CANCEROGENESE ET NOTION D'EPIDEMIOLOGIE - Dr Marine Jary, Oncologie Médicale, CHRU Besançon, IRFC 27/01/2016 - Oncolie
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PARTIE I
CANCEROGENESE ET NOTION
D’EPIDEMIOLOGIE
Dr Marine Jary, Oncologie Médicale, CHRU Besançon, IRFC
27/01/2016
CANCEROGENESE
QU’EST CE QU’UNE CELLULE Colon CANCÉREUSE ?
Un rappel sur les cellules:
Un rappel sur les cellules:
Dysplasie de Dysplasie de
bas grade haut grade
QU’EST CE QU’UNE CELLULE
Colon CANCÉREUSE ?
Dysplasie
ADK infiltrant
modérée
Phénotype tumoral
Phénotype tumoral
?
ACQUISITION DE NOUVELLES CAPACITÉS
BIOLOGIQUES
Indépendance vis-à-vis des signaux de prolifération
Echappement aux inhibiteurs de la croissance cellulaire
Inactivation des voies de l’apoptose
Réplication illimitée
Hallmarks of cancer,
Hanahan 2000
TELOMERES ET IMMORTALITÉ
TTAGGGTTAGGG…
Bulletin du Cancer. Volume 97, Numéro 11, 1275-83, nov
2010ACQUISITION DE NOUVELLES CAPACITÉS
BIOLOGIQUES
Indépendance vis-à-vis des signaux de prolifération
Echappement aux inhibiteurs de la croissance cellulaire
Inactivation des voies de l’apoptose
Réplication illimitée.
Propriétés angiogéniques
Capacité d’invasion tissulaire et de diffusion
métastatique.
Hallmarks of cancer,
Hanahan 2000ACQUISITION DE NOUVELLES CAPACITÉS
BIOLOGIQUES
Phase Vasculaire
• Développement de nouveaux
vaisseaux
• Croissance tumorale locale
Phase Dormante • Potentiel métastatique
• Tumeur de petite taille
(diamètre : ≤ 1-2 mm)
SWITCH
ANGIOGÉNIQUE
résultant de la
surexpression de facteurs
pro-angiogéniques
(ex : VEGF)
Bergers G et al. Tumorigenesis and the angiogenic switch.
Nat Rev Cancer 2003 ; 3 : 401-10.ACQUISITION DE NOUVELLES CAPACITÉS
BIOLOGIQUES
L’angiogenèse est impliquée dans la formation, la croissance et
les métastases de la tumeur
Stade Tumeur Croissance Invasion Micrométastases Métastase
Pré-tumoral Maligne tumorale vasculaire dormantes déclarée
Tumeur Switch Tumeur Intravasation Développement Angiogenèse
avasculaire angiogénique vascularisée cellule tumorale aux organes secondaire
distants
L’angiogenèse joue un rôle dans plusieurs étapes de la progression tumorale
Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25ACQUISITION DE NOUVELLES CAPACITÉS
BIOLOGIQUES
échappement aux mécanismes de contrôle et aux régulateurs du
cycle cellulaire
Hallmarks of cancer,
Hanahan 2000MAIS AUSSI !
Rôle du métabolisme énergétique
Echappement au système immunitaire
Rôle du micro-environnement. L'environnement péri-tumoral,
contenant des cellules non tumorales (fibroblastes, cellules
immunitaires, cellules endothéliales vasculaires…) joue un rôle
actif ou freinateur dans l'ensemble de ce processus).
