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DIU CHEF DE PROJET
RECHERCHE CLINIQUE
ESSAIS INTERNATIONAUX
PROMOTION 2019-2020
13 MARS 2020
A. Chamam_URC Lariboisière
ASSISTANCE PUBLIQUE DES HÔPITAUX
DE PARIS (AP-HP)
1er promoteur d’essais cliniques en France
1er centre hospitalo-universitaire de recherche biomédicale d’Europe
Un des premiers promoteurs institutionnels au monde
Stratégie de recherche clinique confiée à la Direction de la Recherche
Clinique et de l'Innovation de l'AP-HP (DRCI-siège et DRCI-URC) :
⁃ Moyenne de plus de 75 à 100 projets par an
⁃ Tout domaine thérapeutique
⁃ En 2015 : 999 projets à promotion ou à gestion AP-HP et plus de 100
projets internationaux
A. Chamam_URC Lariboisière
13/03/2020 2
ESSAIS INTERNATIONAUX (AP-HP)
1. AP-HP promoteur international = APHP seul promoteur pour tous les pays
concernés par la recherche
2. AP-HP « Organisme délégué » / « Représentant légal » du promoteur
institutionnel = Responsabilité de l’AP-HP sur tous les aspects de la
recherche DANS TOUS LES PAYS assurance, autorités compétentes et instance(s)
éthique(s), vigilance, monitoring, qualité, circuit produits de santé, prélèvements, levé insu…)
« Organisme délégué » : pas d’autres responsabilités que celles confiées par contrat
par le promoteur
délégation porte sur des tâches particulières pour la France (ex : soumissions réglementaires,
assurance, monitoring, circuits…)
« Représentant légal » : Si plusieurs pays européens = responsabilité promotion
européenne avec centralisation tâches pour tous les pays européens (ex : soumission
réglementaire, assurance, monitoring, circuits…)
A. Chamam_URC Lariboisière
13/03/2020 3
REPRÉSENTANT LÉGAL (EXEMPLE)
The Second Intensive Blood Pressure Reduction in Acute
Cerebral Haemorrhage Trial
Responsabilité promotion Europe
européenne avec Royaume-Uni (20), France (13), Allemagne
centralisation tâches pour (9), Italie (5), Espagne (3), Belgique (3),
tous les pays européens Autriche (3), Norvège (3), Portugal (2),
Finlande (1), Pays-Bas (1), Suisse (1)
Amérique du nord Total : 64 Sites
USA (1)
Total : 1 Site
Asie
Chine (46), Inde (9),
Pakistan (1), Hong-
Kong (1)
Amérique du sud Total : 57 Sites
Brésil (5), Chili (5),
Argentine (2)
Océanie
Total : 12 Sites Australie (10)
Total : 10 Sites
A. Chamam_URC Lariboisière
13/03/2020
D.U Chef de Projet Recherche Clinique _Essais internationaux _Promotion 2013-2014
4REPRÉSENTANT LÉGAL (EXEMPLE)
A Randomized Study of Unruptured Brain AVMs
Europe
USA / Canada
République Tchèque 1
Finlande 1
France 9 63 centres
Allemagne 12
Italie 1
Lithuanie 1
Portugal 1
Espagne 2
Suède 1 Australie
Suisse 2
Pays-Bas 3 4 centres
Royaume-Uni 7
41 centres
A. Chamam_URC Lariboisière
13/03/2020
D.U Chef de Projet Recherche Clinique _Essais internationaux _Promotion 2013-2014
5ORGANISME DÉLÉGUÉ (EXEMPLE)
A randomised, placebo-controlled trial of erythropoietin in ICU
patients with traumatic brain injury
délégation porte sur des
tâches particulières pour
Europe la France
Allemagne,
Irlande, Finlande
France,
Moyen-Orient
Arabie saoudite
Océanie
Australie
Nouvelle-Zélande
A. Chamam_URC Lariboisière
13/03/2020 6APHP PROMOTEUR INTERNATIONAL (EXEMPLE)
INITIAL AIRWAY MANAGEMENT IN PATIENTS WITH OUT-OF-
HOSPITAL CARDIAC ARREST
4 centres Belges
19 centres en France
