FRANCE INTERGROUPE DES LEUCEMIES MYELOÏDES CHRONIQUE - FI (ϕ) LMC - Fi-LMC
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ESSAI THERAPEUTIQUE DE PHASE II EVALUANT
LA TOLERANCE ET APPRECIANT L’EFFICACITE D’UNE CHIMIOTHERAPIE
ASSOCIANT
STI571 ET LA CYTARABINE
CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS
DE LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE
EN PHASE CHRONIQUE
Code étude : CSTI571AFR02
Etude multicentrique de phase II non randomisée
avec bénéfice individuel direct
Promoteur : CHU de POITIERS
FRANCE INTERGROUPE DES
LEUCEMIES MYELOÏDES CHRONIQUE - FI (ϕ) LMC -
Version finale du 16 mai 2001Protocole FI PC LMC 2001 (n°CSTI571AFR02)
PRESENTATION DE LA RECHERCHE
Titre ESSAI THERAPEUTIQUE DE PHASE II EVALUANT LA TOLERANCE ET
APPRECIANT L’EFFICACITE D’UNE CHIMIOTHERAPIE ASSOCIANT STI571 ET
LA CYTARABINE CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE LEUCEMIE MYELOIDE
CHRONIQUE EN PHASE CHRONIQUE.
Nom des produits STI571 ; cytarabine
Période d'étude Mai 2001 Ö décembre 2003
Comité de pilotage - Gardembas M, Guerci A, Mahon F.X, Rousselot Ph.
Investigateur Coordonnateur - Guilhot F
Investigateurs - Reiffers J.- . - Maloisel F. - Vigier M. – Gardembas M.
Michallet M. - Facon T. - Buzyn A - Cony-Makoul P.
- Rigal-Huguet F - Guyotat D - Najman A - Pautas. C.
- Guerci A. - Thulliez.M - Brière J. – Guilhot F.
- Bouabdallah R. - Abgrall J.F. – Legros L. – Mahon F.X
- Ifrah N. - Harousseau J.L - Rio B. – Rousselot P.
Biostatisticien - Guilhot J.
Promoteur CHU POITIERS - Hôpital La Milétrie
Déclaration d'évènements Professeur F. GUILHOT –
indésirables Service d’Oncologie Hématologique et Thérapie cellulaire
Hôpital Jean BERNARD - CHU - 86021 POITIERS CEDEX
Tél : 05.49.44.44.72 - Fax : 05.49.44.38.63
Service d’Oncologie Hématologique et Thérapie cellulaire
Enregistrement des patients Hôpital Jean BERNARD - CHU - 86021 POITIERS CEDEX
Tél : 05.49.44.44.72 - Fax : 05.49.44.38.63
Assistant de Recherche Clinique : Laurent MAGAUD
Surveillance de l'étude Hôpital Jean BERNARD - CHU - 86021 POITIERS CEDEX
Tél : 05.49.44.44.72 - Fax : 05.49.44.38.63
Gestion et dispensation du Pharmacies des centres hospitaliers
STI571
2Protocole FI PC LMC 2001 (n°CSTI571AFR02)
INVESTIGATEURS ET LIEUX DE LA RECHERCHE
Centre n ° 01 : Prof. GUILHOT François (Investigateur Coordonnateur)
Département d'Hématologie et Oncologie - Hôpital Jean Bernard - CHU de Poitiers - 86021 POITIERS Cédex
Tél : 05.49.44. 44.72 - Fax : 05.49.44.38.63
Centre n° 02 : Prof. REIFFERS Josy ; Docteur CONY-MAKHOUL.Pascale ; Docteur MAHON François Xavier
Service d'Hématologie - Hôpital du Haut Lévêque - 33604 PESSAC
Tél : 05.56.55.65.11 - Fax : 05.56.55.65.14
Centre n°03 : Docteur ROUSSELOT Philippe
Fédération d'Hématologie et d'Oncologie - Service Clinique des Maladies du Sang - Myosotis 3ème étage - Hôpial Saint Louis
- 1 Avenue Claude Vellefaux - 75475 PARIS Cedex 10
Tél : 01.42.49.96.43 - Fax : 01.42.49.93.45
Centre n° 04 : Docteur RIGAL-HUGUET Françoise
Service d'Hématologie - Hôpital Purpan - 31059 TOULOUSE
Tél : 05.61..77.22.33 - Fax : 05.61.77.75.41
Centre n° 05 : Dr. BUZYN Agnès
