Environnement et fertilité masculine
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Environnement et fertilité masculine
INTRODUCTION
Altérations du
développement et/ou de incidence de l’hypospadias ?
la fonction du tractus
génital male incidence de la cryptorchidie?
incidence du cancer du testicule
Adami et al., 96
Qualité du sperme ?
Analyse de 101 études publiées
Meta-analysis de Carlsen (1992)
1934-96 (Swan et al., 2000)
1940 1990
113x106/ml 66x106/ml
61 études publiées entre
1938 and 1990
15 000 hommes
Possible baisse séculaire au moins dans certaines régions
Vaste débat au sein de la communauté scientifique
mais aussi dans les médias
Studies reporting sperm counts in various city areas
Mean
City sperm concentration Population Authors
(x106/ml)
Los Angeles 72.7
Unknown Fertility
Minnesota 100.8 Fertile Fisch et al., 96
Pre-vasectomy
New york 131.5
Grenoble 82.0#
Auger et
Paris 92.0# Fertile
Jouannet, 97
Lille 103.0#
Copenhagen 57.4 Unknown Fertility Andersen et al., 00
Kuopio 133.9 Infertile Vierula et al., 96
Singapore 44.7* Fertile Chia et al., 98
Bangkok 52.7 Fertile Aribarg et al., 86
Sydney 69.0* Fertile Handelsman, 97
# adjusted for age and sexual abstinence *median value
NOMBRE TOTAL DE SPERMATOZOIDES MOBILES * (106)
HOMME DE 30 ANS AVEC UNE ABSTINENCE SEXUELLE DE 4 JOURS
HIVER
ETE TURKU
370
EDIMBOURG 266
313
226 COPENHAGUE
236
169
PARIS
226
162
* MOYENNE GEOMETRIQUE
Decline in semen concentration and morphology in a sample of 26 609 men
close to general population between 1989 and 2005 in France Rolland et al., 2012
1989–2005
126 centres d’AMP
26 609 hommes
↘ significative et continue [spz] de 32.2%
Soit 73,6 106/ml [69.0–78.4] en 1989 à
49,9 106/ml en 2005
↘ non significtive du % de formes typiques
Légère ↗ mobilité entre 1994 et 1998
Rolland M et al. Hum. Reprod. 2013
Journal
20
MINUTES
parisien
gratuit
Parution du 20/10/2014
Parution du 28/10/2014
TRÈS GRANDE VULNÉRABILITÉ
DE LA FONCTION DE REPRODUCTION MASCULINE
STYLE DE VIE
EXPOSITION
PROFESSIONNELLE
EXPOSITION
ENVIRONNEMENTALE
FACTEURS SUSCEPTIBLES D’INTERFÉRER AVEC
LA FONCTION DE REPRODUCTION DE L’HOMME
5 groupes de facteurs doivent être a priori considérés
FACTEURS GENETIQUES
FACTEURS PHYSIQUES : Radiations, température,...
FACTEURS BIOLOGIQUES : MST, …
FACTEURS SOCIO-CULTURELS : Stress, …
FACTEURS CHIMIQUES : Composés utilisés dans l’industrie,l’agriculture, …
PERTURBATEUR ENDOCRINIEN
Molécules d’origine naturelle Composés synthétiques issus de
présentes dans les plantes = l’industrie ou de l’agriculture comme
phyto-oestrogènes (isoflavones, certains agents plastifiants (phtalate …)
lignans …) ou les espèces fongiques ou de nombreux pesticides
=myco-estrogènes (vinclozoline, DDT, Lindane,
Methoxychlore …)
* +/– en fonction du « background » génétique
Le possible rôle de molécules issues des activités
industrielles et agricoles et présentes dans
l’environnement a le plus attiré l’attention des pouvoirs
publics et des institutions de recherche
Depuis la seconde guerre mondiale :
Augmentation constante et majeure de l’utilisation des
composés chimiques dans tous les domaines de la vie
>106 composés connus
>105 produits utilisés à l’échelle industrielle
1000-2000 composés nouveaux sur le marché chaque annéeImpact de l’environnement sur les caractéristiques
spermatiques usuelles et
les fonctions du spermatozoïdeVOIES D’EXPOSITION POTENTIELLES A DES COMPOSES CHIMIQUES
NOTAMMENT DURANT LA GROSSESSE
Shampoing
Rouge à lèvre/Cosmétique pour le visage
Alimentation/Eau/Contaminant alimentaire
Parfum
Phyto-œstrogène/Médicament
Anti-transpirants
Crème pour les mains
Exposition fœtale via la mère
Crème/LotionLES PERTURBATEURS ENDOCRINIENS
Exemple de voies d’exposition à des composés
chimiques actifs sur le système endocrinien
Dans les conditions
Orale
environnementales
et/ou (faibles doses,
expositions multiples
Cutanée
plus ou moins
et/ou prolongées :
Respiratoire
... Effets délétères
A des
degrés divers (= ED)
pour
chaque ou non
(= EAS) ?Complexité du lien environnement/spermatozoïdes
ex d’exposition à des composés chimiques
Absorption
Toxicocinétique
DOSE ELIMINATION
Distribution
Métabolisme
Facteurs histologiques,
Facteurs génétiques,
Facteurs physiopathologiques, Concentration dans l’organe cible
Facteurs environnementaux, (testicule, épididyme,...)