APHP seul promoteur pour tous les
pays concernés par la recherche
A. Chamam_URC Lariboisière
13/03/2020 7IMPORTANCE DE LA RECHERCHE
INTERNATIONALE
Importance de développer la recherche clinique internationale:
Accroître le potentiel de recrutement des sujets
de la vitesse de recrutement
Attractivité de la France (au regard des investissements internationaux)
Amélioration de l’accès précoce aux innovations
A. Chamam_URC Lariboisière
13/03/2020 8STRUCTURE ORGANISATIONNELLE
INDISPENSABLE POUR LA CONCEPTION
DE PROJETS INTERNATIONAUX
Pôle Promotion Internationale DRCI
Développement de la dimension internationale de la recherche clinique
à l’AP-HP
Simplification et harmonisation des procédures pour mettre en
place une étude internationale (assurance, collaboration de travail avec
des CRO internationale et pharmaceutique…)
Collaboration entre les ≠ représentants du promoteur (DRCI-URC-DEC-
AGEPS)
A. Chamam_URC Lariboisière
13/03/2020 9ETUDES INTERNATIONALE
INTERACT II
DIABIL-2
20/08/2008* 23/04/2009** 13/07/2012* 18/06/2015**
25/04/2003* PEITHO 09/11/2007**
ATLANTIS
15/04/2014*
ARUBA
25/09/2006* 31/01/2008** Aujourd’hui
2003 2006 2007 2008 2009 2011 2012 2013 2014 2015 2016
20/11/2007* 15/07/2008**
18/09/2014*
ATOLL
ALPHEUS
17/06/2011* 18/02/2013**
EPO-TBI
* : Date correspondant au début de la conception du projet
** : Date correspondant à la première inclusion en France
A. Chamam_URC Lariboisière
13/03/2020 10DIFFICULTÉS RENCONTRÉES LORS DE LA
MISE EN PLACE DES PROJETS
INTERNATIONAUX
Aspects technico-réglementaires
Aspects administratifs/contrats
Financement
Multiplicité des intervenants
Logistique
A. Chamam_URC Lariboisière
13/03/2020 11DIFFICULTÉS : ASPECTS TECHNICO-
RÉGLEMENTAIRES
Compétitivité d’un pays en terme de recherche clinique :
Délais des procédures réglementaires pour initier un essai clinique
international (Autorisation ANSM + approbation CPP)
Préparation aspects administratifs, logistiques, organisationnels
Résultats enquête du LEEM (2014 vs 2012) :
des délais d’autorisations et avis réglementaires (ANSM + CPP)
A. Chamam_URC Lariboisière
13/03/2020 12DIFFICULTÉS : ASPECTS TECHNICO-
RÉGLEMENTAIRES
Promoteur international
- Seul promoteur pour tous les pays
concernés par la recherche
- Responsabilité sur tous les aspects de la
recherche DANS TOUS LES PAYS
Soumission technico-réglementaire selon la réglementation de chaque pays
Difficultés ++ (langue, documentation et exigences réglementaires
spécifiques)
Recours à des Contract Research Organisation (CRO) permet
d’optimiser les délais de soumissions et de démarrage : cas des études
PEITHO – ATOLL – ATLANTIS – ALPHEUS
Exemple de l’étude PEITHO : 11 pays hors France dont le promoteur a
la responsabilité des soumissions réglementaires
A. Chamam_URC Lariboisière
13/03/2020 13DÉLAIS D’AUTORISATIONS
RÉGLEMENTAIRES
Délais
Procédures réglementaires
Acceptation
Autorisation Avis favorable
Etudes promotion DRCD
ANSM/AFSSAPS CPP
PEITHO n/d 64 jours 31 jours
ARUBA 342 jours n/a 48 jours
ATOLL 26 jours 67 jours 61 jours
INTERACT II n/d 28 jours 65 jours
EPO-TBI 83 jours 89 jours 80 jours
DIABIL-2 n/d 132 jours 33 jours
ATLANTIS 238 jours 49 jours 53 jours
ALPHEUS n/d 45 jours 90 jours
Délais médians 160,5 jours 64 jours 57 jours
A. Chamam_URC Lariboisière
13/03/2020 14DÉLAIS D’AUTORISATIONS