Service d’Hématologie -Hôpital Necker-Enfants Malades-75011 PARIS
Tel :01.44.49.52.86 - Fax : 01.44.49.52.80
Centre n° 06 : Dr. MALOISEL Frédéric
Service d'Onco-Hématologie - Hôpital de Hautepierre - Avenue Molière - 67098 STRASBOURG
Tél : 03.88.12.76.67 - Fax : 03.88.12.76.81
Centre n° 07 : Prof. FACON Thierry
Service des Maladies du Sang - Hôpital Claude Huriez - Place de Verdun - 59037 LILLE
Tél : 03.20.44.42.90 - Fax : 03.20.44.40.94
Centre n°08 : Dr. GUERCI Agnès-Paule
Service de Médecine A - C.H.U. Brabois - Allée du Morvan - 54500 VANDOEUVRE LES NANCY
Tél : 03.83.15.30.30 - Fax : 03.83.15.35.58
Centre n° 09 : Prof. THULLIEZ Michel – Docteur PAUTAS-CHAMBON Cécile
Service Hématologie Clinique - Hôpital Henri-Mondor - 51 Av Maréchal Lattre de Tassigny - 94000 CRETEIL
Tél : 01.49.81.20.51 - Fax : 01.49.81.20.67
Centre n°10 : Prof. HAROUSSEAU Jean Luc – Docteur Magda VIGIER
Service d'Hémato-Cancérologie - CHU Hôtel-Dieu - Place Alexis Ricordeau - BP 1005 - 44035 NANTES
Tél : 0240.08.32.72 - Fax : 02.40.08.32.50
Centre n° 11 : Prof. ABGRALL Jean-François
Service d'Hématologie - Hôpital Morvan - 5 Avenue Foch - 29285 BREST
Tél : 02.98.22.34.45 - Fax : 02.98.46.15.22
Centre n° 12 : Prof. IFRAH Norbert - Dr Martine GARDEMBAS
Service de Médecine D - C.H.U. d'Angers Cedex 01 - 4 Rue Larrey - 49033 ANGERS
Tél : 02.41.35.44.75 - Fax : 02.41.35. 45.82
Centre n°13 : Prof. MICHALLET Mauricette
Service d'Hématologie - Hôpital Edouard Herriot - 5 Place d'Arsonval - 69374 LYON
Tél : 04.72.11.74.01 - Fax : 04.72.11.74.04
Centre n° 14 : Dr BOUABDALLAH Reda
Service d'Hémato-Cancérologie - Institut Paoli -Calmette - 13273 MARSEILLE Cedex 9
Tél : 04.91.22.33.33 - Fax : 04.91.22.35.79
3Protocole FI PC LMC 2001 (n°CSTI571AFR02)
Centre n° 15 : Docteur LEGROS Laurence
Service hématologie – Hôpital Archet 1 – 151 Rte de St Antoine– BP 3079 06202 NICE Cedex 3
Tel : 04.92.03.58.44 – Fax : 04.92.03.58.95
Centre n°16 : Prof. GUYOTAT Denis
Service d'Hématologie - Hôpital Nord - St Priest en Jariez - 42000 SAINT ETIENNE Cedex 2
Tél : 04.77.82.80.00 - Fax : 04.77.82.84.55
Centre n° 17 : Prof. BRIERE Jean
Service d'Hématologie - Hôpital Beaujon - 100 Bd du Général Leclerc - 92118 CLICHY
Tél : 01.40.87.52.61 - Fax : 01.40.87.54.87
Centre n° 18 : Professeur NAJMAN Albert
Service des Maladies du Sang - CHU Saint Antoine - 184 Rue du Fg Saint Antoine - 75571 PARIS
Tél : 01.49.28.26.20 - Fax : 01.43.44.55.01
Centre n° 19 : Dr RIO Bernard
Service d’Hématologie – 1 place du Parvis Notre Dame -CHU Hôtel Dieu -75181 Paris Cedex 04
Tel : 01.42.34.84.13 – Fax : 01.42.34.84.06
4Protocole FI PC LMC 2001 (n°CSTI571AFR02)
SYNOPSIS
Investigateur F. Guilhot
coordonnateur
Objectifs Evaluer la tolérance d’une association de STI571 et de cytarabine
Etudier les taux de réponse hématologique complète et de réponse
cytogénétique, la réponse moléculaire et estimer la survie de la population
traitée.
Critères d'inclusion
- Diagnostic Hommes et femmes d’âge ≥ 18 ans
LMC Ph+ en phase chronique confirmée par un examen cytogénétique
- Traitements antérieurs Hydroxyurée pendant moins de 6 mois.
- Clinique Performance status grade 0 - 2 (ECOG).