Hallmarks of cancer,
Hanahan 2011RÔLE DU SYSTÈME IMMUNITAIRE
RÔLE DU MICROENVIRONNEMENT
Marie-Alix Poul
Institut de recherche en cancérologie, MontpellierFacteurs de risque de transformation cancéreuse
Facteurs de risque de transformation cancéreuse
INTRINSEQUES
Les facteurs génétiques: gènes de prédisposition (par exemple BRCA 1,
BRCA 2 pour le cancer du sein) ou polymorphismes génétiques. Non
modifiables, surveillance particulière, dépistage adapté
Immudépression : greffe, SIDA …
EXTRINSEQUES
Les facteurs comportementaux, tabac, d’alcool, alimentation, absence
d’exercice physique, obésité, vie sexuelle…
Les facteurs environnementaux exposition professionnelle, agents
infectieux, facteurs physico-chimiques (UV, irradiations, médicaments),Facteurs de risques génétiques • BRCA1 /BRCA2. Cancer du sein, cancer ovaire • P53. La mutation de ce gène est retrouvée chez les personnes atteintes du syndrome de Li Fraumeni, qui fait, par ailleurs, également augmenter le risque de développer un cancer du sang, du cerveau et le risque de sarcome ; • ATM. La mutation de ce gène est retrouvée chez les personnes atteintes d'ataxie-télangiectasies • PTEN. La mutation de ce gène est retrouvée chez les personnes atteintes du syndrome de Cowden, ou maladie de Cowden qui prédisposent également aux cancers colorectaux et de la thyroïde ; • STK11, aussi appelé PJS ou LKB1. La mutation de ce gène est retrouvée chez les personnes atteintes du syndrome de Peutz- Jeghers. La présence de cette maladie fait également augmenter le risque de cancers colorectaux, de l'ovaire et du testicule.
Ex de la polypose adénomateuse familiale
Bull Cancer vol. 97 • N° 11 • nov 2010Ex de la polypose adénomateuse familiale
FACTEURS DE RISQUES LIÉ AU MODE DE VIE ET À L’ENVIRONNEMENT Salamon. RDP 2008
Il faut retenir les facteurs de risque dont l’impact est très
fort :
---tabac pour poumon, ORL, pharynx, cavité,
buccale, vessie,
---alcool pour ORL, cirrhose et cancer du foie
---exposition au soleil pour cancer de la peau
Salamon. RDP 2008LES 3 NIVEAUX DE PRÉVENTION
définition action exemple
Campagne d'information et
actes visant à réduire les
éducation pour la santé campagne anti-alcool, loi
prévention risques d'apparition de
éradication des expositions à anti-tabac, interdiction
primaire nouveaux cas de cancer
des facteurs environnemenaux amiante, vaccination HPV
(baisse de l'incidence)
(cancérigènes, vaccination)
actes destiné à s'opposer à
une évolution défavorable
dépistage des cancer +++ (qui
prévention (baisse de la prévalence) dépistage cancer (sein,
augment l'incidence) éducation
secondaire par une action réalisée au colon, col utérus)
pour la santé
tout début de l'apparition du
cancer
suivi d'un patient dont le
actes visant à réduire les
cancer a été traité,
prévention complications, invalidités,
suivi des patients prévention risque rechute,
tertiaire rechutes… consécutives au
soutien médical et
cancer
psychosocialLES 3 NIVEAUX DE PRÉVENTION
définition action exemple
Campagne d'information et
actes visant à réduire les
éducation pour la santé campagne anti-alcool, loi
prévention risques d'apparition de
éradication des expositions à anti-tabac, interdiction
primaire nouveaux cas de cancer
des facteurs environnemenaux amiante, vaccination HPV
(baisse de l'incidence)
(cancérigènes, vaccination)
actes destiné à s'opposer à
une évolution défavorable
dépistage des cancer +++
prévention (baisse de la prévalence) dépistage cancer (sein,
(qui augment l'incidence)
secondaire par une action réalisée au colon, col utérus)
éducation pour la santé
tout début de l'apparition du
cancer
suivi d'un patient dont le
actes visant à réduire les
cancer a été traité,
prévention complications, invalidités,
suivi des patients prévention risque rechute,
tertiaire rechutes… consécutives au
soutien médical et
cancer
psychosocialTIRÉ DU SITE INCA 2010
EPIDÉMIOLOGIE
POURQUOI FAIRE DE L’EPIDEMIOLOGIE ?
Surveillance épidémiologique = essentielle pour
contribuer à la prise de décision, répartition des
budgets
Identifier les risques nouveaux ou suivre risques connus
La politique de dépistage: augmenter l’incidence des
cancers de bon pronostic et diminuer l’incidence des
cancers stade IV.