RÉGLEMENTAIRES
Délai d’autorisation par l’AFSSAPS/ANSM
Etude DIABIL-2 (132 jours)
Complexité du projet +++
Plusieurs retours de l’ANSM après soumissions (questions/remarques)
démarrage de l’essai avec 9 mois de retard
Etude EPO-TBI (89 jours)
Problématique de l’inclusion de mineurs de plus de 15 ans en France
Refus de l’autorité compétente française d’inclure des mineurs dans
cette étude MAIS possible en Australie et Nouvelle-Zélande
A. Chamam_URC Lariboisière
13/03/2020DÉLAIS D’AUTORISATIONS
RÉGLEMENTAIRES
Délai d’approbation par le CPP
Etude PEITHO 1ère étude où l’AP-HP est promoteur international
Problématique spécifique aux pays hors France :
⁃ Demande d’avis aux comités d’éthique à l’échelle locale (hôpital)
puis à l’échelle du pays temps +++
1 an de démarches/réunions/tractations auprès de la Direction des Affaires
Générales et de la Direction des Affaires juridiques de l’AP-HP
Procédure commune simplifiée pour les essais suivants
Assurance pays hors France non pris en compte dans les budgets
PHRC
A. Chamam_URC Lariboisière
13/03/2020 16DÉLAIS D’AUTORISATIONS
RÉGLEMENTAIRES
Délai médian de procédures d’autorisations réglementaires +
longue en Europe (67 jours) par rapport aux Etats-Unis (15 jours)
Etats-Unis/Canada – Montée en puissance de l’Europe de l’Est
Risque: France et Europe moins attractive
A. Chamam_URC Lariboisière
13/03/2020 17DIFFICULTÉS RENCONTRÉES LORS DE LA
MISE EN PLACE DES PROJETS
INTERNATIONAUX
Aspects technico-réglementaires
Aspects administratifs/contrats
Financement
Multiplicité des intervenants
Logistique
A. Chamam_URC Lariboisière
13/03/2020 18ASPECTS ADMINISTRATIFS/CONTRATS
Accord de recherche/collaboration
Processus contractuel de l’AP-HP avec ses partenaires internationaux
Obligatoire et signé avant le démarrage de la recherche
Complexe - Chronophage +++
Difficultés et temps de négociation avec le nombre de partenaires
Cas des études PEITHO – ATLANTIS – ALPHEUS – DIABIL-2
A. Chamam_URC Lariboisière
13/03/2020 19ASPECTS ADMINISTRATIFS/CONTRATS
Délai de démarrage des études après autorisations
Initiation réel de l'étude
Délais
Etudes Autorisation – Mise en place Mise en place - Inclusion
PEITHO 161 jours 12 jours
ARUBA 196 jours 17 jours
ATOLL 96 jours 5 jours
INTERACT II 1 jour 28 jours
EPO-TBI 175 jours 61 jours
DIABIL-2 108 jours 63 jours
ATLANTIS n/a n/a
ALPHEUS n/a n/a
Délais médians 134,5 jours 22,5 jours
A. Chamam_URC Lariboisière
13/03/2020 20DIFFICULTÉS RENCONTRÉES LORS DE LA
MISE EN PLACE DES PROJETS
INTERNATIONAUX
Aspects technico-réglementaires
Aspects administratifs/contrats
Financement
Multiplicité des intervenants
Logistique
A. Chamam_URC Lariboisière
13/03/2020 21SOURCES DE FINANCEMENT
Commission Européenne (Framework Program / H2020)
PHRC
Hors Appel d’Offre (industrie pharmaceutique, institutionnel
étranger…)
A. Chamam_URC Lariboisière
13/03/2020 22PROBLÈMES DU FINANCEMENT
Financement public très faible en France (PHRC) et en Europe
(PCRD), comparé aux Etats-Unis
Financement privé (Laboratoires pharmaceutiques) plus
importants permettant de recruter du personnel de recherche
(TEC, ARC, IRC)
Soutien aux investigateurs, accélérer le recrutement de
patients, optimiser la qualité des données
A. Chamam_URC Lariboisière
13/03/2020 23PROBLÈMES DU FINANCEMENT
