Environnement et fertilité masculine
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INTRODUCTION Altérations du développement et/ou de incidence de l’hypospadias ? la fonction du tractus génital male incidence de la cryptorchidie? incidence du cancer du testicule Adami et al., 96
Qualité du sperme ? Analyse de 101 études publiées Meta-analysis de Carlsen (1992) 1934-96 (Swan et al., 2000) 1940 1990 113x106/ml 66x106/ml 61 études publiées entre 1938 and 1990 15 000 hommes Possible baisse séculaire au moins dans certaines régions Vaste débat au sein de la communauté scientifique mais aussi dans les médias
Studies reporting sperm counts in various city areas Mean City sperm concentration Population Authors (x106/ml) Los Angeles 72.7 Unknown Fertility Minnesota 100.8 Fertile Fisch et al., 96 Pre-vasectomy New york 131.5 Grenoble 82.0# Auger et Paris 92.0# Fertile Jouannet, 97 Lille 103.0# Copenhagen 57.4 Unknown Fertility Andersen et al., 00 Kuopio 133.9 Infertile Vierula et al., 96 Singapore 44.7* Fertile Chia et al., 98 Bangkok 52.7 Fertile Aribarg et al., 86 Sydney 69.0* Fertile Handelsman, 97 # adjusted for age and sexual abstinence *median value
NOMBRE TOTAL DE SPERMATOZOIDES MOBILES * (106) HOMME DE 30 ANS AVEC UNE ABSTINENCE SEXUELLE DE 4 JOURS HIVER ETE TURKU 370 EDIMBOURG 266 313 226 COPENHAGUE 236 169 PARIS 226 162 * MOYENNE GEOMETRIQUE
Decline in semen concentration and morphology in a sample of 26 609 men close to general population between 1989 and 2005 in France Rolland et al., 2012 1989–2005 126 centres d’AMP 26 609 hommes ↘ significative et continue [spz] de 32.2% Soit 73,6 106/ml [69.0–78.4] en 1989 à 49,9 106/ml en 2005 ↘ non significtive du % de formes typiques Légère ↗ mobilité entre 1994 et 1998 Rolland M et al. Hum. Reprod. 2013
TRÈS GRANDE VULNÉRABILITÉ DE LA FONCTION DE REPRODUCTION MASCULINE STYLE DE VIE EXPOSITION PROFESSIONNELLE EXPOSITION ENVIRONNEMENTALE
FACTEURS SUSCEPTIBLES D’INTERFÉRER AVEC LA FONCTION DE REPRODUCTION DE L’HOMME 5 groupes de facteurs doivent être a priori considérés FACTEURS GENETIQUES FACTEURS PHYSIQUES : Radiations, température,... FACTEURS BIOLOGIQUES : MST, … FACTEURS SOCIO-CULTURELS : Stress, … FACTEURS CHIMIQUES : Composés utilisés dans l’industrie,l’agriculture, … PERTURBATEUR ENDOCRINIEN Molécules d’origine naturelle Composés synthétiques issus de présentes dans les plantes = l’industrie ou de l’agriculture comme phyto-oestrogènes (isoflavones, certains agents plastifiants (phtalate …) lignans …) ou les espèces fongiques ou de nombreux pesticides =myco-estrogènes (vinclozoline, DDT, Lindane, Methoxychlore …) * +/– en fonction du « background » génétique
Le possible rôle de molécules issues des activités industrielles et agricoles et présentes dans l’environnement a le plus attiré l’attention des pouvoirs publics et des institutions de recherche Depuis la seconde guerre mondiale : Augmentation constante et majeure de l’utilisation des composés chimiques dans tous les domaines de la vie >106 composés connus >105 produits utilisés à l’échelle industrielle 1000-2000 composés nouveaux sur le marché chaque année
Impact de l’environnement sur les caractéristiques spermatiques usuelles et les fonctions du spermatozoïde
VOIES D’EXPOSITION POTENTIELLES A DES COMPOSES CHIMIQUES NOTAMMENT DURANT LA GROSSESSE Shampoing Rouge à lèvre/Cosmétique pour le visage Alimentation/Eau/Contaminant alimentaire Parfum Phyto-œstrogène/Médicament Anti-transpirants Crème pour les mains Exposition fœtale via la mère Crème/Lotion
LES PERTURBATEURS ENDOCRINIENS
Exemple de voies d’exposition à des composés chimiques actifs sur le système endocrinien Dans les conditions Orale environnementales et/ou (faibles doses, expositions multiples Cutanée plus ou moins et/ou prolongées : Respiratoire ... Effets délétères A des degrés divers (= ED) pour chaque ou non (= EAS) ?