Fenêtre d’exposition, xénobiotique ou métabolites
Multiexposition
Mode
d’action EFFETS
ToxicodynamieDéfinition d’un perturbateur endocrinien? En Europe, « UN PERTURBATEUR ENDOCRINIEN EST UNE SUBSTANCE ÉTRANGÈRE À L’ORGANISME QUI PRODUIT DES EFFETS DÉLÉTÈRES SUR L’ORGANISME OU SUR SA DESCENDANCE, À LA SUITE D’UNE MODIFICATION DE LA FONCTION HORMONALE » Pour l’Agence Américaine de l’Environnement (EPA), « UN PERTURBATEUR ENDOCRINIEN EST UN AGENT EXOGENE QUI INTERFERE AVEC LA PRODUCTION, LA SECRETION, LE TRANSPORT, LE METABOLISME, LA LIAISON, L’ACTION OU L’ELIMINATION D’HORMONES NATURELLES DANS L’ORGANISME RESPONSABLES DE LA MAINTENANCE DE L’HOMEOSTASIE ET DE LA REGULATION DES PROCESSUS DE DEVELOPPEMENT » PB: EFFETS PASSANT PAR DES VOIES SPÉCIFIQUES ET TRANSGÉNÉRATIONNELS ?
Persistent pesticides in human breast milk and cryptorchidism. Damgaard et al., 2006
Lait maternel :
62 garçons ayant une cryptorchidie vs 68 garçons sans anomalies
Recherche de 27 pesticides. 8 + fréquents : p,p´-DDE; β-HCH; HCB; endosulfan;
oxychlordane; p,p´-DDT; dieldrin and cis-HE.
La concentration en pesticides dans le lait maternel était significativement plus
élevée chez les mères ayant un enfant présentant une cryptochidie (p = 0.032)
Impaired Reproductive Development in Sons of Women occupationally
Exposed to Pesticides during Pregnancy Andersen et al., 2008
Femmes enceintes vivant et travaillant à Copenhague vs
femmes enceintes travaillant dans des serres (exposition à des pesticides)
Prevalence [% (n)] of congenital
Relative risk (95% CI)
cryptorchidism at 3 months of age
Sons of
Boys born in the
greenhouse Funen vs.
Copenhagen
Subcategories workers in Copenhagen
area
Funen (unadjusted)
(n = 982)
(n = 113)
Total number 6.2 (7) 1.9 (19) 3.2 (1.4–7.4)Concentrations of persistent organochlorine compounds in human milk and placenta are higher in Denmark than in Finland Shen et al., 2008 Rappel : Prévalence de la cryptochidie : 9% au Danemark vs 2,4% en Finlande Dosage de composés organochlorés Lait maternel : n = 65 pour la Finlande et le Danemark Placenta : n= 112 pour la Finlande et n = 168 pour le Danemark Lait : p,p’-DDE, p,p’-DDT, b-HCH, HCB, dieldrin, c-HE et oxychlordane Taux significativement plus élevé au Danemark après ajustement sur l’âge de la femme, parité, durée de la grossesse, terme, Placenta : p,p’-DDE, p,p0-DDT, b-HCH, HCB, dieldrin et c-HE Taux significativement plus élevé au Danemark après ajustement
Province de Grenade, Espagne
Hôpital Universitaire
Garcia-Rodriguez et al, EHP 1996 de Grenade, Espagne
Taux d’orchidopexies(/10000h) Malformations urogénitales
bas
moyen
élevé (cryptorchidie et/ou hypospadias) et
concentrations placentaires
de pesticides PE
Fernandez et al, EHP 2007
OR (IC95%)
Exposition environnementale aux pesticides o,p′-DDT 2,25 (1,03–4,89)
0
+
++
+++ p,p′-DDT 2,63 (1,21–5,72)
lindane 3,38 (1,36–8,38)
Mirex 2,85 (1,22–6,66)
endosulfan-α 2,19 (0,99–4,82)Increased concentrations of polychlorinated biphenyls, hexachlorobenzene,
and chlordanes in mothers of men with testicular cancer. Hardell et al., 2003
Dosage dans le sang : 38 PCBs, p,p'-DDE, hexachlorobenzene (HCB), chlordanes
½ vie PCBs = 7 - 30 years // chlordanes = 10–20 years // HCB= ? // p,p’-DDE = 10 years
OR (95% CI) for cases with testicular cancer, all types combineda.
