FAUT-IL SUIVRE LES INFECTIONS HHV6 APRÈS TRANSPLANTATION? RÉSEAU VIRUS ET GREFFE - BM IMBERT-MARCILLE Laboratoire de Virologie, CHU Nantes

FAUT-IL SUIVRE LES INFECTIONS HHV6 APRÈS
TRANSPLANTATION?

RÉSEAU VIRUS ET GREFFE

                1ère Journée scientifique, 20/01/2017
                            BM IMBERT-MARCILLE
               Laboratoire de Virologie, CHU Nantes

L Herpesvirus Humain de type 6

• Découvert en 1986
• Famille des Herpesviridae
  • Virus ADN, enveloppe avec glycoprotéines virales
  • sous-famille des beta-Herpesvirinae, genre Roseolovirus
  • Deux espèces avec tropisme cellulaires différents : A et B
• Primoinfection/latence/réactivations
• Transmission par contact étroit (voie oro-pharyngée à partir de la
  salive +++)
• Très largement répandu dans la population (séroprévalence > 90%),
  acquisition dans la première enfance

Persistance virale
• Deux modes: latence virale
  et intégration au
  chromosome cellulaire
• Latence virale
  « classique »:
  • Génome sous forme
    d épisome
  • Lymphocytes CD4,
    progéniteurs CD34+
• Formes intégrées au
 chromosome (CI-HHV6)
  • Toutes les cellules
    nucléées y compris cellules
    germinales
                                              Morissette et al., J Virol 2010
  • 1% de la population
  • Transmises à la
    descendance

Pouvoir pathogène chez l’immunocompétent et
réponse immune
• Primoinfection entre 6 et 18 mois (HHV6-B): exanthème subit (roséole
  infantile)
• Neurotropisme plus marqué avec les espèces A
• Chez l’adulte immunocompétent, potentiellement impliqué dans:
   • Sclérose en plaque, Syndrome de fatigue chronique, sarcoïdose,
     syndrome de Sjögren
   • Myocardites
   • Certaines formes d’épilepsie
   • Syndrome d hypersensibilité médicamenteuse avec hyperéosinophilie
     (DRESS syndrome)
   • Angor (CI-HHV6) ?
• Réponse immune:
   • À prédominance cellulaire: CTL, NK
   • Epitopes restant mal caractérisés
   • Capacité d échappement viral à l immunité (immunosubversion):
     diminution HLA classe I, infection des CD4+, modulation cytokinique
     (analogues viraux de cytokines)

Chez le sujet immunodéprimé

                                   Symptômes/associations
     « Symptômes » avérés              hypothétiques

• Fièvre
                              • GvH (HSCT)
• Rash cutanés
                              • Gastoentérites, colites
• Cytopénies, retards à la    • Sévérité accrue d’autres
  sortie d’aplasie (HSCT)      infections opportunistes (CMV,
                               aspergillus…)
• Encéphalites,
  dysfonctionnements
  cognitifs
• Hépatites, pneumopathies,
 rétinites

Le diagnostic virologique
• Sérologies: pas en routine (très peu de kits commercialisés, non agréés par CE
 ou FDA pour le diagnostic)
• Diagnostic moléculaire +++
  • Recherche ADN viral par PCR temps réel:
     • En quantitatif dans le plasma ou sang total: nbre copies (en log10) par ml
      ou pour 106 WBCs
     • En qualitatif sur LCR, LBA, biopsies (! si infiltrats lymphocytaires)
  • En évaluation: recherche des transcrits viraux dans le sang périphérique
  • Cas particulier du CI-HHV6                                                               9

                                                     charge virale HHV-6 (log/ml sg total)
                                                                                             8
     • À évoquer si CV élevée (> 5- 6 log/ml)                                                7

      et stable
                                                                                             6

                                                                                             5                                                             Patient A
                                                                                             4                                                             Patient B
     • A confirmer ? sur follicules pileux                                                   3

                                                                                             2

                                                                                             1

                                                                                             0
                                                                                                 0   8   15   21   28   35   42   49   56   90   120 150
                                                                                                                   Jours post-greffe

Traitements antiviraux

 • Mêmes molécules et doses que
   pour CMV en traitement curatif
 • Pas d études randomisées ou à
   grande échelle
 • Efficacité gcv montrée in vivo:
   • Diminution de l excrétion salivaire
     (Ljungman et al., BMT 2007)
   • Diminution de la charge virale
     sanguine (Duléry et al. 2012)
   • Pour le traitement des encéphalites
     (Zerr et al., J Clin Virol 2006)

Définitions

Fréquence et gravité des infections HHV6 en fonction
du type de transplantation

• Transplantations d’organes solides
  • Peu de données sauf en greffe hépatique (augmentation infections
    CMV et formes sévères d’hépatite C)
  • Prophylaxie systématique des infections CMV par v-gcv chez les
    patients à risque => peut modifier fréquence/présentation infections
    HHV6
  • Pouvoir pathogène limité +++
• Allogreffes de CSH
  • 40 à 60% des patients (autogreffes : idem)
  • HHV-6B dans la grande majorité des cas
  • Le plus souvent 1er mois après la greffe