Analyse impact du dépistageDEFINITION EPIDEMIOLOGIE,
FACTEUR DE RISQUE
EPIDEMIOLOGIE: Étude de la distribution des maladies
chez l'homme et des facteurs qui en déterminent la
fréquence
Objectifs:
Identifier l'ampleur des maladies dans une population définie
Identifier les groupes d'intérêt particulier, en l'occurrence à risque
élevé
FACTEUR DE RISQUE (OMS) : Un facteur de risque est
tout attribut, caractéristique ou exposition d’un sujet qui
augmente la probabilité de développer une maladie
ou de souffrir d’un traumatisme.Plans Cancers
2003 – J. Chirac
Lutte contre le cancer – objectif meilleure PEC patients
2003-2007; 2009-2013; 2014-2017
Plan 2014 – 2017 : 4 priorités déclinées en 17 objectifs
(site INCa) :
Guérir plus de personnes malades
Préserver la continuité et la qualité de vie
Investir dans la prévention et la recherche
Optimiser le pilotage et les organisations de la lutte contre
les cancersEPIDEMIOLOGIE DES CANCERS
Enjeu de santé publique : 1ère cause de mortalité
Sources :
Données issues des registres des cancers
= Enregistrement exhaustif des cas de cancer concernant les
personnes habitant une zone géographique déterminée
1935 : CONNECTICUT
1943 : DANEMARK
1976 : . BAS-RHIN . CÔTE-D'OR . DOUBS
Registres généraux : tous les cas de cancers
Registres spécialisés : localisation (ex: cancers digestifs) ou
sous-groupe (enfants)
Echelle nationale (pays scandinaves)
Échelle locale (département, régions) → estimation12 Registres des Cancers en France
CALVADOS SOMME
MANCHE
BAS-RHIN
HAUT-RHIN
COTE D’OR
LOIRE ATLANTIQUE
DOUBS
VENDEE
ISERE
HERAULT
TARNEPIDEMIOLOGIE DESCRIPTIVE, ou ANALYTIQUE
EPIDEMIOLOGIE ANALYTIQUE
Epidémiologie causale
indispensable à la prévention et au
dépistage
identifie les FdR:
Enquêtes cas / témoins (rétrospectives)
Études prospectives + fiablesEPIDEMIOLOGIE DESCRIPTIVE
Définition : étude des maladies au sein d’une
population afin d’évaluer :
Incidence, taux d’incidence
Prévalence
Mortalité, survie
Analyse en sous-groupes:
Age
Sexe
Répartition géographique
Catégories socio-professionnelles….INCIDENCE
Nombre de nouveaux cas sur une période donnée dans
une population donnée
Taux d’incidence : nombre de nouveaux cas/nombre de
personne exposées pendant la même période
En 2012: 355 000 nouveaux cas estimés de cancer en France
métropolitaine (200 000 hommes et 155 000 femmes)
Taux d'incidence estimés en 2012 en France métropolitaine =
362,6 pour 100 000 hommes et 252,0 pour 100 000 femmes
Âge médian au diagnostic en 2012 en France métropolitaine = 68
ans chez l'homme et 67 ans chez la femmePREVALENCE Nombre de personnes vivantes atteint d’une maladie à un instant donné Prévalence > incidence Prévalence totale : Nombre de personnes ayant été atteintes de la maladie et survivantes dans une population à un moment donné / Prévalence “réelle” : Nombre de personnes atteintes de la maladie et nécessitant des soins à un moment donné
SURVIE
Définition : analyse du statut vital par unité de temps
Survie globale = brute
Survie sans récidive, progression
Survie spécifique (ne prend en compte que les décès liés au cancer)
Trastuzumab + capécitabine (n = 78)
Probabilité 1.0
Capécitabine (n = 78)
0.8
0.6
HR = 0.76 p = 0.26
0.4
0.2
20.4a 25.5a
0.0
0 10 20 30 40
Mois
74 66 50 33 21 10 8 3 2
77 68 59 47 27 15 6 1 1EPIDEMIOLOGIE DES CANCERS
EN FRANCE
o 355 000 cas de nouveaux cancers, estimation 2012 (Source : Institut de Veille Sanitaire)
• 200 000 chez l’homme
• 155 000 chez la femme