Complexité du lien environnement/spermatozoïdes ex d’exposition à des composés chimiques Absorption Toxicocinétique DOSE ELIMINATION Distribution Métabolisme Facteurs histologiques, Facteurs génétiques, Facteurs physiopathologiques, Concentration dans l’organe cible Facteurs environnementaux, (testicule, épididyme,...) Fenêtre d’exposition, xénobiotique ou métabolites Multiexposition Mode d’action EFFETS Toxicodynamie
Définition d’un perturbateur endocrinien? En Europe, « UN PERTURBATEUR ENDOCRINIEN EST UNE SUBSTANCE ÉTRANGÈRE À L’ORGANISME QUI PRODUIT DES EFFETS DÉLÉTÈRES SUR L’ORGANISME OU SUR SA DESCENDANCE, À LA SUITE D’UNE MODIFICATION DE LA FONCTION HORMONALE » Pour l’Agence Américaine de l’Environnement (EPA), « UN PERTURBATEUR ENDOCRINIEN EST UN AGENT EXOGENE QUI INTERFERE AVEC LA PRODUCTION, LA SECRETION, LE TRANSPORT, LE METABOLISME, LA LIAISON, L’ACTION OU L’ELIMINATION D’HORMONES NATURELLES DANS L’ORGANISME RESPONSABLES DE LA MAINTENANCE DE L’HOMEOSTASIE ET DE LA REGULATION DES PROCESSUS DE DEVELOPPEMENT » PB: EFFETS PASSANT PAR DES VOIES SPÉCIFIQUES ET TRANSGÉNÉRATIONNELS ?
Persistent pesticides in human breast milk and cryptorchidism. Damgaard et al., 2006 Lait maternel : 62 garçons ayant une cryptorchidie vs 68 garçons sans anomalies Recherche de 27 pesticides. 8 + fréquents : p,p´-DDE; β-HCH; HCB; endosulfan; oxychlordane; p,p´-DDT; dieldrin and cis-HE. La concentration en pesticides dans le lait maternel était significativement plus élevée chez les mères ayant un enfant présentant une cryptochidie (p = 0.032) Impaired Reproductive Development in Sons of Women occupationally Exposed to Pesticides during Pregnancy Andersen et al., 2008 Femmes enceintes vivant et travaillant à Copenhague vs femmes enceintes travaillant dans des serres (exposition à des pesticides) Prevalence [% (n)] of congenital Relative risk (95% CI) cryptorchidism at 3 months of age Sons of Boys born in the greenhouse Funen vs. Copenhagen Subcategories workers in Copenhagen area Funen (unadjusted) (n = 982) (n = 113) Total number 6.2 (7) 1.9 (19) 3.2 (1.4–7.4)
Concentrations of persistent organochlorine compounds in human milk and placenta are higher in Denmark than in Finland Shen et al., 2008 Rappel : Prévalence de la cryptochidie : 9% au Danemark vs 2,4% en Finlande Dosage de composés organochlorés Lait maternel : n = 65 pour la Finlande et le Danemark Placenta : n= 112 pour la Finlande et n = 168 pour le Danemark Lait : p,p’-DDE, p,p’-DDT, b-HCH, HCB, dieldrin, c-HE et oxychlordane Taux significativement plus élevé au Danemark après ajustement sur l’âge de la femme, parité, durée de la grossesse, terme, Placenta : p,p’-DDE, p,p0-DDT, b-HCH, HCB, dieldrin et c-HE Taux significativement plus élevé au Danemark après ajustement
