DECOUVRIR LE CERVEAU ET QUELQUES-UNS DE SES MECANISMES - UNIVERSITÉ OUVERTE 2020 Le plaisir et la récompense
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UNIVERSITÉ OUVERTE 2020 DECOUVRIR LE CERVEAU ET QUELQUES-UNS DE SES MECANISMES -7- Le plaisir et la récompense 26 Mars 2020 Jean-Pierre Henry Glasser et al (2016) Nature Directeur de Recherche Emérite CNRS http://www.msc.univ-paris-diderot.fr/~henry/
Plan du cours Le Plaisir Les points chauds du plaisir L’imagerie du plaisir Plaisir et conscience La Dopamine Dopamine et récompense Un signal d’erreur de prévision Les drogues addictives L’Addiction
Quelques définitions Plaisir: Etat affectif que crée la satisfaction d’une tendance, d’un besoin, d’un désir Le désir désigne la sensation d'attraction et d'attente à l'égard d'une personne, d'un objet, d'une situation ou d'un futur particulier. Pour le philosophe Épicure, la recherche du plaisir est la recette du bonheur “Tous nos actes visent à écarter de nous la souffrance et la peur”
Peut-on faire des neurosciences du plaisir? Le plaisir est subjectif, descriptible par l’introspection, une approche difficile pour les neurosciences L’Évolution justifie l’existence du plaisir: la nourriture, la reproduction, les relations sociales permettent d’accéder au plaisir et, inversement, le plaisir nous invite à remplir ces fonctions vitales L’Évolution a façonné le plaisir et les neurosciences vont s’efforcer de décrire les mécanismes et ses dévoiements
La recherche d’un centre du plaisir dans le cerveau Olds & Milner découvrent par hasard qu’une électrode implantée au niveau de l’hypothalamus (sous cortical) déclenche un effet « curieux » chez le rat Si le rat a la possibilité de « s’auto-stimuler », il en perd le boire et le manger et se stimule continuellement La stimulation libère de la Video sur YouTube: dopamine (DA) https://www.youtube.com/watch?v=aNXhyPj- RsM (Olds J & Milner P (1954) J Comp Physiol Psychol, 47, 419)
Stimulations profondes chez l’homme Des expériences similaires ont été effectuées dans les années 60 chez l’homme Le patient B-19 traité pour dépression, pensées suicidaires, addiction et « homosexualité » s’autostimulait de manière compulsive Malgré les assertions du psychiatres, des doutes existent sur le ressenti du plaisir (Berridge KC & Kringelbach ML (2015) Neuron,86, 646)
Séparer plaisir et désir Le rat et le sujet B-19 qui stimulaient des aires profondes éprouvaient-ils du plaisir? Plaisir et désir sont dissociables: Le fumeur compulsif Le croissant (PV Plazza) La Dopamine est associée avec le désir, et non avec le plaisir: le déficit en DA de la maladie de Parkinson ne diminue pas le plaisir Chez le rat, on peut détruire l’aire produisant la DA avec une toxine, sans supprimer le plaisir
Définition du plaisir pour les neurosciences Le plaisir représente le moyen le plus efficace pour motiver un individu dans la poursuite des « récompenses » qui sont nécessaires à sa survie et son adaptation Dans l’environnent d’abondance actuel, cette poursuite peut conduire à des comportements mal adaptés comme l’addiction On distingue 3 étapes: Le « plaisir » lui-même (liking), correspondant à l’impact hédonique Le désir (wanting), correspondant à la motivation L’apprentissage (learning), la reconnaissance des signes associés avec le plaisir
L’étude du « plaisir » Requiert un modèle où « plaisir » et désir seront séparés Chez le rat, un comportement de « plaisir » est induit par quelques gouttes d’une solution de sucrose Le comportement peut être enregistré et quantifié (nombre de protusions de la langue) Le même type de comportement existe chez le nourrisson Ce comportement s’oppose à celui Video visible sur YouTube: de dégout observé après https://www.youtube.com/watch?v=_Lvd1jd3n0g administration de quinine (amère) Berridge KC & Kringelbach ML (2015) Neuron,86, 646)
Plaisir: les points chauds On effectue des microinjections de neurotransmetteurs dans le cerveau Les effets comportementaux sont enregistrés (protusion langue) L’injection dans un point chaud augmente (200-400%) l’effet du sucrose dans la bouche Le rat est sacrifié et l’aire activée est repérée sur les coupes de tissu L’activation est produite par L’injection dans les « cold spots » diminue l’effet du injection d’un composé sucrose (bleu) morphinique dans le striatum ventral: noyau accumbens