o 152 000 décès par cancer observés en 2011 (Source : Centre Epidémiologique sur les causes
de décès)
• 89 000 chez les hommes
• 63 000 chez les femmes
Répartition géographique :
. Nord > Sud
. Est > Ouest
Évolution de la mortalité :
. Augmentation (vieillissement population, habitudes de vie = alimentation, tabac,
exposition solaire)
. Diminution (dépistage, progrès thérapeutiques)
1ere cause de mortalité en France devant maladie cardiovasculaire (109 000 à 150000
entre 1968 et 2005) plus mortel chez l’homme 92 000 hommes et 57000 femmes1ère cause de mortalité en France et 1ère cause de mortalité
prématurée ( 20000 chez ho)
. Poumon (30000) (24000 ho)
. VADS (17000)Réseau Francim
Réseau
RéseauFrancim
FrancimEPIDÉMIOLOGIE
Bull Cancer vol. 100 • N◦ 6 • juin
2013CANCER DE PROSTATE 1er cancer de l’homme en incidence, 3ème en mortalité Augmentation incidence 50% en 20 ans (vieillissement population, dépistage) Diminution mortalité grâce au dépistage (diagnostic stade plus précoce) Après 80 ans : 1H/2 Évolution lente
CANCER DU SEIN 1er cancer de la femme pour incidence et mortalité Augmentation incidence 50% en 20 ans Diminution de la mortalité grâce au dépistage (diagnostic stade plus précoce) et progrès thérapeutiques 1 femme / 11 Age médian = 65 ans Ratio H/F : 1/100 Plus fréquent pays occidentaux
CANCER COLO-RECTAL 3ème cancer homme, 2ème cancer femme en incidence ; 2ème cancer pour la mortalité chez l’homme, et 3ème chez la femme Augmentation de l’incidence, diminution de la mortalité (dépistage) Cancer digestif le plus fréquent, 40% de rectum H>F Age médian = 70 ans
CANCER DU POUMON 1ère cause de décès par cancer (3 fois plus que accidents voie publique) Incidence augmente pour la femme, stable pour l’homme (intoxication tabagique plus récente pour la femme) H/F = 5/1 Age médian = 65 ans
CANCER DES VADS Diminution de l’incidence chez l’homme, augmentation chez la femme H>F Nord>Sud ; Est>Ouest Incidence VADS 17000 mortalité 7000
RAPPORT GLOBOCAN 2012
les plus fréquemment diagnostiqués :
poumon (avec 1,8 million de cas, soit 13,0 %
du total)
sein (1,7 million de cas, ou 11,9% du total)
cancer colorectal (1,4 million de cas, ou 9,7%
du total)RAPPORT GLOBOCAN 2012
les plus fréquemment mortels :
poumon (1,6 million de décès, 19,4% du total),
foie (0,8 million de décès, 9,1% du total)
estomac (0,7 million de décès, ou 8,8% du total)PARTIE II
Stratégies thérapeutiques en cancérologie :
Maladies curables
Maladies non curablesQu’est-ce qu’une maladie curable?
EX : COURBE DE SSP DANS LE CANCER DU SEIN LOCALISÉ
EX: CANCER TESTIS MÉTASTATIQUE AUX POUMONS ET CERVEAU
Qu’est-ce qu’une
maladie non
curable?EX : COURBE DE SURVIE GLOBALE DANS LE CANCER DU PANCRÉAS MÉTASTATIQUE
EX : PATIENTES PRÉSENTANT UN CANCER DU SEIN
MÉTASTATIQUE: SURVIE À 10 ANS
% patientes
vivantes
100%
CR 263 10 ans 11.4% vivantes
PR 766
SD 374
PD 141
0 24 48 72 96 120 144 168 192 2
mois
Greenberg P., J. Clin. Oncol, 14, 1996: 2197-2205PERIODE CURATIVE PERIODE PALLIATIVE
Espoir de Période palliative
guérison Période palliative
terminale
SOINS D±
Soins
ONCOLOGIQUES E
de support
SPECIFIQUES à l’entourage
C
SOINS ONCOLOGIQUES E
DE SUPPORT
SMALADIES CURABLES
Objectif du traitement = guérison
Rapport Bénéfice +++ / Risque
Maladies curables =
1. Localisée
2. Maladies pauci métastatiques ?
3. Tumeurs germinales y compris
multimétastatiquesMALADIES NON CURABLES
Un constat : on ne peut espérer une guérison
Une question : que peut-on apporter au patient ?