- Laboratoire ≤ 5% de blastes médullaires
SGOT et SGPTProtocole FI PC LMC 2001 (n°CSTI571AFR02)
1. SCHEMA DE LA CONDUITE DE L'ETUDE
BILAN INITIAL
Surveillance pendant les cycles (28j)
associant STI571 et Cytarabine
(#1) (#6) Maintenance avec STI571
Consentement
éclaire X
Historique (# 2) X
Enregistrement X
Efficacité : X
- ponction médullaire
(# 3) X X (#7 ) X (#8) tous les 4 mois
- hématologie ; bilan
hépatique(# 4) ; X X (#6) X (#8) tous les 4 mois
biochimie (#4)
- Rate ; ganglions ;
signes extra- X X (#6) X (#8) tous les 4 mois
médullaires
- Index ECOG X X (#6) X (#8) tous les 4 mois
Tolérance :
- surveillance clinique X X (#6)
- évènements
indésirables # 5) X X (#6) X (#8)
- biologie
. hémogramme X Toutes les semaines X tous les mois
. biochimie X X (#6) X tous les mois
. ECG X
. radio. pulmonaire X
. échographie X X pour confirmer la RCH X si suspicion rechute
splénique
Biologie X X (#9) X (#9)
Moléculaire #9
#1) Le bilan initial doit être renouvelé si le traitement n'est pas commencé dans la semaine qui suit y compris
le myélogramme si celui-ci date de plus de 4 semaines ( mais pas la cytogénétique). Cependant le
caryotype sera renouvelé s’il date de plus de 3 mois.
#2) L’historique comprend : histoire de la maladie, antécédents médicaux, démographie, traitements
anticancéreux antérieurs
#3) La ponction médullaire permet le myélogramme et l'analyse cytogénétique
#4) Le bilan hépatique comprend : SGOT, SGPT, bilirubine, phosphatases alcalines et LDH ; le bilan
biochimique comprend urée, créatinine, LDH, protides totaux, albumine, ionogramme, acide urique.
#5) a) Les patients arrêtant le traitement et présentant une réponse clinique au traitement doivent être
surveillés mensuellement afin de mesurer la durée de la réponse b) Dans le cas où l'arrêt du traitement est
en rapport avec un effet indésirable, cette surveillance doit être répétée aux moments opportuns (mais à
des intervalles n'excédant pas 4 semaines) jusqu'à disparition des symptômes. Pour la déclaration des
évènements indésirables sérieux, voir le paragraphe 7.5
#6) Chaque mois tolérance, éléments de la rémission, surveillance biologique
#7) A faire tous les 3 mois. #8) A faire tous les 4 mois
#9) Avant tout traitement puis tous les 3 mois la 1ere année, tous les 4 mois ensuite
6Protocole FI PC LMC 2001 (n°CSTI571AFR02)
2. JUSTIFICATION ET OBJECTIFS DE L'ETUDE
2.1. Buts de l'étude
1. Etudier la tolérance d’une association de STI571 et de cytarabine au cours du traitement de la
leucémie myéloïde chronique en phase chronique.
2. Déterminer les taux et les durées des réponses cytogénétiques majeures et complètes après 6 mois et
12 mois de traitement.
3. Evaluer les taux de réponse hématologique après 6 mois de traitement.
4. Déterminer les taux et la durée de la réponse moléculaire par la technique de l’amplification du
messager bcr-abl pour les patients en réponse cytogénétique complète après 6 et 12 mois de
traitement et ultérieurement.
5. Evaluer la survie.
2.2. Rationnel
2.2.1. Le traitement de la leucémie myéloïde chronique .
La leucémie myéloïde chronique (LMC) est un syndrome myéloprolifératif caractérisé par la présence
d'une anomalie cytogénétique acquise, la translocation t(9 ; 22) (q34 - q11) ou chromosome Philadelphie
(Ph) (Rowley, 1973). Cette anomalie cytogénétique acquise est retrouvée chez plus de 90% des patients.
La translocation correspond à une transposition de l'oncogène c-ABL du chromosome 9 au chromosome
22 (De Klein, 1982). Cette fusion avec le gène BCR se traduit par la constitution d'un gène BCR-ABL
hybride, lui-même traduit en une protéine hybride de 210 kDa ayant une forte activité tyrosine-kinase
(Stam, 1985). Le rôle majeur de la protéine Bcr-Abl dans la physiopathologie de la maladie a bien été mis
en évidence par des expériences de transfection du gène dans des modèles animaux (Daley, 1990 ;
Kelliher, 1990) L’activité tyrosine kinase de la protéine Bcr-Abl est essentielle à sa capacité transformante
(Deininger, 2000).