Province de Grenade, Espagne Hôpital Universitaire Garcia-Rodriguez et al, EHP 1996 de Grenade, Espagne Taux d’orchidopexies(/10000h) Malformations urogénitales bas moyen élevé (cryptorchidie et/ou hypospadias) et concentrations placentaires de pesticides PE Fernandez et al, EHP 2007 OR (IC95%) Exposition environnementale aux pesticides o,p′-DDT 2,25 (1,03–4,89) 0 + ++ +++ p,p′-DDT 2,63 (1,21–5,72) lindane 3,38 (1,36–8,38) Mirex 2,85 (1,22–6,66) endosulfan-α 2,19 (0,99–4,82)
Increased concentrations of polychlorinated biphenyls, hexachlorobenzene, and chlordanes in mothers of men with testicular cancer. Hardell et al., 2003 Dosage dans le sang : 38 PCBs, p,p'-DDE, hexachlorobenzene (HCB), chlordanes ½ vie PCBs = 7 - 30 years // chlordanes = 10–20 years // HCB= ? // p,p’-DDE = 10 years OR (95% CI) for cases with testicular cancer, all types combineda. Cases/controls OR (95% CI) Sum of PCBs 28/30 1.1 (0.5–2.6) HCB 35/30 1.7 (0.8–3.6) cis-Nonachlordane 40/29 2.6 (1.2–5.7) Sum of chlordanes 31/30 1.3 (0.6–2.8) aThe median concentration of the chemicals in the controls was used as cutoff value; numbers greater than the median (ng/g lipid) are shown for cases and controls, and adjustment was made for age and BMI. Concentrations of organochlorine compounds (ng/g lipid) in mothers of cases with testicular cancer and controls. Cases/controls Mean Median p-Valuea Sum of PCBs Mothers 43/41 859 /592 792/563 0.0006 HCB Mothers 44/45 47/34 39/31 0.005 trans-Nonachlordane Mothers 44/45 22/15 17/13 0.02 cis-Nonachlordane Mothers 44/45 1.8/1.1 1.3/1.0 0.008 Sum of chlordanes Mothers 44/45 46/32 34/31 0.04 aWilcoxon p-value.
Testicular cancer and occupational exposures with a focus on xenoestrogens in polyvinyl chloride plastics. Ohlson and Hardell, 2000 Période 1989-1992 (Suède) : 163 (148 questionnaires) cas de cancer du testicule (109 seminome et 54 non séminome) // 363 (314 questionnaires) contrôles Age moyen : 41 (30-75)
Increased concentrations of polychlorinated biphenyls, hexachlorobenzene, and chlordanes in mothers of men with testicular cancer. Hardell et al., 2003 Dosage dans le sang : 38 PCBs, p,p'-DDE, hexachlorobenzene (HCB), chlordanes ½ vie PCBs = 7 - 30 years // chlordanes = 10–20 years // HCB= ? // p,p’-DDE = 10 years OR (95% CI) for cases with testicular cancer, all types combineda. Cases/controls OR (95% CI) Sum of PCBs 28/30 1.1 (0.5–2.6) HCB 35/30 1.7 (0.8–3.6) cis-Nonachlordane 40/29 2.6 (1.2–5.7) Sum of chlordanes 31/30 1.3 (0.6–2.8) aThe median concentration of the chemicals in the controls was used as cutoff value; numbers greater than the median (ng/g lipid) are shown for cases and controls, and adjustment was made for age and BMI. Concentrations of organochlorine compounds (ng/g lipid) in mothers of cases with testicular cancer and controls. Cases/controls Mean Median p-Valuea Sum of PCBs Mothers 43/41 859 /592 792/563 0.0006 HCB Mothers 44/45 47/34 39/31 0.005 trans-Nonachlordane Mothers 44/45 22/15 17/13 0.02 cis-Nonachlordane Mothers 44/45 1.8/1.1 1.3/1.0 0.008 Sum of chlordanes Mothers 44/45 46/32 34/31 0.04 aWilcoxon p-value.
