus, on a modifié
des neurones
dopaminergiques
Ils peuvent être stimulés par un
laser (traits verticaux bleus)
On présente 2 images qui vont
déclencher la même récompense
Le singe choisit entre 2 images (A); B) la Mais l’image bleue déclenche une
probabilité de choix du bleu: l’animal traité, quand stimulation laser qui va
les neurones dopaminergiques sont stimulés par la
lumière (traits bleus) choisit l’image bleue augmenter la dopamine
Elle est rapidement choisie
(Stauffer et al (2016) Cell, 166, 1564)Le plaisir de la musique • Nous avons vu précédemment que le « frisson musical » activait le noyau accumbens pendant le plaisir • L’activation se fait par une activation dopaminergique • Nous avons aussi noté une activation du striatum dorsal (noyau caudé) à l’anticipation du « frisson » • C’est le système de la récompense qui est activé!
Les drogues addictives Les drogues addictives comportent des molécules très différentes: le tabac, l’alcool, la cocaïne et les amphétamines, la phencyclidine (PCP), les opiacées Leurs effets sont très différents, mais le processus d’addiction comporte des grandes similarités Pour les scientifiques, ces similarités sont dues à une cible commune: la transmission dopaminergique entre l’aire tegmentale ventrale et le noyau accumbens Il est vraisemblable que les autres formes d’addiction (jeux, sexe,..) participent de la même explication
Les drogues addictives
Les drogues peuvent agir directement sur la transmission
dopaminergique (cocaïne, amphétamines)
Elles peuvent stimuler directement les neurones du
noyau accumbens (opioïdes, cannabis)
Elles peuvent agir indirectement en désactivant des neurones
inhibiteurs agissant sur les neurones à dopamine (alcool)
(Nestler E (2005) Nature Neurosc, 8) 1445)Un exemple: la Cocaïne
A la synapse entre VTA et noyau
accumbens, la dopamine libérée
agit sur les récepteurs
Puis l’espace synaptique est vidé par
des transporteurs présents sur le
neurone amont et la DA est recyclée
La cocaïne bloque cette étape
La dopamine réside plus longtemps
au contact des récepteurs
Son effet est amplifié et prolongéL’addiction Un fléau mondial
Les critères de l’addiction (Diagnostic and
Statistical Manual)
Critères liés à la consommation soutenue de drogue
Utilisation répétée du produit conduisant à l’incapacité de
remplir des obligations majeures (travail, école, maison)
Utilisation du produit malgré des problèmes
interpersonnels ou sociaux, persistants ou récurrents, causés par
les effets du produit
Utilisation répétée du produit dans des situations où cela peut
être physiquement dangereux
Réorganisation du comportement
Produit pris en quantité plus importante ou une durée
plus longue que prévue
Il existe un désir persistant ou des efforts infructueux
pour diminuer ou contrôler l’utilisation du produitLes critères de l’addiction (Diagnostic and
Statistical Manual)
Le sujet éprouve une envie intense de consommer le
produit (craving)
Beaucoup de temps est passé à des activités nécessaires
pour obtenir, utiliser le produit
Des activités sociales, occupatives, récréatives sont
abandonnées (réduites) à cause de l’utilisation du produit
L’utilisation du produit est poursuivie bien que la personne
sache avoir un problème physiologique/physique dû
au produit
Adaptations physiologiques
Apparition d’une tolérance
Apparition d’un syndrome de sevrage à l’arrêtLes statistiques françaises (P.V. Piazza)
Substance Utilisateurs Conversion Morts par Effets néfastes
réguliers vers addiction an comportement
Tabac 13 M 33% 79 000 -
Alcool 3,5 M 20-25% 49 000 +
Cannabis 0,7 M 10% 15 ++
Psychostimulants ? 20-25% 43 +++
Cocaïne
Opioïdes 0,18 M 20-25% 263 ++++
Population de référence: 11-75 ans, 49 millions; nombre de décès en France: 494 000Effet de l’addiction
Des modifications sont
observées au niveau des
neurones dopaminergiques:
diminution taille, augmentation
de la tyrosine hydroxylase,
changements dans l’innervation
glutamatergique, facteurs de
transcription
Et au niveau du noyau
accumbens: facteurs
transcription, nombre dendrites,
(Nestler, E. J. (2005). Nat Neurosci, 8, 1445). innervation glutamatergiqueDes rats peuvent-ils être intoxiqués?
