Traitement de l'infection au VIH et résistance aux médicaments - pnmvh
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Traitement de l’infection au VIH
et résistance aux médicaments
Thibault Mesplède, PhD
Département de Microbiologie et Immunologie, Université McGill
Centre SIDA McGill, Institut Lady Davis, Hôpital Général Juif
Programme national de mentorat sur le VIH et les hépatites
Mardi 13 Novembre 2018
Déclaration de conflits d’intérêt
• Je n’ai pas de conflits d’intérêt à déclarer en relation avec
cette présentation
2
Objectifs
• Connaître l’historique de la résistance du VIH aux
médicaments antirétroviraux
• Identifier les médicaments récents utilisés pour le traitement
des PVVIH, particulièrement les inhibiteurs d’intégrase
• Savoir comment la résistance influence les combinaisons de
traitement
• Se familiariser avec une nouvelle vision de la relation entre
VIH, résistance, et guérison
3
Histoire de la résistance du VIH aux
médicaments antirétroviraux
• La monothérapie
• Les premières combinaisons
• La tri-thérapie
4
Le cours naturel de l’infection au VIH
5
La thérapie antirétrovirale
ne guérit pas l’infection au HIV
Cessation
de traitement
Thérapie
Antirétrovirale Échec du
traitement
Espoir, Détresse et Persévérance: de la monothérapie à la trithérapie
L’ÈRE DE LA MONOTHERAPIE
7
Résultats cliniques de monothérapie avec
l’inhibiteur de la transcriptase inverse zidovudine (AZT)
AIDS
150
AZT
CD4+ Count (/mL)
Placebo
100
50
0
0 10 20 30
Week
8
Fischl, NEJM, 1987; Fischl, JAMA, 1989
Résistance contre l’AZT en monotherapie
9
Larder, Science, 1989
La vie après l’angoisse
Les premières combinaisons et la
naissance de la trithérapie
10Résultats cliniques de la combinaison
SAQ+AZT+ddC (trithérapie)
11
Collier, NEJM, 1996Décroissance de la morbidité et mortalité chez les gens
positifs avec l’avènement de la trithérapie avec les IP
12
Palella, NEJM, 1998Décroissance de la morbidité et mortalité chez les gens
positifs avec l’avènement de la trithérapie
13
Palella, NEJM, 1998Résultats cliniques avec
la trithérapie à base d’efavirenz (NNRTI, 1998)
Staszewski, NEJM, 1999Développement de la résistance
aux médicaments dans l’ère de la
trithérapie
15Pourquoi la résistance est-elle toujours importante?
16
Rhee, Plos Medicine, 2015Prévalence de la résistance transmise
contre les NNRTI par année
17
Gupta, Lancet Infectious Diseases, 2018Prévalence de la résistance transmise
contre les NRTI par année
18
Gupta, Lancet Infectious Diseases, 201819 Stanford HIV Drug Resistance Database
Dans la pratique:
comment aider ces personnes?