Autres produits chimiques …
Exposition périnatale à la dioxine et production spermatique chez l'adulte Accident de Seveso 1976 Non exposé ( TCDD 10 ppt Exposé (médiane TCDD: 26 ppt) Non exposé nourri au sein Non exposé nourri au biberon Exposé nourri au sein Exposé nourri au biberon Effets gestation+lactation >> in utero seul Mocarelli et al, Env Health perspect 2011
Intrauterine exposure to mild analgesics is a risk factor for development of male reproductive disorders in human and rat Kristensen et al., 2011 Partie clinique (étude prospective): 2788 femmes enceintes danoises et finlandaises participantes Renseignements sur leur utilisation d'antalgiques pendant la grossesse Examen des garçons à la naissance Partie animale (rat): Impact des antalgiques sur la distance anogénitale (AGD) après une exposition intra-utérine + l'effet sur l'ex vivo jour de gestation 14,5 testicules
Mean prevalence of congenital cryptorchidism relative to weeks of maternal use of any mild analgesics and paracetamol during the first and the second trimester. 3 groupes de mère : (1) pas d’utilisation, (2) utilisation pdt 1 semaine, (3) utilisation pdt 1 à 2 semaines au cours des 1er et 2ème trimestre Risque de cryptorchidie (Danemark) Prise de « mild analgesics » ≥ 2 semaines OR 2,47 (1,02–5,96), P = 0.045, Paracétamol: OR 2,78 (1.13-6.84), Ac acetylsalicylic : OR 4,07 (1,05-15,8) ≥ 1 antalgique : OR 21,7 (1,83-258), p = 0,015 Risque de cryptorchidie non augmenté en Finlande en fonction du l’utilisation ou non d’antalgiques *P
Intrauterine exposure from GD13 to 21 to paracetamol in rats led to a reduction in the testosterone-dependent AGD of male offspring. Rats Wistar Gavage : GD13 to 21 Césarienne GD 21 Paracetamol : 150, 250 and 350 mg/kg/day Ac acetylsalicylique: 150, 200 and 250 mg/kg/day AGD index = AGD/ racine cubique du poids de l’animal Testosterone + testosterone production à JG 21 testis foetal AGD = marqueur de la diminution du niveau d’androgènes en intrautérin *p
Mild analgesic compounds paracetamol and acetylsalicylic acid reduced PGD2 and testosterone production in ex vivo cultured GD14.5 rat testes PG D2 Testostérone CONCLUSION: Antalgiques = action anti-androgènique chez le male ? Autres investigations nécessaires Kristensen D M et al. Hum. Reprod. 2011
ANOMALIES DE LA CHROMATINE DES SPERMATOZOIDES ET POLLUTION SAISONNIERE DE L’ATMOSPHERE Selevan et al., Environ Health Perspect, 2000 Mesures saisonnières SO2, CO, Nox, densité de particules en suspension, .. Spermes prélevés 90 jours après les mesures de pollution, hommes âgés de 18 ans volontaires dans la population générale, Tepplice, R. Tchèque 60 50 p
Facteurs psycho-sociaux chez le partenaire de femme enceinte et caractéristiques du sperme ECHELLE TEST Vitalité Mobilité progressive IES (Horowitz): Impact stress ponctuel P
Effects of work and life stress on semen quality Janevic et al., 2014 Perceived stress and stressful life events but not work-related stress were associated with semen quality Predicted mean for association between perceived stress score and sperm concentration (A), percentage of motile sperm (B), and percentage of morphologically normal sperm (C).
FACTEUR PSYCHO-SOCIAL: STRESS STRESS AIGU Mobilité avant et après le tremblement de terre de Kobe Fukuda et al., 1996 STRESS CHRONIQUE Relation entre niveau de stress autoévalué et délai nécessaire pour concevoir Jensen et al., 2001 Relation entre stress et morphologie normale des spermatozoïdes Giblin et al., 1988; Fenster et al., 1996; Auger et al., 2001 Stress en début de vie in utero diminue la spermatogénèse et la fertilité chez le rat Kartavtseva, 2004 Stress subchronique chez le rat adulte diminue la production de spermatozoïdes Mingoti et al., 2003
LA CHALEUR
FACTEURS PHYSIQUES: CHALEUR Relation négative entre chaleur et caractéristiques du sperme - position sédentaire et concentration (Hjollund et al., 2002) - refroidissement nocturne du scrotum et augmentation de la concentration (Jung et al., 2001) - position sédentaire et morphologie (Figa-Talamanca et al., 1996; Auger et al., 2001) - cyclisme en compétition et Température scrotale moyenne au cours de la morphologie (Gebreegziabher et al., 2004) marche suivi de conduite automobile (n= 9) Bujan et al., 2000