L'âge médian des patients atteints de LMC au diagnostic est de 45 ans. La survie médiane des patients en
phase chronique et traités par chimiothérapie conventionnelle, telle le Busulfan ou l'Hydroxyurée se situe
entre 3 et 5 ans. L'évolution, des patients traités par chimiothérapie conventionnelle, se fait
inéluctablement vers la transformation aiguë terminale (Lichtmann, 1995). Cette transformation aiguë
survient aussi après des traitements utilisant des associations de chimiothérapie et interferon ou après des
traitements plus intensifs comportant une injection de cellules souches hématopoiëtiques (Silver, 1999). La
transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques est réservée à une petite fraction de
patients, moins de 18%. Les résultats sont bons si elle est faite dans les 12 mois qui suivent le diagnostic
avec une survie de l’ordre de 70% à 5 ans (Enright H. 2000 ; Gratwohl A. 1993 ; McGlave P. 1992).
7Protocole FI PC LMC 2001 (n°CSTI571AFR02)
L’autogreffe en phase chronique, bien qu’ayant donné des résultats encourageants n’a pas fait pour
l’instant la preuve de sa supériorité en l’absence d’étude randomisée (Reiffers J 1996).
L’Interféron α ( IFN) est le traitement standard des patients qui ne peuvent recevoir une transplantation de
cellules souches hématopoïétiques. Dans de nombreux essais prospectifs randomisés l’IFN a montré sa
supériorité par rapport aux chimiothérapies standards pour le traitement de la phase chronique de la
maladie. Cependant alors que la majorité des patients obtiennent une rémission hématologique, les taux
de réponse cytogénétique sont relativement modestes, de l’ordre de 30% de réponse majeure dans les
meilleurs essais. Les réponses cytogénétiques complètes avec disparition des cellules à Chromosome de
Philadelphie sont observées dans 10 à 20 % des cas. Dans ces cas là, la médiane de survie est
nettement augmentée, de l’ordre de 10 ans (Silver 1999).
Justification de la Cytarabine.
La cytarabine est un nucléoside pyrimidique de synthèse de la classe des antimétabolites. Après
incorporation dans la cellule, il est phosphorylé par la désoxycytidine et le métabolite actif qui en résulte,
l’ARA-CTP, est incorporé à l’ADN dont il bloque la synthèse. D’autres effets de la Cytarabine ont été
observés tels que l’inhibition de l’ADN polymérase Alpha, le blocage de l’élongation des chaînes d’ADN,
l’apoptose des cellules leucémiques et parfois la différenciation.
Des études in vitro publiées par Sokal et al ont permis de mettre en évidence une inhibition préférentielle
par la cytarabine des progéniteurs granulo-monocytaires (CFU-GM) provenant de patients atteints de
LMC par rapport aux CFU-GM provenant de sujets normaux (Sokal, 1987).
Le traitement de 2 patients en phase chronique de LMC par la cytarabine à faible dose en perfusion sous-
cutanée continue, a permis d'obtenir une diminution significative des métaphases Ph+ (Sokal, 1988 ). Cinq
autres patients atteints de LMC ont été traités par une perfusion sous-cutanée continue de 15 à 30 mg/m²
de cytarabine. La fraction de métaphases Ph+ a été diminuée chez tous les patients parmi lesquels 2 ont
présenté une réponse cytogénétique majeure. La durée médiane pour les meilleures réponses
cytogénétiques était de 4,8 mois (Robertson, 1993).
Lors de plusieurs études non randomisées et de deux études randomisées, il a été montré que l'IFN
associé à la cytarabine permettait d'obtenir des taux de réponses hématologiques et cytogénétiques
supérieurs à ceux obtenus avec l'IFN seul (Guilhot, 1991 ; Guilhot, 1996). Dans ces essais l’ IFN était
donné par voie sous cutanée à la dose de 5MU m2/jour tous les jours. On associait des cures de
cytarabine mensuelles, 10 jours par mois avec une dose soit de 10mg/ m2/jour tous les jours (Protocole
LMC88) soit 20mg/ m2/jour tous les jours pendant 10 jours (Protocole LMC 91). Ces essais ont inclus, 230
et 810 patients (Guilhot,1996). Dans le 1er essai l’analyse de 103 malades inclus dans le bras IFN-
cytarabine et de 104 inclus dans le bras IFN seul, montre une survie à 5 ans de 59% pour l’association
IFN-cytarabine et de 57 % pour IFN seul. Les médianes de survie sont respectivement de 80 et 66 mois.
Dans le 2ème essai où la dose de cytarabine était augmentée à 20mg/ m2/jour, 360 patients ont reçu
l’association IFN-cytarabine et 361 IFN seul. A 5 ans les taux de survie sont respectivement de 71% (65-
8Protocole FI PC LMC 2001 (n°CSTI571AFR02)
76) et 59% (53-64). Les survies médianes sont respectivement pour les bras IFN-cytarabine et IFN de 89
et 77 mois (P = 0.01) (Guilhot, 1997 ; Guilhot, 1998 ; Guilhot, 1999).