Cases/controls OR (95% CI)
Sum of PCBs 28/30 1.1 (0.5–2.6)
HCB 35/30 1.7 (0.8–3.6)
cis-Nonachlordane 40/29 2.6 (1.2–5.7)
Sum of chlordanes 31/30 1.3 (0.6–2.8)
aThe median concentration of the chemicals in the controls was used as cutoff value; numbers greater than the median (ng/g lipid)
are shown for cases and controls, and adjustment was made for age and BMI.
Concentrations of organochlorine compounds (ng/g lipid) in mothers of cases with testicular
cancer and controls.
Cases/controls Mean Median p-Valuea
Sum of PCBs
Mothers 43/41 859 /592 792/563 0.0006
HCB
Mothers 44/45 47/34 39/31 0.005
trans-Nonachlordane
Mothers 44/45 22/15 17/13 0.02
cis-Nonachlordane
Mothers 44/45 1.8/1.1 1.3/1.0 0.008
Sum of chlordanes
Mothers 44/45 46/32 34/31 0.04
aWilcoxon p-value.Testicular cancer and occupational exposures with a focus on xenoestrogens in polyvinyl chloride plastics. Ohlson and Hardell, 2000 Période 1989-1992 (Suède) : 163 (148 questionnaires) cas de cancer du testicule (109 seminome et 54 non séminome) // 363 (314 questionnaires) contrôles Age moyen : 41 (30-75)
Increased concentrations of polychlorinated biphenyls, hexachlorobenzene,
and chlordanes in mothers of men with testicular cancer. Hardell et al., 2003
Dosage dans le sang : 38 PCBs, p,p'-DDE, hexachlorobenzene (HCB), chlordanes
½ vie PCBs = 7 - 30 years // chlordanes = 10–20 years // HCB= ? // p,p’-DDE = 10 years
OR (95% CI) for cases with testicular cancer, all types combineda.
Cases/controls OR (95% CI)
Sum of PCBs 28/30 1.1 (0.5–2.6)
HCB 35/30 1.7 (0.8–3.6)
cis-Nonachlordane 40/29 2.6 (1.2–5.7)
Sum of chlordanes 31/30 1.3 (0.6–2.8)
aThe median concentration of the chemicals in the controls was used as cutoff value; numbers greater than the median (ng/g lipid)
are shown for cases and controls, and adjustment was made for age and BMI.
Concentrations of organochlorine compounds (ng/g lipid) in mothers of cases with testicular
cancer and controls.
Cases/controls Mean Median p-Valuea
Sum of PCBs
Mothers 43/41 859 /592 792/563 0.0006
HCB
Mothers 44/45 47/34 39/31 0.005
trans-Nonachlordane
Mothers 44/45 22/15 17/13 0.02
cis-Nonachlordane
Mothers 44/45 1.8/1.1 1.3/1.0 0.008
Sum of chlordanes
Mothers 44/45 46/32 34/31 0.04
aWilcoxon p-value.Autres produits chimiques …
Exposition périnatale à la dioxine et
production spermatique chez l'adulte
Accident de Seveso 1976
Non exposé ( TCDD 10 ppt
Exposé (médiane TCDD: 26 ppt)
Non exposé nourri au sein
Non exposé nourri au biberon
Exposé nourri au sein
Exposé nourri au biberon
Effets gestation+lactation >> in utero seul
Mocarelli et al, Env Health perspect 2011Intrauterine exposure to mild analgesics is a risk factor for development of male reproductive disorders in human and rat Kristensen et al., 2011 Partie clinique (étude prospective): 2788 femmes enceintes danoises et finlandaises participantes Renseignements sur leur utilisation d'antalgiques pendant la grossesse Examen des garçons à la naissance Partie animale (rat): Impact des antalgiques sur la distance anogénitale (AGD) après une exposition intra-utérine + l'effet sur l'ex vivo jour de gestation 14,5 testicules
Mean prevalence of congenital cryptorchidism relative
to weeks of maternal use of any mild analgesics and paracetamol
during the first and the second trimester.
