Effets secondaires " cutanés et trophiques " de l'allogreffe de CSH, des corticoïdes et traitements immunosuppresseurs - Rifhop
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Effets secondaires
« cutanés et trophiques »
de l’allogreffe de CSH,
des corticoïdes et traitements
immunosuppresseurs
Dr Karima YAKOUBEN – service d’hémato-immunologie – Hôpital Robert Debré
Pr Jean David BOUAZIZ – service de dermatologie – Hôpital Saint Louis
L’allogreffe de CSH
1958 allogreffes de CSH en
2016 en France dont 205 en
pédiatrie
(Agence de Biomédecine, rapport activité
2016)
Journée RIFHOP 07 Juin 2018
Elimination de la La modulation de
moelle malade : l’efficacité du greffon :
Le conditionnement L’immunothérapie post-greffe
Allogreffe de moelle
Allogreffe de Cellules
Souches Hématopoïétique
Remplacement de la Thérapie cellulaire
moelle malade : Renforcer les défenses
Le Donneur et immunitaires post-greffe
le Greffon
L’allogreffe de CSH
Journée RIFHOP 07 Juin 2018
L’immunité post-greffe
Effet positif:
Lutte anti-tumorale Effet négatif:
(GvL / GvT) Maladie du greffon
Lutte anti-infectieuse contre l’hôte (GvH)
Journée RIFHOP 07 Juin 2018
La procédure Journée RIFHOP 07 Juin 2018
TCR du HLA du
Lymphocyte T receveur
du donneur
Step 1: Priming of the immune response
Step 2: T cell activation and costimulation
Step 3: Alloreactive T cell expansion and differentiation
Step 4: Activated T cell trafficking
Step 5: Immune attack the target tissues by effector T cells.
Step 6: Unregulated immune dysfunction and chronic inflammatory changes and fibrosis
leading to chronic GVHD.
Journée RIFHOP 07 Juin 2018
GVH aigue : mécanisme
Journée RIFHOP 07 Juin 2018
GVH cutanée aiguë : érythème maculo-
papuleux tronc, faces latérales du cou.
Grade I : < 25%
Grade II : 25 à 50%
Grade III : > 50%
Grade IV : bulles et décollements (Lyell)
Ferrara et al, Lancet, 2009
Journée RIFHOP 07 Juin 2018
Traitements de la GVH aiguë cutanée
• Corticothérapie IV au début
– Corticosensibilité/ corticorésistance
– Corticodépendance
Facteur pronostic+++
• Photothérapie extra corporelle
• JAKAVI
• Anti R-IL2 : Simulect….
Journée RIFHOP 07 Juin 2018
La GVH chronique (cGVHD)
Physiopathologie plus complexe que la GVH aiguë
Elle fait intervenir
-des lymphocytes T
-le thymus
-surtout une dys-régulation de la
coopération entre les lymphocytes T et les
lymphocytes B
C’est une pathologie dys-immunitaire : allo/auto
immunité
Manifestations cliniques proches des maladies de
système
Journée RIFHOP 07 Juin 2018INFLAMMATION FIBROSE
Epiderme Erythème violacé, Atrophie
(kératinocytes, squames (Lichen)
mélanocytes) dyschromie
Derme (fibroblastes Erythème Sclérose
et matrice : fibres de Sclérodermie
collagène, fibres cutanée =
élastiques) Morphée
(superficielle)
(profonde)
Hypoderme
(adipocytes)
Fascia Fasciite
Journée RIFHOP 07 Juin 2018« Old fashioned »
(Avant 100 jours : GVH aigue.
Après 100 jours : GVH chronique)
Classification selon les signes cliniques et non la chronologie post-allogreffe :
GVH aigüe : classique (< 100 jours), à début tardif
Syndrome de chevauchement : mélange de signes cliniques de GVH aigue et
chronique
GVH chronique : progressive (aigue puis chronique), quiescente
(aigue/RAS/chronique), de novo (pas de GVH aigue)
Journée RIFHOP 07 Juin 2018Lichen Classique Lichen GVHc
Journée RIFHOP 07 Juin 2018Lichen scléro-atrophique de GVHc
Journée RIFHOP 07 Juin 2018Sclérodermie
Morphée (sclérodermie
cutanée (Morphée)
superficielle) classique
superficielle GVHc
Journée RIFHOP 07 Juin 2018Vitiligo Lésions vitiligoïdes de GVH
Journée RIFHOP 07 Juin 2018cGVHD légère = ≤ 2 organes, ≤ score 1
cGVHD modérée = ≥ 3 organes score 1 ou ≥ 1 organe score 2
ou poumon score 1
cGVHD sévère = ≥ 1 organe score 3 ou poumon score ≥ 2
Filipovich AH, BBMT, 2005
Journée RIFHOP 07 Juin 2018Gravité de la cGVHD associée à la mortalité sans récidive et à la
survie globale :
. cGVHD légère : 97% de survie à 2 ans
. cGVHD modérée : 86% de survie à 2 ans
. cGVHD sévère : 62% de survie à 2 ans
Arai S, Blood, 2011
Journée RIFHOP 07 Juin 2018Traitement cGVH cutanée légère :
-Traitements topiques
Ou
- Corticothérapie par voie générale
Journée RIFHOP 07 Juin 2018Traitement cGVH cutanée modérée à sévère (1ère ligne) :
- Corticoides +++ (1mg/kg/jour Prednisone)
+/- Ciclosporine (Néoral), Tacrolimus (Prograff)
Journée RIFHOP 07 Juin 2018Traitement cGVH cutanée modérée à sévère (2ème ligne) : GVHc cortico- résistance : 1PEC (Photochimiothérapie extracorporelle) +++ Puis 2inhibiteur mTOR (sirolimus = rapamycine) ou MMF Journée RIFHOP 07 Juin 2018
Journée RIFHOP 07 Juin 2018
Effets Indésirables de la
corticothérapie
Journée RIFHOP 07 Juin 2018E.I. cutanés de la corticothérapie
Schématiquement 3 types d’E.I. cutanés
– trophiques
• vergetures
• ecchymoses (purpura de Bateman)
• sécheresse cutanée et difficultés pour cicatriser
– infectieux : infection de la base des poils par exemple
– divers :
• Acné
• augmentation de la pilosité
• dépigmentation
Fréquence
– 5 à 70 % des patients
– Selon la dose reçue et la population de patients étudiée
Sujets à risque
– .Les femmes seraient plus à risque de développer des troubles trophiques que les hommes.