Les Opioïdes et leurs récepteurs La morphine et ses dérivés ont une action sur le système nerveux Ces composés agissent sur des récepteurs, analogues des récepteurs des neurotransmetteurs Il existe des opioïdes « endogènes » qui ont une fonction physiologique Dans l’expérience, on a utilisé une molécule synthétique, analogue stable d ’enképhaline (DAMGO)
Le noyau accumbens Sous le cortex, les noyaux de la base sont un ensemble de neurones assurant la régulation du fonctionnement des neurones corticaux Le noyau accumbens est la partie ventrale du striatum, composé aussi du noyau caudé et du putamen
Points chauds et endocannabisoïdes Le même protocole a été suivi pour tester l’effet de dérivés du cannabis De la même manière, l’injection a produit une augmentation de l’effet du sucrose, sans changer les effets négatifs de la quinine On retrouve les points chauds dans le noyau accumbens Il est difficile de savoir si les opioïdes et les cannabinoïdes agissent sur la (Mahler, S.V., et al. (2007)Neuropsychopharmacology 32, 2267) même synapse L’injection stimule aussi la quantité de nourriture ingérée
Cannabis et endocannabinoïdes Comme pour la morphine, l’action de la drogue (voir la figure) se fait par des récepteurs, les récepteurs CB1 et CB2 L’existence de ces récepteurs implique l’existence de composés endogènes, les endocannabinoïdes, dérivés de l’acide arachidonique Parmi ceux-ci, l’anandamide, utilisé dans l’expérience Anandamide précédente
Les récepteurs des endocannabinoïdes Le récepteurs le mieux connu CB1 est présent dans le cerveau mais aussi en périphérie A la différence des neurotransmetteurs, les cannabinoïdes ne sont pas stockés dans des vésicules Ils interviennent en de multiples points du métabolisme, en liaison avec le fonctionnement énergétique de l’organisme
L’imagerie du plaisir chez l’homme On teste le plaisir donné par un jus de tomate ou un chocolat Le sujet reçoit des goulées (0,75 ml) des 2 solutions et d’un témoin dans l’IRM Puis il boit jusqu’à satiété (1 l) l’une des solutions (Fed) En A, mesures subjectives du plaisir: la satiété fait Il retourne dans l’IRM et est disparaitre le plaisir retesté pour les 2 solutions En B, mesures d’IRM dans les mêmes conditions La satiété a diminué le côté plaisant d’une boisson (Kringelbach, M. L., et al. (2003). Cerebral Cortex, 13, 1064)
L’imagerie du plaisir La variation entre les 2 états: avant et après satiété est due à une aire du cortex orbito- frontal Latéralité? Il y a une corrélation entre le plaisir ressenti (subjectif) et l’activation de l’aire (OFC) En B, est représentée l’activation (rouge) ou la Centre du plaisir? désactivation (bleue) de l’OFC en fonction d’un indice de plaisir et du temps
L’imagerie du plaisir (2) Le glutamate est reconnu comme un goût à part: Umami, japonais L’Inositol phosphate (IMP) est une molécule qui ajoutée au glutamate augmente sa saveur de manière non additive: subjective En faisant gouter IMP + Umami, on a cherché la localisation de cette augmentation du plaisir gustatif Le site est dans le Cortex Orbito Frontal (OFC) droit
L’imagerie du plaisir (3) Les sujets voient des images associées avec des odeurs (vanille, beurre de cacahuètes) On enregistre en IRM Puis ils sont nourris: glace vanille ou tartine de beurre de cacahuètes, à saturation Puis IRM, le côté agréable des images associées avec l’odeurs du produit dont on a été nourri a diminué La diminution est observée sur l’amygdale et le Cortex Orbito Frontal (Gottfried, J. A., et al. (2003) Science 301, 1104)
Un centre ou un réseau du plaisir? Au niveau du noyau accumbens, on a décrit des « points chauds » qui augmentent le plaisir Pour le Cortex Orbito Frontal, des lésions à ce niveau (lobotomies) ne suppriment pas le plaisir Actuellement, une aire « nécessaire et suffisante » pour causer le plaisir n’a pas été identifiée
Le plaisir sexuel Parmi les fonctions vitales, la reproduction est importante La sexualité qui lui est associée est entretenue par le plaisir L’imagerie du plaisir sexuel est très floue, pour des raisons techniques mais aussi éthiques Une métanalyse récente montre la participation du Cortex Orbito Frontal (OFC) et du noyau accumbens (VS, Striatum Ventral) à la phase du désir (Ruesink & Georgiadis (2017) Currt sex health reports 9, 183)