Mild induced testicular and epididymal hyperthermia alters sperm chromatin integrity in men Ahmad et al., 2012 • To investigate the effects of a mild induced testicular and epididymal hyperthermia (+2°C) on sperm • 5 healthy fertile volunteers. • Testicular and epididymal hyperthermia was induced by maintaining the testes at inguinal position with the support of specially designed underwear 15 ± 1 hours daily for 120 days. • Sperm DNA fragmentation index (DFI) and high DNA stainability (HDS) were analyzed by sperm chromatin structure assay. Effet sur la production spermatique et sur l’intégrité nucléaire
LE TABAC
Qualité du sperme en fonction du tabagisme maternel durant la grossesse Etude exposés/non exposés, Changement (%) données ajustées Concentration Nombre total Mobilité Morphologie Exposition in utero au tabac - 20,1 % - 24,5 % - 1,9 % - 0,6 % n= 467/1303 Exposition enfant au tabac (1 parent) NS NS NS NS n= 628/667 Exposition enfant au tabac (2 parents) NS - 19,3 % NS - 0,4 % n= 453/667 Jensen et al, Am J Epidemiol 2004 Consommation de tabac de la mère Tabagisme de la mère pendant sa grossesse (cigarettes/jour) pendant la grossesse, Non fumeuse 1-9 10-19 p > 19 moyenne ajustée (médiane) n = 99 n = 113 n = 107 n = 28 (données ajustées) Nombre total de spermatozoïdes(x106) 143 (128) 147 (112) 98 (71) 96 (79) 0,002 Concentration de spermatozoïdes(x106/ml) 53 (49) 50 (50) 43 (36) 44 (33) 0,13 Ramlau-Hansen et al, Am J Epidemiol 2007 % spermatozoïdes mobiles 83 (71) 83 (69) 82 (70) 83 (66) 0,97
Tabagisme et Adduits à l’ADN des spermatozoïdes r = 0,76 p < 0,0001 Intensité de coloration (anticorps reconnaissant les adduits BPDE-ADN) et cotinine dans le plasma séminal Coloration à la peroxidase des adduits BPDE : benzo(a)pyrene diol epoxide BPDE-ADN dans les spermatozoïdes Zenzes et al, 1999 de fumeurs (S) et de non fumeurs (N)
Impact de l’environnement sur la descendance: Les spermatozoïdes «vecteurs» ?
Effets reproductifs transgénérationnels chez le mâle après exposition à la vinclozoline • Dose: • Comparative anti-androgenic 100mg/kg/j actions of vinclozolin and flutamide ♀ gravide on transgenerational adult onset (NOAEL EPA: 1,6 mg/kg/j) disease and spermatogenesis • Injection VINCLOZOLINE Reprod Toxicol 2008 • Fenêtre • Transgenerational epigenetic gestationnelle programming of the embryonic étroite testis transcriptome. Genomics. 2008 ? • Endocrine disruptor vinclozolin induced epigenetic transgenerational adult-onset disease Endocrinology. 2006 • Transgenerational effect of the endocrine disruptor vinclozolin on male spermatogenesis. J Androl. 2006 Skinner et Anway
Réserve spermatique (millions spz) père exposé et progéniture mâle adulte non exposée (n=20/groupe) Auger et Eustache, données non publiées
Auger et Eustache, Grandes fonctions* significativement modifiées dans le testicule données non publiées adulte en fonction des modalités d’exposition, génération Exposé G V GV exposée (F1) et, descendance mâle non exposée (F2) F1 F2 G V GV Non exposé GL 2,.0 1.8 1.6 -log (valeur de p) 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Biosynthèse Méthylation Signalisation Signalisation Signalisation Signalisation androgènes De l’ADN Jonctions Jonctions Jonctions Métabolisme C. germinales/ C. Sertoli/ serrées xénobiotiques C. Sertoli C. Sertoli Signalisation Signalisation récepteur Signalisation Mobilité des Signalisation apoptose oestrogènes GNRH spermatozoïdes Wnt/b-catenin PA 2.0 1.8 1.6 -log (valeur de p) 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Seuil de signification * Ingenuity Pathways Analysis
Conclusion (1) Environnement et style de vie conditionnent en partie production et qualité spermatique Leur impact et le possible retentissement sur la production et la structure et la fonction des spermatozoïdes dépendent: - des périodes et des durées d’exposition, - des doses d’exposition et des effets combinés, - des variations individuelles (génétique), - etc… Les modes d’action associant expositions environnementales et santé reproductive de l’homme demeurent largement méconnus
Conclusion (2) De plus des données récentes suggèrent que certains facteurs environnementaux pourraient impacter la descendance via les spermatozoïdes par des mécanismes épigénétiques très incomplètement élucidés L’amélioration des connaissances dans ce domaine nécessite impérativement de croiser les différentes approches, omiques, cellulaires, expérimentales in vivo, épidémiologiques, etc…
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