Facteurs de risque après allo-HSCT

Présentations clinico-biologiques particulières

• Atteintes SNC
  • Plus fréquentes après greffe sang placentaire +++
  • Encéphalites limbiques
  • Episodes de confusion

• Réactivations avant la sortie d’aplasie
  • augmentation durée aplasie, augmentation besoins en PSL
  • Acrcroissement mobidité

• Association controversée avec GvHD
  • Surtout observée dans études rétrospectives
  • Plutôt en lien avec augmentation immunosuppression…
  • Accroissement de la sévérité de la GvHD

En pratique quotidienne…

• Faut-il faire un suivi biologique systématique? Si oui,
 avec quels marqueurs?
• Faut-il administrer des antiviraux? Dans quelles
 indications? Selon quelles modalités?
• Quand évoquer la présence de CI-HHV6? Comment le
 confirmer? Quelles conséquences pour la prise en
 charge du patient?

Eléments de réflexion
• Le diagnostic d une infection active
   • Définie par la présence d ADN viral dans le sang périphérique
  • Notion de seuils (issus des données obtenues pour CMV et EBV, à moduler en fonction
      de la méthodologie au sein de chaque centre)
      • CV< 3 log/ml sang et stable: possible détection de génome latent
      • CV 3-6 log/ml sang: infection active
      • CV > 6log/ml sang et stable: probable détection de CI-HHV6
• Les modalités du suivi:
  • Suivi systématique:
      • Intérêt si doit permettre d initier sur un traitement préemptif (aucune données dans littérature)
      • À limiter aux patients à risque: sang de cordon?, ttmt myéloablatif?, GvH? Greffes
        haploidentiques?
      • Fréquence?: à débuter dès la première quinzaine post-greffe, quelle durée?
  •   Diagnostic sur signes d appels
• Le traitement antiviral
  • très peu de données
  • Calqué sur la prise en charge des des infections à CMV
  • Concerne surtout les formes sévères, notamment encéphalites (ganciclovir ou foscavir)
  • Place d’un traitement préemptif?

Point sur les pratiques en 2017
                  dans 21 centres français (non exhaustif)
• Après transplantation organe solide: pas de suivi (sauf greffés
 hépatiques enfants à Paul Brousse)
• Après allogreffe de CSH : trois possibilités
  • Pas de suivi : diagnostic sur signes évocateurs notamment dans le premier
    mois suivant la greffe (rash cutané, cytopénies, encéphalites)
    • Amiens, Bordeaux, Grenoble, Limoges, Marseille (pédiatrie), APHP Necker,
      Rennes (adultes), Tours
  • Suivi systématique sur toutes les populations
     • Angers, Montpellier, APHP Pitié, Poitiers, APHP St Antoine, APHP St Louis
  • Suivi ciblé
     • En fonction de l’âge (tous greffons)
        • Adultes seuls: Lille, Lyon, Strasbourg
        • Enfants seuls : Clermont-Fd, Nantes, Rennes, Toulouse
     • En fonction du greffon : greffons placentaires et greffes haploidentiques:
        • Clermont-Fd, Nantes, St Etienne, Toulouse

Conditions du suivi et attitude thérapeutique

• Fréquences et durées si suivi infections HHV6
  • Tous les centres: 2 à 4 fois au cours des 4 - 6 premières semaines
  • Suivi prolongé si: PCR positive et/ou GvH et/ou greffon placentaire et/
    ou signes évocateurs…
• Attitudes thérapeutiques
  • Pas de traitement prophylactique
  • Traitement préemptif (3 centres)
     • si CV > 5 log/106 cellules ou si augmentation précoce de la CV
     • Si CV > 4 log/ml et contexte à risque (haplo/cordon)
     • Si 2 CV > 3 log/ml à 1 semaine d’intervalle
  • Traitement curatif :
     • Si encéphalite +++: tous les centres
     • Si signes associés + CV élevée ou en augmentation : discuté au cas par cas

« Take home messages »

• Ce qui est acquis:
  • Les infections HHV-6 sont fréquentes (très fréquentes après greffe de
   cordon) mais rarement très sévères
  • Les encéphalites HHV6 requièrent un traitement antiviral
  • L observation d une forte charge virale (> 5-6 log) doit faire évoquer la
   présence de CI-HHV6
• Ce qui reste discuté:
  • Intérêt pratique d’un suivi systématique en post-greffe?
    • initiation d’un ttmt pré-emptif
    • recherche de signes cliniques/biologiques associés
  • Bénéfice/risque d’un traitement pré-emptif (coût, choix de la molécule,
   effets indésirables…)
  • Critères de ttmt curatif en dehors des encéphalites