Le plaisir de la musique Les plaisirs « non darwiniens » sont ils perçus de la même manière? Des auditeurs sont sélectionnés car ils ressentent des « frissons » pendant l’audition de musique On effectue une imagerie PET à l’aide d’une sonde indiquant l’activation dopaminergique On contraste la musique donnant des frissons avec la musique neutre Le marquage indique une activation au niveau des composants du (Salimpoor,V. N., et al. (2011) Nat Neurosci 14, 257) striatum
Le plaisir de la musique L’imagerie PET ne permet pas une analyse cinétique On effectue une IRM et on analyse le signal au niveau du noyau caudé et du noyau accumbens en fonction du temps L’activation est au niveau Caudé avant le frisson et au niveau accumbens pendant le frisson
Plaisir et conscience • Le plaisir peut-il être perçu inconsciemment? • On présente au sujet dans l’IRM des images érotiques ou annonçant une drogue (33 msec) mélangées à des images neutres, chaque image étant suivie d’un écran (467 msec) • Le sujet est incapable de décrire les images significatives (Childress et al. (2008) PLoS ONE, 3, e1506).
Plaisir et conscience Malgré l’absence de perception, le cerveau a été activé par ces visions L’activité est au niveau du striatum ventral: noyau accumbens et pallidum Ainsi que sur l’amygdale et l’insula (cerveau limbique)
La DOPAMINE Les circuits de la récompense
Les circuits de la récompense A chaque instant, le cerveau est inondé d’informations provenant des organes sensoriels et des organes internes Il possède des circuits pour établir des priorités, partager entre les traitements conscients et inconscients L’attention et la saillance (importance) ont leurs circuits La mémoire permet une mise en perspective Les circuits de la récompense interviennent en donnant une valeur aux conséquences de l’évènement Le système de récompense est indispensable car il donne la motivation requise pour la réalisation d’actes ou de comportements adaptés
Distribution de la Dopamine dans le cerveau Le nombre de neurones dopaminergiques est faible (qqes millions) Ils sont localisés dans 2 aires situées dans le mésencéphale: la substance noire et l’aire tegmentale ventrale La première se projette vers le striatum et règle finement les mouvements La seconde vers le noyau accumbens et l’ensemble du cortex
Organisation anatomique Les neurones à dopamine de l’aire tegmentale ventrale (VTA) qui se projettent sur le noyau accumbens, vont jouer un rôle important dans l’apprentissage et la récompense Ils vont intervenir dans le fonctionnement des aires cérébrales
Organisation fonctionnelle L’information provenant du cortex passe par le striatum ventral (noyau accumbens) Elle va ensuite remonter vers le cortex où seront prises les décisions L’information parcourt une boucle, avec activation et inhibition C’est au niveau du striatum ventral qu’interviennent les fibres dopaminergiques, qui modulent cette boucle
Dopamine et récompense Des électrodes sont implantées dans le mésencéphale (Aire Tegmentale Ventrale) d’un singe macaque L’animal est conditionné par des signaux visuels qui lui indiquent le volume de jus de fruit qu’il va recevoir (récompense) La présentation du signal visuel déclenche un mouvement des lèvres plus ou moins long selon la récompense (fig A), mesurant son désir Dans le même temps, on observe une augmentation de l’activité électrique des neurones à dopamine (Tobler et al (2005) Science, 307, 1642)
Dopamine et récompense: signal d’erreur Dans cette autre expérience, on distingue 2 temps: le signal visuel (stimulus) qui annonce la probabilité d’une récompense, toujours la même Le signal n’est pas toujours suivi de la récompense (reward): p=1, récompense; p=0,5, récompense une fois sur 2, p=0, pas de signal La réponse électrique est d’autant plus forte que la prévision est décevante, avec ou sans récompense La dopamine est un signal d’erreur de prévision (Fiorillo et al (2003) Science, 299, 1898)