3 groupes de mère :
(1) pas d’utilisation,
(2) utilisation pdt 1 semaine,
(3) utilisation pdt 1 à 2 semaines
au cours des 1er et 2ème trimestre
Risque de cryptorchidie (Danemark)
Prise de « mild analgesics » ≥ 2 semaines
OR 2,47 (1,02–5,96), P = 0.045,
Paracétamol: OR 2,78 (1.13-6.84),
Ac acetylsalicylic : OR 4,07 (1,05-15,8)
≥ 1 antalgique : OR 21,7 (1,83-258), p = 0,015
Risque de cryptorchidie non augmenté en
Finlande en fonction du l’utilisation ou non
d’antalgiques
*PIntrauterine exposure from GD13 to 21 to paracetamol in rats led to a
reduction in the testosterone-dependent AGD of male offspring.
Rats Wistar
Gavage : GD13 to 21
Césarienne GD 21
Paracetamol : 150, 250 and
350 mg/kg/day
Ac acetylsalicylique: 150, 200
and 250 mg/kg/day
AGD index = AGD/ racine
cubique du poids de l’animal
Testosterone + testosterone
production à JG 21 testis foetal
AGD = marqueur de la
diminution du niveau
d’androgènes en intrautérin
*pMild analgesic compounds paracetamol and acetylsalicylic acid reduced
PGD2 and testosterone production in ex vivo cultured GD14.5 rat testes
PG D2
Testostérone
CONCLUSION: Antalgiques = action anti-androgènique chez le male ?
Autres investigations nécessaires
Kristensen D M et al. Hum. Reprod. 2011ANOMALIES DE LA CHROMATINE DES SPERMATOZOIDES
ET POLLUTION SAISONNIERE DE L’ATMOSPHERE
Selevan et al., Environ Health Perspect, 2000
Mesures saisonnières SO2, CO, Nox, densité de particules en suspension, ..
Spermes prélevés 90 jours après les mesures de pollution, hommes âgés de
18 ans volontaires dans la population générale, Tepplice, R. Tchèque
60
50 pFacteurs psycho-sociaux chez le partenaire de femme enceinte
et caractéristiques du sperme
ECHELLE TEST Vitalité Mobilité
progressive
IES (Horowitz): Impact stress ponctuel PEffects of work and life stress on semen quality Janevic et al., 2014
Perceived stress and stressful life
events but not work-related stress
were associated with semen quality
Predicted mean for association between perceived stress score
and sperm concentration (A), percentage of motile sperm (B),
and percentage of morphologically normal sperm (C).FACTEUR PSYCHO-SOCIAL: STRESS
STRESS AIGU Mobilité avant et après le tremblement de terre de Kobe
Fukuda et al., 1996
STRESS CHRONIQUE
Relation entre niveau de stress autoévalué et délai nécessaire pour concevoir
Jensen et al., 2001
Relation entre stress et morphologie normale des spermatozoïdes
Giblin et al., 1988; Fenster et al., 1996; Auger et al., 2001
Stress en début de vie in utero diminue la spermatogénèse et la fertilité chez le rat
Kartavtseva, 2004
Stress subchronique chez le rat adulte diminue la production de spermatozoïdes
Mingoti et al., 2003LA CHALEUR
FACTEURS PHYSIQUES: CHALEUR
Relation négative entre chaleur
et caractéristiques du sperme
- position sédentaire et concentration
(Hjollund et al., 2002)
- refroidissement nocturne du scrotum
et augmentation de la concentration
(Jung et al., 2001)
- position sédentaire et morphologie
(Figa-Talamanca et al., 1996; Auger et al.,
2001)
- cyclisme en compétition et
Température scrotale moyenne au cours de la morphologie (Gebreegziabher et al., 2004)
marche suivi de conduite automobile (n= 9)
Bujan et al., 2000Mild induced testicular and epididymal hyperthermia alters sperm chromatin
integrity in men Ahmad et al., 2012
• To investigate the effects of a mild induced testicular and epididymal hyperthermia (+2°C)
on sperm
• 5 healthy fertile volunteers.
• Testicular and epididymal hyperthermia was induced by maintaining the testes at inguinal
position with the support of specially designed underwear 15 ± 1 hours daily for 120 days.
• Sperm DNA fragmentation index (DFI) and high DNA stainability (HDS) were analyzed by
sperm chromatin structure assay.