Au total l’association IFN-cytarabine augmente la survie comparée au traitement par IFN seul. Ceci se fait
par l’intermédiaire d’une augmentation des taux de réponse cytogénétique. Dans l’essai LMC 91, ayant
testé la dose de 20mg/m2/jour de cytarabine, on a observé des taux de réponse complète ou partielle
statistiquement plus élevés avec l’association IFN-cytarabine. Ainsi à 12 mois, 139 patients ont obtenu une
réponse cytogénétique majeure (39%) dont 15% de réponse complète (0% de Ph+) et 24% de réponse
partielle (réduction des cellules Ph+ entre 1 et 34%). Le taux de réponse majeure pour le bras IFN seul est
de 26% (10% de complète ; 16 % de partielle). La différence est hautement significative (p < 10-3).
L’analyse à 24 mois du taux cumulé de réponse cytogénétique complète est aussi en faveur de
l’association IFN-cytarabine avec 27% de réponses complètes (25%-29%) contre, 18% pour le bras IFN
seul,(16-20%) (p< 10-2) (Guilhot, 1999).
L’obtention d’une réponse cytogénétique majeure à 1 an est plus fréquente lorsqu’on a obtenu une
réponse hématologique complète à 6 mois. Ainsi dans le bras IFN+cytarabine 52% des patients en
réponse hématologique complète à 6 mois ont eu une réponse cytogénétique majeure à 12 mois, contre
11% des patients qui n’étaient pas en réponse hématologique à 6 mois. (p< 10-14 selon le test de Fischer).
La survie est nettement augmentée pour les patients en réponse cytogénétique majeure quel que soit le
bras de traitement. Lorsque l’analyse est faite à 4 mois la différence est hautement significative. Les doses
d’IFN ont été similaires dans les deux bras. Le temps médian de traitement par la cytarabine a été de 13
mois (11 à 15). Dans le bras IFN-cytarabine, les raisons majeures d’arrêt du traitement par cytarabine
étaient des désordres digestifs avec mucite. Dans le bras IFN-cytarabine on observe plus de toxicité
hématologique avec 22 cas d’arrêt de traitement pour thrombopénie contre 11 cas dans le bras IFN seul
(Guilhot, 1999). Des résultats similaires ont été observés par d’autres équipes (Thaler, 1996 ; Kantarjian,
1992 ; Kantarjian, 1999)
Justifications du STI571
STI571 est un inhibiteur de l’activité tyrosine kinase, fonction enzymatique principale de la protéine Bcr-
Abl. La LMC constitue la cible idéale préférentielle d’un traitement par STI571 en raison du rôle essentiel
que joue la kinase Bcr-Abl dans la dérégulation de la prolifération cellulaire caractérisant cette maladie.
L’inhibition de la tyrosine kinase Bcr-Abl est plus susceptible d’exercer ses effets anti-leucémiques durant
la phase chronique de la LMC. Cependant une efficacité du STI571 a déjà été observée durant les phases
avancées de la maladie telle la transformation aiguë .
Le STI571 inhibe spécifiquement la prolifération de cellules exprimant Bcr-Abl. Chez l’animal, STI571 a
une puissante activité anti-tumorale, à des doses tolérables, vis à vis des cellules exprimant Bcr-Abl et v-
Abl ( Druker, 1997 ; Caroll, 1997 ; Le Coutre, 1999). Des études in vitro ont montré une inhibition des
cellules souches positives pour Bcr-Abl par le STI571 dans des expériences de culture de cellules
sanguines ou médullaires de patients atteints de LMC (Marley, 2000). Un effet sur l’apoptose a été aussi
observé avec STI571 (Gambacorti-Passerini, 1997).
9Protocole FI PC LMC 2001 (n°CSTI571AFR02)
STI571 en mono-thérapie a été évalué dans une étude de phase 1 (étude 001) ainsi que dans 3 études de
phase 2 (études 0102, 0109, et 0110). Ces études couvrent pratiquement toutes les populations de
patients présentant différentes phases de LMC à chromosome Philadelphie ( n = 1234 ).
Dans le protocole 001, 149 patients ont été inclus pour une étude de recherche de dose. Les patients en
phase chronique ( n = 84 ) ont reçu des doses de STI571 allant de 25 mg à 1000 mg par jour. Parmi ces
84 patients inclus, 37 étaient en résistance ou en rechute hématologique, 33 étaient en résistance ou en
rechute cytogénétique et 14 étaient intolérants à l’Interféron. La durée médiane de la maladie était de 3,8
ans (0,7 à 14). La durée médiane de traitement par le STI571 a été de 310 jours (13 à 607). Parmi les 54
patients qui ont été traités à des doses de 300 mg ou plus, 53 (98%) ont été mis en rémission
hématologique complète ; parmi eux 29 soit 53% ont eu une réponse cytogénétique majeure ou mineure.