La dopamine, un signal d’erreur de prévision Le rôle de la dopamine dépend de l’erreur faite sur la prédiction Elle va concerner le futur (motivation ou évitement) et le passé (renforcement ou affaiblissement d’une association) Si un neurone A active B et si B donne une récompense, alors la Dopamine est libérée et le lien entre A et B renforcé La dopamine agit sur/par la plasticité synaptique (Bromberg-Martin et al (2010) Neuron, 68, 815)
… et chez l’homme: une récompense par l’argent Des patients sont implantés dans le mésencéphale pour traiter un Parkinson On leur montre des cartes de 2 jeux; un choix apporte une récompense ou, rien Les 2 jeux sont tels que l’un contient 65% de récompenses et l’autre 35% Le joueur joue pendant 5 min (Environ 100 essais) Au départ, il joue bleu ou rouge à 50%, mais avec le temps le jeu gagnant est préféré (Zaghloul et al. (2009) Science,323,1496)
… et chez l’homme: une récompense par l’argent Un traitement mathématique permet de savoir si le résultat (gain, perte) était attendu en fonction des coups précédents On constate une augmentation de dopamine quand il y a gain inattendu et une baisse si perte inattendue (A); Aucune variation si le gain ou la perte correspond aux prévisions (C) Abscisses: temps après le jeu, ordonnées: activité dopaminergique
Une preuve directe chez le singe A l’aide de virus, on a modifié des neurones dopaminergiques Ils peuvent être stimulés par un laser (traits verticaux bleus) On présente 2 images qui vont déclencher la même récompense Le singe choisit entre 2 images (A); B) la Mais l’image bleue déclenche une probabilité de choix du bleu: l’animal traité, quand stimulation laser qui va les neurones dopaminergiques sont stimulés par la lumière (traits bleus) choisit l’image bleue augmenter la dopamine Elle est rapidement choisie (Stauffer et al (2016) Cell, 166, 1564)
Le plaisir de la musique • Nous avons vu précédemment que le « frisson musical » activait le noyau accumbens pendant le plaisir • L’activation se fait par une activation dopaminergique • Nous avons aussi noté une activation du striatum dorsal (noyau caudé) à l’anticipation du « frisson » • C’est le système de la récompense qui est activé!
Les drogues addictives Les drogues addictives comportent des molécules très différentes: le tabac, l’alcool, la cocaïne et les amphétamines, la phencyclidine (PCP), les opiacées Leurs effets sont très différents, mais le processus d’addiction comporte des grandes similarités Pour les scientifiques, ces similarités sont dues à une cible commune: la transmission dopaminergique entre l’aire tegmentale ventrale et le noyau accumbens Il est vraisemblable que les autres formes d’addiction (jeux, sexe,..) participent de la même explication
Les drogues addictives Les drogues peuvent agir directement sur la transmission dopaminergique (cocaïne, amphétamines) Elles peuvent stimuler directement les neurones du noyau accumbens (opioïdes, cannabis) Elles peuvent agir indirectement en désactivant des neurones inhibiteurs agissant sur les neurones à dopamine (alcool) (Nestler E (2005) Nature Neurosc, 8) 1445)
Un exemple: la Cocaïne A la synapse entre VTA et noyau accumbens, la dopamine libérée agit sur les récepteurs Puis l’espace synaptique est vidé par des transporteurs présents sur le neurone amont et la DA est recyclée La cocaïne bloque cette étape La dopamine réside plus longtemps au contact des récepteurs Son effet est amplifié et prolongé
L’addiction Un fléau mondial
Les critères de l’addiction (Diagnostic and Statistical Manual) Critères liés à la consommation soutenue de drogue Utilisation répétée du produit conduisant à l’incapacité de remplir des obligations majeures (travail, école, maison) Utilisation du produit malgré des problèmes interpersonnels ou sociaux, persistants ou récurrents, causés par les effets du produit Utilisation répétée du produit dans des situations où cela peut être physiquement dangereux Réorganisation du comportement Produit pris en quantité plus importante ou une durée plus longue que prévue Il existe un désir persistant ou des efforts infructueux pour diminuer ou contrôler l’utilisation du produit