Effet sur la production
spermatique et sur
l’intégrité nucléaireLE TABAC
Qualité du sperme en fonction du tabagisme maternel
durant la grossesse
Etude exposés/non exposés,
Changement (%)
données ajustées
Concentration Nombre total Mobilité Morphologie
Exposition in utero au tabac - 20,1 % - 24,5 % - 1,9 % - 0,6 %
n= 467/1303
Exposition enfant au tabac (1 parent) NS NS NS NS
n= 628/667
Exposition enfant au tabac (2 parents) NS - 19,3 % NS - 0,4 %
n= 453/667 Jensen et al, Am J Epidemiol 2004
Consommation de tabac de la mère
Tabagisme de la mère pendant sa grossesse (cigarettes/jour)
pendant la grossesse, Non fumeuse 1-9 10-19 p
> 19
moyenne ajustée (médiane) n = 99 n = 113 n = 107 n = 28 (données
ajustées)
Nombre total de
spermatozoïdes(x106) 143 (128) 147 (112) 98 (71) 96 (79) 0,002
Concentration de
spermatozoïdes(x106/ml) 53 (49) 50 (50) 43 (36) 44 (33) 0,13
Ramlau-Hansen et al, Am J Epidemiol 2007
% spermatozoïdes
mobiles 83 (71) 83 (69) 82 (70) 83 (66) 0,97Tabagisme et Adduits à
l’ADN des spermatozoïdes
r = 0,76
p < 0,0001
Intensité de coloration (anticorps
reconnaissant les adduits BPDE-ADN)
et cotinine dans le plasma séminal
Coloration à la peroxidase des adduits BPDE : benzo(a)pyrene diol epoxide
BPDE-ADN dans les spermatozoïdes
Zenzes et al, 1999
de fumeurs (S) et de non fumeurs (N)Impact de l’environnement sur la descendance:
Les spermatozoïdes «vecteurs» ?Effets reproductifs transgénérationnels
chez le mâle après exposition à la vinclozoline
• Dose:
• Comparative anti-androgenic
100mg/kg/j
actions of vinclozolin and flutamide
♀ gravide on transgenerational adult onset
(NOAEL EPA:
1,6 mg/kg/j)
disease and spermatogenesis
• Injection
VINCLOZOLINE Reprod Toxicol 2008
• Fenêtre
• Transgenerational epigenetic gestationnelle
programming of the embryonic étroite
testis transcriptome.
Genomics. 2008 ?
• Endocrine disruptor vinclozolin
induced epigenetic
transgenerational adult-onset
disease
Endocrinology. 2006
• Transgenerational effect of the
endocrine disruptor vinclozolin on
male spermatogenesis.
J Androl. 2006
Skinner et AnwayRéserve spermatique (millions spz) père exposé et
progéniture mâle adulte non exposée (n=20/groupe)
Auger et Eustache, données non publiéesAuger et Eustache,
Grandes fonctions* significativement modifiées dans le testicule données non publiées
adulte en fonction des modalités d’exposition, génération
Exposé G V GV
exposée (F1) et, descendance mâle non exposée (F2) F1 F2
G V GV Non exposé
GL
2,.0
1.8
1.6
-log (valeur de p)
1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Biosynthèse Méthylation Signalisation Signalisation Signalisation Signalisation
androgènes De l’ADN Jonctions Jonctions Jonctions Métabolisme
C. germinales/ C. Sertoli/ serrées xénobiotiques
C. Sertoli C. Sertoli
Signalisation
Signalisation récepteur Signalisation Mobilité des Signalisation
apoptose oestrogènes GNRH spermatozoïdes Wnt/b-catenin
PA 2.0
1.8
1.6
-log (valeur de p)
1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Seuil de signification * Ingenuity Pathways AnalysisConclusion (1)
Environnement et style de vie conditionnent en partie production et qualité
spermatique
Leur impact et le possible retentissement sur la production et la structure et la
fonction des spermatozoïdes dépendent:
- des périodes et des durées d’exposition,
- des doses d’exposition et des effets combinés,
- des variations individuelles (génétique),
- etc…
Les modes d’action associant expositions environnementales et santé reproductive
de l’homme demeurent largement méconnusConclusion (2) De plus des données récentes suggèrent que certains facteurs environnementaux pourraient impacter la descendance via les spermatozoïdes par des mécanismes épigénétiques très incomplètement élucidés L’amélioration des connaissances dans ce domaine nécessite impérativement de croiser les différentes approches, omiques, cellulaires, expérimentales in vivo, épidémiologiques, etc…
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