20
Fallooon, CID, 2000; Zhang, JID, 2018; Achieng, JID, 2018Médicaments récents utilisés pour le
traitement des PVVIH
• Les inhibiteurs d’intégrase
21Les inhibiteurs d’intégrase
Des inhibiteurs puissants avec
peu d’effets secondaires, une
toxicité basse et des profils
d’interactions médicamenteuses
positifs:
–raltégravir (RAL)
–elvitégravir (EVG)
–dolutégravir (DTG)
–cabotégravir (CAB)
–bictégravir (BIC)
22La résistance dans l’ère des
inhibiteurs d’intégrase
23
Stanford HIV Drug Resistance DatabasePrésence de mutations de résistance après
échec avec raltégravir (exemples)
24
Mesplède, Viruses, 2015Présence de mutations de résistance après
échec avec elvitégravir (exemples)
25
Mesplède, Viruses, 2015Résistance croisée étendue mais
émergence spécifique des mutations de résistance contre
raltégravir & elvitégravir
• Résistance typique contre
• Résistance typique contre
RAL
EVG
–Un cas unique
RÉSISTANCE CONTRE
LE DOLUTÉGRAVIR
27Résultats d’un échec avec DTG en tritérapie
en fonction du statut clinique
28
*presque jamaisLa trithérapie avec dolutegravir est solide
contre le dévelopement de la résistance
• 1,712 personnes naïves de traitement (essais cliniques Phase 3+”1489” &
“1490”):
– 0 RT mutation
– 0 IN mutation
o Comparateurs (incluant DRV & BIC) 1,715 participants:
– 12 cas de mutations de résistance de novo
• 529 individus prétraités (essais cliniques: ARIA (48 wk, ATV/r) et “1844”
(48 wk, BIC):
– 0 RT mutation
– 0 IN mutation
• Depuis 2013 (année d’approbation du dolutégravir) seulement 3 cas
rapportés de néo-mutations de résistance dans l’intégrase chez des gens
naïfs de traitement (i.e., qui ont utilisés DTG en première ligne avec 2
autres médicaments; « trithérapie »)Lepik, AIDS, 2017; Fulcher, CID, 2018
29Résistance de novo contre DTG
possible chez les individus prétraités:
importance de la mutation R263K
SAILING (pas d’INI avant):
•1 individu avec R263K
•1 individu avec R263K/R (pas de changement entre semaines 24 et 48)
•1 individu avec E138T/A+T97A (baseline Q148, utilisé RAL/EVG avant?)
•1 individu avec V151I/V
•1 individu avec I60L+T97A+N155H
•1 individu avec N155H
•1 individu avec A49G+S230R+R263K
IMPAACT P1093 (pas d’INI avant):
•1 enfant/adolescent avec R263R/K (semaine 36), E138E/A/K/T+S147S/G+R263K (semaine 136)
DAWNING (pas d’INI avant):
•1 individu avec R263K + M184V
•1 individu avec G118R + M184V
Cahn et al., Lancet, 2013 30Sélection in vitro de R263K
avec le dolutégravir
31
Quashie* Mesplède*, JVI, 2012R263K diminue l’intégration
sans affecter la transcription inverse
32
Quashie* Mesplède*, JVI, 2012R263K diminue l’activité de transfert de brin
33
Quashie* Mesplède*, JVI, 2012R263K diminue l’infectiosité et le fitness
34
Quashie* Mesplède*, JVI, 2012Résistance rare mais possible contre
dolutégravir+lamivudine en bi-thérapie chez les individus naïfs
ACTG A5353
• 103 participants
• 3 VF:
– 1 with V106N
– 1 with 0 mutation
– 1 with R263R/K and M184V
=2% with de novo resistance mutation
>> Large GEMINI clinical trials (1,433
participants)
• DTG/3TC or DTG/TDF/FTC
• 6 VF vs. 4 VF (S48)
• No resistance (RT or IN)
35
Taiwo, CID, 2017; Cahn, AIDS2018 Amsterdam, TUAB0106LBLe paradoxe des mutations M184I/V
dans le contexte de la bi-thérapie
Borghetti, JAC, 2016
36
Taiwo, CID, 2017; Lepik, AIDS, 2017 Charpentier, JAC, 2017• Une nouvelle hypothèse sur la
résistance, les réservoirs et la
guérison de l’infection au VIH
37• D’où vient la résistance?
38L’adhérence aux médicaments est associée
au développement de la résistance
39
Bangsberg, AIDS, 2006Le quotient d’inhibition et la résistance
Trough
level
PI/r
PI Resistance
IQ accumulated Phenotype
by prior PI
IC50 therapy
Genotype
IQ = Ctrough:IC50
A PK measure of viral
inhibitionRisque de résistance
après interruption de traitement
Stop
Therapy
Concentrations de médicaments
Concentrations
NNRTI
thérapeutiques
Concentrations
suboptimales
avec pression de
sélection
NRTI #1
Pas de pression de
NRTI #2 sélection
Temps
41Les sites sanctuaires
42
Fletcher, PNAS, 2014Sélection de la résistance en monothérapie
Drug A
pressure
wild type
escape mutants
1 x drug-resistant virus
2 x drug-resistant virus
43Sélection de la résistance en bi-thérapie
44Sélection de la résistance en trithérapie
Drug A & B & C, …
Functionally disabled virus
wild type
escape mutants
1 x drug-resistant virus
2 x drug-resistant virus
45• Comment expliquer les résultats
de la monothérapie avec
dolutégravir?