– L’adolescent plus que le petit enfant Traitements
courts versus traitements prolongés
Prévention/traitement
– Pas de traitement préventif ou curatif
– Pas d’exposition solaire
– Bonne hydratation cutanée recommandée
Réversibilité
– augmentation de la pilosité, acné, infections cutanées réversibles après l'arrêt du traitement.
– les troubles trophiques peuvent eux persister longtemps après l'arrêt de lacorticothérapie
Journée RIFHOP 07 Juin 2018L’atrophie cutanée Au cours de traitements prolongés à dose élevée Aspect clinique : 4 stades Stade I • la peau est fine avec une visibilité anormale du réseau vasculaire sous-jacent, • des aspects pseudocicatriciels (pseudocicatrices stellaires de Colomb) • une fragilité vasculaire entraînant des hématomes au moindre traumatisme et réalisant le classique purpura ecchymotique de Bateman. Stade II • des déchirures cutanées sont provoquées par le moindre traumatisme. Stade III • des érosions superficielles larges et un retard de cicatrisation Stade IV • des hémorragies sous-cutanées sont fréquentes, pouvant entraîner des hématomes disséquants voire des nécroses superficielles
Les vergetures
• De préférence sur les zones de tension de la
peau
• autour de l’ombilic
• sur les seins
• le dos
• les faces internes des cuisses ou les aisselles.
• Couleur pourpre au début
• Traitement
• Trétinoïne à 0,1 % permet un blanchiment des lésions
qui resteront néanmoins définitives
Journée RIFHOP 07 Juin 2018L’acné cortisonique
• Dans les 2 à 4 semaines suivant l’introduction du
traitement
• Acné monomorphe, papulo pustuleux
• Début sur le visage, puis le tronc et les bras.
• Après plusieurs mois, les pustules laissent la place à
des lésions rétentionnelles comédoniennes.
• Cette acné est souvent résistante aux traitements
classiques (cyclines voire isotrétinoïne) et ne s’atténuera
qu’avec la baisse, voire l’arrêt de la corticothérapie.
Journée RIFHOP 07 Juin 2018Les télangiectasies
• Liées à une stimulation des cellules endothéliales
dermiques
• dilatations vasculaires superficielles notamment au niveau du
visage, aspect de couperose plus ou moins sévère.
• Ce tableau peut se compléter d’acné rosacée cortico-
induite avec présence de papulo-pustules inflammatoires
caractéristiques.
• Les traitements
• peu efficaces si la corticothérapie doit être maintenue.
• après son arrêt, les cyclines sont le traitement de première
intention de la rosacée et le laser à visée vasculaire peut
améliorer la couperose et limiter les télangiectasies
Journée RIFHOP 07 Juin 2018Retard de cicatrisation
• Au niveau des lésions érosives de
l’atrophie cutanée
• Mais aussi lors des plaies acquises aiguës
comme les plaies chirurgicales ou
traumatiques
• Lors de plaies chroniques, en particulier
les ulcères de jambe.
Journée RIFHOP 07 Juin 2018Les E.I. cutanés de la ciclosporine
Hyperplasie gingivale
et hypertrichose
Hyperplasie gingivale
• 10 à 97 % des patients sous CsA.
• Les enfants, et surtout les adolescents,
• Histologie: augmentation de la synthèse
de collagène
• réversible en quelques mois à l’arrêt
CsAAutres E.I. liés à la ciclosporine
Sont aussi rapportés
• xérose
• prurit,
• flushs/ rashs
le switch ciclosporine-tacrolimus est
favorable sur le plan dermatologique
Journée RIFHOP 07 Juin 2018E.I. cutanés du Sirolimus
1. Les folliculites du visage et du
cuir chevelu acnéiformes
#75 % des hommes
2. Des hidrosadénites (> 10 %)
3. Des oedèmes chroniques
des angio-oedèmes (> 10 %)
4. Une onychopathie chronique : ongles mous, fragiles, poussant lentement
5. Une fragilité globale des muqueuses : aphtes, épistaxis et chéilite
6. Prurit, xérose, les alopécies du cuir chevelu avec tendance à l’hypertrichose
du visage
7. Cas d’hypertrophie gingivale
8. Retard à la cicatrisation
Journée RIFHOP 07 Juin 2018E.I. Cutanés du Cell Cept
Aphtes buccaux
– survenant rapidement après l’introduction du
traitement
– dose-dépendants
Journée RIFHOP 07 Juin 2018Conclusion
• La toxicité cutanéo-muqueuse des
immunosuppresseurs impacte la qualité de
vie
• Il en faut une bonne prise en charge pour :
• améliorer la qualité de vie des patients
• améliorer l’observance thérapeutique (les
adolescents ++++)
• Développement d’une consultation
commune dermatologie/ hématologie à
Robert Debré
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