Les critères de l’addiction (Diagnostic and Statistical Manual) Le sujet éprouve une envie intense de consommer le produit (craving) Beaucoup de temps est passé à des activités nécessaires pour obtenir, utiliser le produit Des activités sociales, occupatives, récréatives sont abandonnées (réduites) à cause de l’utilisation du produit L’utilisation du produit est poursuivie bien que la personne sache avoir un problème physiologique/physique dû au produit Adaptations physiologiques Apparition d’une tolérance Apparition d’un syndrome de sevrage à l’arrêt
Les statistiques françaises (P.V. Piazza) Substance Utilisateurs Conversion Morts par Effets néfastes réguliers vers addiction an comportement Tabac 13 M 33% 79 000 - Alcool 3,5 M 20-25% 49 000 + Cannabis 0,7 M 10% 15 ++ Psychostimulants ? 20-25% 43 +++ Cocaïne Opioïdes 0,18 M 20-25% 263 ++++ Population de référence: 11-75 ans, 49 millions; nombre de décès en France: 494 000
Effet de l’addiction Des modifications sont observées au niveau des neurones dopaminergiques: diminution taille, augmentation de la tyrosine hydroxylase, changements dans l’innervation glutamatergique, facteurs de transcription Et au niveau du noyau accumbens: facteurs transcription, nombre dendrites, (Nestler, E. J. (2005). Nat Neurosci, 8, 1445). innervation glutamatergique
Des rats peuvent-ils être intoxiqués? Self-administration: Des animaux s’administrent de la cocaïne La disponibilité est réglée par un signal lumineux, mais ce signal n’est automatique Avec le temps, la drogue n’est distribuée que dans une fraction des essais (museau dans trou) Puis, les animaux sont avertis (signal lumineux) qu’une demande sera associée avec un choc électrique (Deroche-Gamonet, et al. (2004). Science,305, 1014)
Des rats peuvent-ils être intoxiqués? Les séances sont répétées pendant 74 jours L’obtention de drogue est de plus en plus difficile: A) les essais pendant la période sans récompense se multiplient B) on observe des essais malgré l’annonce d’une punition (choc) C) le nombre d’essais avant le renoncement augmente
Des rats peuvent-ils être intoxiqués? A l’issue de l’entrainement, on laisse reposer les animaux pendant 5 ou 30 jours Puis on recommence l’entrainement On constate 2 comportements Certains retrouvent le comportement sensible à la drogue (ronds noirs): ils rechutent D’autres (ronds blancs) sont peu sensibles La conclusion: l’addiction requiert un contact prolongé avec la drogue; les animaux possèdent un degré de vulnérabilité variable Seulement 17% des animaux vont à l’addiction
L’addiction provoque un changement de la plasticité neuronale On compare une propriété révélant la plasticité synaptique des neurones à glutamate du noyau accumbens Cette propriété (dépression à long terme) n’est pas perdue après l’apprentissage de la drogue Elle est perdue après addiction (Kasanetz, et al. (2010). Science, 328,1709).
L’addiction L’addiction apparait après un contact prolongé avec les drogues Mais seulement une faible proportion des sujets (cocaïne: 17%) passent à l’addiction Un sujet addictif a 90% de chance de rechuter après un arrêt, quelque soit la durée de l’arrêt La sensibilité à l’addiction apparait comme un défaut, une maladie au niveau des propriétés de la plasticité neuronale
Une piste de traitement Science 2017
Quelques remarques en conclusion Empruntées à Pier Vincenzo Plazza
L’Évolution et l’environnement Notre physiologie impose que des besoins soient satisfaits Le fonctionnement est optimum quand l’équilibre est atteint Des mécanismes jouent pour atteindre l’équilibre: c’est l’Homéostasie (Claude Bernard) Mais nous sommes dépendants de l’environnement pour nos besoins énergétiques L’environnement a beaucoup changé depuis les chasseurs cueilleurs
L’Endostasie et l’Exostasie Dans les temps anciens, deux comportements étaient possibles Satisfaire ses besoins: endostasie Profiter de toutes les opportunités pour faire des réserves: exostasie L’Exostasie donne un avantage sélectif dans un environnement pauvre, mais nuit à l’environnement Actuellement, les deux comportements sont présents dans un milieu riche et protégé
L’Endostasie et l’Exostasie L’Endostasie correspond au plaisir que l’on a quand les besoins sont satisfaits: Quand la soif est satisfaite, une gorgée d’eau de plus est désagréable L’Exostasie correspond au désir d’augmenter les récompenses (Dopamine): Une gorgée d’un liquide sucré refonde le plaisir (effet Dessert)
Cours 8 La prise de décision 2 avril 2020
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