Parmi les répondeurs cytogénétiques, 17 étaient en réponse majeure et 7 en réponse cytogénétique
complète. Des réponses cytogénétiques ont été observées dès le 2ème mois de traitement et le temps
médian pour obtenir la meilleure réponse cytogénétique a été de 148 jours (48 à 331). Parmi les 7 patients
en réponse cytogénétique complète, l’étude plus approfondie de la maladie résiduelle par des techniques
moléculaire a montré dans 2 cas une disparition au niveau de l’ADN du gène chimérique (technique
d’immunofluorescence ou FISH) et dans un cas, l’absence de production de l’ARN messager chimérique
par technique d’amplification génique (PCR ou Polymérase Chaîne Réaction), (Druker, 2001).
Un essai de phase 2 (protocole 0110) a testé STI571 seul chez des malades en phase chronique de LMC
qui étaient en échec de l’Interféron. L’échec était défini comme : absence de rémission hématologique
complète après 3 mois d’Interféron, rechute hématologique ou absence de réponse cytogénétique après 1
ans d’Interféron. Cet essai a inclus 532 patients ( résistants hématologiques : 157 patients soit 30% ;
résistants cytogénétiques 183 patients soit 34%). Etaient aussi inclus des patients intolérants à l’Interféron
(192 patients, 36%). STI571 a été donné à la dose de 400mg tous les jours. Les durées médianes
d’évolution de la maladie depuis le diagnostic étaient respectivement de 34, 42 et 26 mois pour les 3
cohortes de patients. L’âge médian des malades était de 56 ans. Les patients ont reçu 254 jours de STI
(extrêmes 16 à 320). Après 3 mois de traitement on a observé un taux de 33% de réponse cytogénétique
majeure (13% des patients avaient une réponse complète et 20% une réponse partielle). Le taux global de
réponse cytogénétique majeure au cours de l’essai est actuellement de 49%. La répartition des réponses
cytogénétiques montre que les patients qui ont été inclus pour intolérance à l’Interféron ont eu plus
souvent des réponses que les patients qui étaient rentrés dans l’essai parce que résistants d’un point de
vue cytogénétique à l’Interféron ou résistants d’un point de vue hématologique. Les effets secondaires les
plus fréquents ont été des nausées, des crampes musculaires, de la fatigue et des diarrhées. Un patient
est décédé d’un arrêt cardio-respiratoire pour une raison non liée au STI571. Par ailleurs 19 patients ont
arrêté le traitement en raison d’une progression de la maladie et 10 pour des effets secondaires. ( Guilhot,
2001 )
Plus de 6000 patients ont été traités à ce jour et STI571 est en général bien toléré, permettant une prise
orale quotidienne au long cours chez des patients atteints de LMC en phase chronique, en phase
accélérée ou en crise blastique ainsi que chez des patients atteints de leucémies aiguës chromosome Ph
+. Il y a cependant eu un décès dû à une toxicité hépatique, chez un patient Indien de 58 ans en phase
10Protocole FI PC LMC 2001 (n°CSTI571AFR02)
accélérée de LMC traitée à 600 mg/j. Un lien de causalité avec le STI571 est possible. Ce patient avait
déjà de la fièvre lorsqu’il a débuté le traitement par STI571 et pour laquelle il prenait du paracétamol à 1g x
6-8 fois/jour. Malgré une diminution rapide de ses globules blancs, la fièvre a persisté. Un ictère a été noté
au Jour 7 ; STI571 a été arrêté et le patient a été hospitalisé. Les investigations entreprises (échographie
hépatobiliaire, bilan infectieux, sérologie hépatique) sont restées négatives. Un saignement digestif puis
une détérioration de la fonction respiratoire sont survenus et le patient est décédé au Jour 10. L’autopsie a
été refusée.
Ce décès est survenu alors qu’il avait été observé une élévation des transaminases hépatiques de grade
2/3 chez 7 patients, sans qu’il n’ait été établi un clair effet-dose. Ces élévations ont la plupart du temps été
attribuées à la progression de la maladie. Lorsqu’elles ont été suspectées d’être liées à STI571, ces
élévations ont répondu favorablement à une interruption de traitement. Au décours des toxicités de grade
3, une modeste réduction de dose a été pratiquée lors de la reprise du traitement et aucun patient n’a dû
arrêter le traitement de façon définitive à cause d’une toxicité hépatique.