46Résultats dans le temps avant échec de la
monothérapie avec dolutégravir
47
Witjing, JID, 2018Facteurs associés avec l’échec virologique sous
monothérapie DTG
48
Wijting, CROI, 2018Est-ce que R263K affaiblit le réservoir?
49
Gantner, JAC, 2017; Mesplède, CAHR2018, Vancouver; Mesplède, mBIO, 2017Les combinaisons DTG/3TC or DTG/FTC pourraient être
très efficace pour des raisons virologiques
Singhroy, AAC, 2015Les combinaisons M184I/V et R263K ont des
aptitudes virales diminuées
51
Singhroy, AAC, 2015Les mutations M184I/V
ralentissent l’évolution génétique du VIH
52
Fox, AVT, 2006Bénéfices de 3TC en monothérapie
malgré les mutations M184I/V
53
Eron, AIDS, 19960.5
0.0
in plasma HIV RNA
(log copies/mL)
Mean change
-0.5
-1.0
ZDV monotherapy
3TC monotherapy
?
-1.5
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Weeks
Eron JJ. AIDS. 1996;10 (S5):11-19.Association génétique entre
le controle du VIH et HLA-B
55
The International HIV Controllers Study, Science, 2010Les allèles HLA protectrices HLA sont associées
avec une diminution du fitness viral
56
Du, mBIO, 2017Déplétion des lymphocytes CD8+
chez les singes sous traitement
Cartwright, Immunity, 2016Suppression virale de SIV
avec ou sans CD8+ T cells
Policicchio, JVI, 2018Compartimentalisation génétique du SIV
chez les macaques rhesus
59
Misael, Mesplède, pas publié, collaboration avec J. EstaquierRemerciements
• Mesplède lab • MUHC • CHU de Strasbourg
– Hanh Thi Pham, PhD – Cécilia Costiniuk, MD, PhD – Samira Fafi-Kremer
– Mark Goring, PhD student • UQAM • UC Davis
– Yingshan Han, PhD – Mohammed Ali Jenabian, – Koen van Rompay, DMV,
– Volunteers: Sun Bin Yoo, DMV, PhD PhD
Lise van Amerom, Meng – Pierre Gantner, PhD
Angcy Xiao, Margaret • Erasmus University,
• Université de Montréal
Wang, Jenna Cleyle, Jacie – Fahima Nekka, PhD Netherlands
Liu – Jun Li, PhD – Jeroen van Kampen MD,
• LDI/JGH – Steven Sanche PhD
– Bluma Brenner PhD – Nancy Sheehan, Pharm D – Charles Boucher, MD, PhD
– Ilinca Ruxandra Ibanescu – Ingeborg Wijting, MD
• BC Centre for Excellence
– Maureen Oliveira • UCSD
– Nathan Osman in HIV/AIDS – Antoine Chaillon, PhD
– Ernesto Cuadrado Foy – Zabrina Brumme
– Mark Brockmann • UofT
– Cesar Collazos
– Mario Ostrowski, MD, PhD
– Yudong Quan, PhD • Simon Fraser University
– Hongtao Xu, PhD – Ian Tietjen • University of Maryland
– Alonso Herredia, PhD
• CRCHUL Laval • Cornell University
– Jerome Estaquier, PhD – Guinevere Q Lee , PhD
60
Contact: thibault.mesplede@mcgill.ca // Twitter: @ThibaultMespledVous pouvez aussi lire