Self-administration: Des animaux
s’administrent de la cocaïne
La disponibilité est réglée par un
signal lumineux, mais ce signal
n’est automatique
Avec le temps, la drogue n’est
distribuée que dans une fraction
des essais (museau dans trou)
Puis, les animaux sont avertis
(signal lumineux) qu’une demande
sera associée avec un choc
électrique
(Deroche-Gamonet, et al. (2004). Science,305, 1014)Des rats peuvent-ils être intoxiqués? Les séances sont répétées pendant 74 jours L’obtention de drogue est de plus en plus difficile: A) les essais pendant la période sans récompense se multiplient B) on observe des essais malgré l’annonce d’une punition (choc) C) le nombre d’essais avant le renoncement augmente
Des rats peuvent-ils être intoxiqués?
A l’issue de l’entrainement, on laisse reposer
les animaux pendant 5 ou 30 jours
Puis on recommence l’entrainement
On constate 2 comportements
Certains retrouvent le comportement sensible
à la drogue (ronds noirs): ils rechutent
D’autres (ronds blancs) sont peu sensibles
La conclusion: l’addiction requiert un
contact prolongé avec la drogue; les
animaux possèdent un degré de
vulnérabilité variable
Seulement 17% des animaux vont à
l’addictionL’addiction provoque un changement de la
plasticité neuronale
On compare une propriété
révélant la plasticité
synaptique des neurones à
glutamate du noyau
accumbens
Cette propriété (dépression à
long terme) n’est pas perdue
après l’apprentissage de la
drogue
Elle est perdue après
addiction
(Kasanetz, et al. (2010). Science, 328,1709).L’addiction L’addiction apparait après un contact prolongé avec les drogues Mais seulement une faible proportion des sujets (cocaïne: 17%) passent à l’addiction Un sujet addictif a 90% de chance de rechuter après un arrêt, quelque soit la durée de l’arrêt La sensibilité à l’addiction apparait comme un défaut, une maladie au niveau des propriétés de la plasticité neuronale
Une piste de traitement
Science 2017Quelques remarques en conclusion Empruntées à Pier Vincenzo Plazza
L’Évolution et l’environnement
Notre physiologie impose que
des besoins soient satisfaits
Le fonctionnement est optimum
quand l’équilibre est atteint
Des mécanismes jouent pour
atteindre l’équilibre: c’est
l’Homéostasie (Claude Bernard)
Mais nous sommes dépendants de
l’environnement pour nos besoins
énergétiques
L’environnement a beaucoup
changé depuis les chasseurs
cueilleursL’Endostasie et l’Exostasie
Dans les temps anciens, deux
comportements étaient possibles
Satisfaire ses besoins: endostasie
Profiter de toutes les opportunités
pour faire des réserves: exostasie
L’Exostasie donne un avantage
sélectif dans un environnement
pauvre, mais nuit à
l’environnement
Actuellement, les deux
comportements sont présents dans
un milieu riche et protégéL’Endostasie et l’Exostasie L’Endostasie correspond au plaisir que l’on a quand les besoins sont satisfaits: Quand la soif est satisfaite, une gorgée d’eau de plus est désagréable L’Exostasie correspond au désir d’augmenter les récompenses (Dopamine): Une gorgée d’un liquide sucré refonde le plaisir (effet Dessert)
Cours 8
La prise de décision
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