Les effets secondaires les plus communément rapportés sont des nausées (40% des patients) parfois
prévenues par une petite collation, des arthralgies, des myalgies ou un oedème (10%). Un oedème
interstitiel et une prise de poids ont été observés chez quelques patients traités aux doses de 600 et 750
mg/jour. Toutefois, ces signes n’étaient pas associés à un syndrome de fuite capillaire. Globalement, ces
évènements semblent plus fréquents chez les patients en crise blastique ou en phase d’accélération de
leur maladie.
Deux patients ont eu 3 épisodes de saignement digestif associés à des érosions de la jonction gastro-
oesophagienne présumées liées à un effet irritant du produit. Onze patients ont eu une diminution (grade
2/3) de l’un ou plusieurs des paramètres suivants : leucocytes, polynucléaires neutrophiles et/ou
plaquettes. Tout comme les anomalies hépatiques, les anomalies hématologiques ont répondu
favorablement à une brève interruption de STI571 suivie dans quelques cas d’une réduction de doses.
2.2.2. Informations sur le STI571
Formule moléculaire : C3OH35N7SO4
Poids moléculaire : 589.72
P.C.I. : Imatinib; enregistrement en cours -
Informations générales – Toxicologie
Pharmacologie générale et pharmacocinétique : brochure investigateur jointe
2.2.3. Justification de l’association STI571 et Cytarabine
Le STI571 présente une action anti-leucémique propre. Des réponses cytogénétiques ont été observées
chez des patients déjà traités . Bien que le STI571 apparaisse comme une molécule très attractive dans la
11Protocole FI PC LMC 2001 (n°CSTI571AFR02)
LMC, son utilisation en combinaison avec d’autres agents anti-leucémiques est légitime pour espérer
augmenter encore les taux de réponse cytogénétique et donc la survie. On espère aussi diminuer les
phénomènes de résistance. Des études in vitro ont testé la sensibilité des cellules leucémiques à des
associations STI + chimiothérapies ou Interféron. Un travail a porté sur 4 patients en phase chronique, les
cellules sanguines et médullaires étant testées en parallèle avec des cellules de lignées tumorales. La
croissance des progéniteurs leucémiques a été étudiée en présence de concentrations différentes de
plusieurs combinaisons d’agents cyto-toxiques tels que l’Hydroxyurée, l’Interféron, la Daunorubicine ou de
cytarabine. Les lignées cellulaires M07-P210 et K562 ont été testées en parallèle. Les résultats ont montré
un antagonisme de l’Hydroxyurée avec le STI571 sur les lignées cellulaires testées, mais pas sur les
cellules des patients. Toutes les combinaisons se sont avérées cyto-toxiques, par contre l’association
STI571-Cytarabine est apparue la plus cyto-toxique (Druker, 2000 ; Tyler Thiesing, 2000 ; Benderra,
2001).
Un essai de phase I a été entrepris pour tester différents paliers de dose de Cytarabine en association
avec STI571 à 400 mg. Ont été testés les paliers de 5 mg/m2 , 10 mg/m2 , puis 20 mg/m2 et une dernière
cohorte de patient a été traitée par l’association STI571 à 600 mg avec Cytarabine 20 mg/m2/jour. Les
cycles faisaient 28 jours, et la Cytarabine était administrée chaque jour, des jours 14 au jour 28 de chaque
cycle. 6 patients ont été inclus à chaque palier de dose. La raison de cet essai de phase I était de
déterminer la tolérance et la dose maximum tolérable. Un suivi de 2 mois est possible et a été obtenu pour
tous les malades. Tous les paliers de dose ont été raisonnablement tolérés. Une pancytopénie a été
observée fréquemment, 50% des patients ayant eu un épisode cytopénique comparé à 30% des malades
qui étaient traités par STI571 dans d’autres essais. (Le fait important est qu’il a été observé un taux de
réponse cytogénétique majeur de 50% chez les patients dès le 2ème mois (Druker, communication
personnelle)
3. CONSIDERATIONS ETHIQUES - COMITE D'ETHIQUE
3.1. Rationnel, rapport bénéfices/risques
Les raisons de combiner STI571 avec la cytarabine reposent sur plusieurs observations. La cytarabine a
une activité anti-leucémique modérée lorsqu’elle est utilisée seule dans la LMC. En combinaison avec
l’IFN, elle augmente de façon significative la réponse cytogénétique et la survie des patients. La survie des
patients atteints de LMC est liée à la réponse cytogénétique. Les analyses des protocoles multicentriques
ont bien montré qu’il y avait un lien entre le taux de réponse cytogénétique majeure à 12 mois ou à 24
mois, et l’augmentation de la survie.