Etudes internationales Budget +++
Financement public insuffisant
Etude PEITHO
4 PHRC ( 2004 – 2008 – 2010 – 2012 ) : 1 340 455 €
Dépenses non prises en charge dans les PHRC (soumission aux Autorités
Compétentes, assurance, monitoring et PV en dehors de la France,
expédition produits dans les centres étrangers )
Financement privé
Budget plus conséquent (cas des études ATOLL, ATLANTIS, ALPHEUS)
A. Chamam_URC Lariboisière
13/03/2020 24RÉALISATION DU BUDGET
Plusieurs facteurs à prendre en considération, exemple:
Prestataires (PV, gestion et suivi des centres étrangers…)
Examens et visites rajoutés dans le cadre de la recherche Surcouts
à prendre en compte pour les conventions hospitalières
Gestion des traitements
Temps ARC, TEC…
Contrats investigateurs
A. Chamam_URC Lariboisière
13/03/2020 25DIFFICULTÉS RENCONTRÉES LORS DE LA
MISE EN PLACE DES PROJETS
INTERNATIONAUX
Aspects technico-réglementaires
Aspects administratifs/contrats
Financement
Multiplicité des intervenants
Logistique
A. Chamam_URC Lariboisière
13/03/2020 26MULTIPLICITÉ DES INTERVENANTS
Nécessité de partenariats de l’AP-HP
Laboratoires pharmaceutiques, CRO internationales, associations
Etude DIABIL-2 : 6 partenariats
Négociations/tractations contrats retard démarrage
1 coordonnateur national / pays = Interface indispensable
Complexité du montage d’un projet avec le nombre
d’intervenants
A. Chamam_URC Lariboisière
13/03/2020 27Exemple: Intervenants étude internationale PEITHO
DRCD “Sponsor”
Data analysis
Executive&
Steering C Sites
CA-
DSMB IEC’s
Coordinator
LSG
Safety Group
Safety reporting
and updates
PIERREL
BI/GNE SODIA Regulatory
Kit packaging monitoring
TNK/Placebo Distribution Randomisation
CRF and DM
13/03/2020 28DIFFICULTÉS RENCONTRÉES LORS DE LA
MISE EN PLACE DES PROJETS
INTERNATIONAUX
Aspects technico-réglementaires
Aspects administratifs/contrats
Financement
Multiplicité des intervenants
Logistique
A. Chamam_URC Lariboisière
13/03/2020 29LOGISTIQUE: CIRCUIT DES DONNÉES
Support
Valorisation
Recueil des
résultats
Circuit
Analyse
Saisie des statistique
données
Monitoring Codage
Queries
A. Chamam_URC Lariboisière
13/03/2020 30LOGISTIQUE: CIRCUIT DES EIG
Recueil
Notification Suivis
Circuit
des EIG
Enregistrement Diffusion
Déclarati
Analyse on aux
AC
A. Chamam_URC Lariboisière
13/03/2020 31PEITHO SERIOUS ADVERSE EVENTS FLOW CHART
INVESTIGATORS
e-SAE report form completed in the e-CRF = e-queries
ALERT to LSG
LSG SAE
Leuven Safety Group
PIERREL
Provide s
CIOMS will be sent to HB
reports
and PG.
SAEs
required
SUSARs and
Annual Safety
DSMB SPONSOR RCE Report
AP–HP DRCD Regional Center Europe
Assistance Publique (ARISg)
-Hôpitaux de Paris
Direction de la
OPU
Recherche Clinique
et du Développement
Study
Chairman All Competent National Coordinators
Authorities Investigators
CAs Co-Investigators
Electronic transmission
(Eudravigilance) EMEA All IEC
13/03/2020 32LOGISTIQUE: CIRCUIT DU MEDICAMENT
Comptabilité
/destruction
Conditionn- Réapprovisio
ement -nnement
Circuit du
médicament
Etiquetage Stockage
Distribution Réception
A. Chamam_URC Lariboisière
13/03/2020 33LOGISTIQUE
Documents de l’étude
Circuit pharmaceutique
Monitoring
Communication
Randomisation centralisée (IVRS, IWRS, enveloppes)
Pharmacovigilance
A. Chamam_URC Lariboisière
13/03/2020 34Vous pouvez aussi lire