Augmenter sa survie
Améliorer sa qualité de vieMALADIES NON CURABLES
Rapports bénéfice / risque ou efficacité/tolérance
différents en situation métastatique
Tumeurs multi métastatiques (sauf cas particuliers)
De multiples profils selon la pathologie, les localisations
métastatiques…
Un cancer unique chez un patient unique
= une histoire unique
Des stratégies adaptéesSTRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES
1. traitements loco-régionaux
La chirurgie
La radiothérapie
2. traitements systémiques
La chimiothérapie
L’hormonothérapie
Les traitements ciblésSTRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES
Oncologie
Chirurgie Radiothérapie
Médicale
Traitement loco-régional Traitement systémique
•Chimiothérapie
•Hormonothérapie
•Traitements ciblés1. traitements loco-régionaux
La chirurgie
La radiothérapieLA CHIRURGIE
A visée curative :
Chirurgie carcinologique
Ex : chirurgie du cancer de l’ovaire = hystérectomie totale +
annexectomie bilatérale + omentectomie + curage +
appendicectomie
A visée palliative
Adaptée aux symptômes du patient
Ex : stomie de décharge
Chirurgie à visée hémostatiqueLA RADIOTHÉRAPIE
A visée curative :
Protocoles spécifiques, souvent associés à de la
chimiothérapie concomitante.
Ex : RTCT des tumeurs ORL
Ex : RTCT pré opératoire des tumeurs rectales
A visée palliative :
Ex : irradiation vertébrale à but antalgique2. Traitements systémiques
La chimiothérapie
Métastatique
Adjuvante
Néoadjuvante
Radiochimiothérapie concomitante
Chimiothérapie d’induction
L’hormonothérapie
Les traitements ciblésLA CHIMIOTHÉRAPIE
Principe : diffusion dans tout l’organisme donc action sur
les lésions non accessibles au traitement local, multiples,
non visibles…
• Action préférentielle sur cellules tumorales
(renouvellement, réparation) mais non spécifique (toxicité).OBJECTIFS DES CHIMIOTHÉRAPIES
1. Chimiothérapie à la phase métastatique : augmente la
survie, améliore la qualité de vie (action sur les
symptômes).
Ex : cancer colique
métastatique : survie à
plus de 2 ans, beaucoup
moins d’occlusions
de douleurs
abdominales, d’ascite.2. Chimiothérapie adjuvante
Objectif : éradiquer les micrométastases à distance
Chimiothérapie
ChirurgieNEJM, 1976. BONADONNA G.
3. Chimiothérapie néoadjuvante
Objectifs : éradiquer les micrométastases à distance +
favoriser un traitement local + évaluer l’efficacité de la
chimiothérapie sur la pièce opératoire.
Chimiothérapie
ChirurgieEX: TRAITEMENT NÉOADJUVANT
DANS LE CANCER DU SEIN
Tumorectomie versus mastectomie4. Radio chimiothérapie concomitante
Objectif : augmenter l’efficacité (synergie), augmenter
la survie
RT
Chimiothérapie : 5 FU, Platines5. Chimiothérapie d’induction
Cancer localement avancé, protocoles de
préservation d’organes (laryngectomie)L’HORMONOTHÉRAPIE
Traitement systémique
Curatif (adjuvant) ou palliatif
Cancers hormonodépendants (sein+++, endomètre).
Tamoxifène (= nolvadex), Femara, Aromasine, Arimidex,
Mégace, FaslodexLES TRAITEMENTS CIBLÉS
MULTITUDES DE « CIBLES » Ma, Adjei CA Cancer J Clin 2009
MULTITUDES DE « CIBLES »
Transduction du
signal :
Réseau de
signalisation
Ma, Adjei CA Cancer J Clin 2009ZOOM
Ligand
trastuzumab
bevacizumab
TKR TKR
℗ ℗
Membrane
lapatinib
RAS Cellulaire
PTEN PI3K …
everolimus
RAF
AKT
mTOR MAPK
SURVIVAL TRANSCRIPTION PROLIFERATION
NoyauAnticorps Ligand
monoclonaux :
Anti-VEGF, anti
HER2, anti EGFR
TKR TKR
℗ ℗
Cell
RAS membrane
PTEN
Inhibiteurs
Inhibiteurs deRAF
tyrosine
de AKT
mTOR kinases
mTOR MAPK
SURVIVAL TRANSCRIPTION PROLIFERATIONLES TRAITEMENTS CIBLÉS
Traitement systémique
Curatif (adjuvant) ou palliatif
Cible une protéine qui a un rôle clé dans le
développement du cancer :
HER 2 = Herceptin (sein, estomac)
VEGFR = Avastin (côlon, sein, poumon, rein…)
Tyrosine kinase = Sutent, Nexavar, (rein) Glivec …
Moins toxiques que la chimiothérapie car plus
spécifiques.ET L’IMMUNOTHÉRAPIE ?
Rôle de CTLA4 et PD1 dans la régulation
de l’activation lymphocytaire T
PardollD Nat Rev Can 2012OVERALL SURVIVAL IN PHASE II STUDIES
METASTATIC MELANOMA
Overall Survival in Study 007
Overall Survival in Study 008
1.0 Ipi 10 mg/kg + Bude
0.9 Censored 1.0 10 mg/kg Ipi
0.8 Ipi 10 mg/kg + Plac 0.9 Censored
0.7 Censored 0.8
Proportion alive
0.6 0.7
Proportion alive
0.5
0.6
0.4
0.5
0.3
0.4
0.2
0.3
0.1
0.0 0.2
0.1
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72 74
Months 0.0
Subjects at Risk 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70
Ipi+Bude 58 56 52 41 34 32 29 28 25 24 21 19 17 17 17 17 17 17 16 16 16 16 16 15 15 15 15 15 15 15 15 14 9 8 5 2 1 0
Ipi+Plac 57 51 47 45 44 38 33 31 29 26 22 20 18 18 17 16 15 15 14 14 14 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 9 4 4 1 0 0 0 Months
Subjects at Risk
10 mg/kg Ipi 155 140 114 96 83 78 70 65 60 55 52 46 45 42 35 34 33 32 32 31 30 28 27 27 27 27 27 26 26 26 25 24 9 3 1 0
Overall Survival in Study 022
1.0 0.3 mg/kg Ipi
0.9 Censored
0.8 3 mg/kg Ipi
0.7 Censored
Proportion alive
0.6 10 mg/kg Ipi
Censored
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
025 : 5 years survival
0.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72
Naive : 38 to 49%
Subjects at Risk
0.3 mg/kg Ipi
Months
73 61 53 47 38 33 27 24 17 15 14 12 12 12 11 10 10 10 9 9 9 9 9 9 9 8 8 8 8 8 8 3 3 1 1 1 0
Pretreated : 12 to 28%
3 mg/kg Ipi 72 64 54 47 39 30 26 23 22 20 20 18 16 16 16 15 13 13 13 13 13 12 12 12 12 12 12 11 10 10 10 6 4 2 1 0 0
10 mg/kg Ipi 72 63 53 45 41 39 31 28 25 22 19 19 18 17 17 17 15 15 15 15 15 13 13 13 12 12 12 12 11 11 11 8 6 1 0 0 0 Deux objectifs distincts : traitement curatif / palliatif Peut évoluer dans le temps Bien différencier un traitement local / systémique Chimiothérapie : Métastatique; Adjuvante; Néoadjuvante; Radiochimiothérapie concomitante; Chimiothérapie d’induction Situations complexes, uniques, intérêt de savoir dans quels objectifs / situations se trouve le patient pour pouvoir l’accompagner au mieux.
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