In vitro les travaux ont montré que l’association STI571-cytarabine avait une action anti-proliférative sur les
cellules leucémiques et ceci de façon synergistique. Utilisé seul STI571 a permis d’observer près de 50%
de réponse cytogénétique majeure chez des patients atteints de LMC en phase chronique et déjà pré-
traités par IFN, en échec de ce traitement soit pour des raisons d’intolérance, soit pour des raisons de
résistance hématologique ou cytogénétique. Bien que les résultats observés avec STI571 soient
exceptionnellement bons, on ne peut négliger l’existence de résistance au STI571 et le fait que tous les
12Protocole FI PC LMC 2001 (n°CSTI571AFR02)
malades ne répondent pas au traitement. Un essai de phase I a montré la faisabilité d’une association
STI571 à la dose de 400 mg avec cytarabine 20 mg/m2/jour, 14 jours par mois. La dose de 400 mg de
STI571 est actuellement proposée dans un essai de phase III comparant STI571 versus IFN+cytarabine
chez des patients en phase chronique de LMC non pré-traités ou pré-traités pendant une période
inférieure à 6 mois par Hydroxyurée.
Il résulte de ce qui précède que l’on peut attendre qu’une association STI571+cytarabine augmente encore
les taux de réponse cytogénétique observés avec STI571 seul, et donc la survie.
La toxicité attendue d’une telle association sera peu importante, et ceci est basé sur les observations
préliminaires effectuées sur l’essai de phase I précédent (Druker, communication personnelle).
3.2. Protection des patients (incluant le Consentement éclairé et la Déclaration
d'Helsinski)
Consentement éclairé : La participation des patients à l’étude est volontaire. Il est de la responsabilité de
chaque investigateur d'expliquer à chaque patient les modalités de l'étude, les bénéfices potentiels et les
risques possibles du fait de sa participation à l'étude, ainsi que son droit de sortir de l'étude à tout moment
sans que la qualité du suivi médical en soit affectée. Il est aussi de sa responsabilité d'obtenir de la part du
patient le consentement éclairé signé avant toute investigation concernant cette étude (Annexe D :
information au patient et consentement éclairé). Le consentement sera recueilli en 3 exemplaires, l’un pour
le patient, le second pour l’investigateur. Le troisième sera conservé sous enveloppe scellée par le
promoteur.
CCPPRB : Le protocole ainsi qu'une copie de l'Information au patient et du formulaire de Consentement
Eclairé seront soumis pour avis au Comité Consultatif de Protection des Personnes dans la Recherche
Biomédicale (CCPPRB) de la région Poitou-Charentes.
Aucune modification du protocole ne pourra se faire sans accord commun entre les investigateurs et le
promoteur. Cette modification sera alors présentée sous forme d'amendement écrit. Le CCPPRB de la
région Poitou-Charentes sera sollicité pour avis sur tout amendement (Annexe A).
Début de l’étude : l’étude débutera après réception de l’avis favorable du CCPPRB et après déclaration à
l’Agence Française de Sécurité des Produits de Santé (AFSSAPS) par le CHU de Poitiers, promoteur.
On demandera également le curriculum vitae du principal investigateur et des autres investigateurs
participant à l'étude, ainsi que l’accord signé de chaque investigateur responsable d'un centre, pour sa
participation à l'étude.
Fin de l'étude : En accord avec la Déclaration d'Helsinski et la réglementation locale, l'étude sera
interrompue prématurément dans le cas où la survenue d'évènements indésirables graves indiquerait que
le risque encouru par les prochains patients est supérieur au bénéfice attendu.
Réglementation : Les investigateurs conduiront l'étude en conformité avec la Déclaration d'Helsinki
actualisée (Annexe C), la loi N° 88-1138 du 20 décembre 1988 et ses modifications relatives à la
13Protocole FI PC LMC 2001 (n°CSTI571AFR02)
protection des personnes se prêtant à des recherches biomédicales (loi « Huriet ») et la loi « Informatique
et Libertés ». L’étude se déroulera dans le respect des Règles de Bonnes Pratiques Cliniques de la
Communauté Européenne et ICH.
3.3. Assurance
Assurance : Le promoteur a souscrit une assurance spécifique à la recherche ( Annexe B)
Le CHU de Poitiers fournira aux investigateurs un dossier Investigateur contenant l'ensemble des
documents nécessaires à l’étude.
4. SELECTION DES PATIENTS
4.1. Critères d'inclusion
Les patients des deux sexes sont inclus dans l'essai.
Pour être inclus, un patient doit avoir tous les critères suivants :
- consentement écrit
- âge ≥ 18 ans
- présence du chromosome Philadelphie au caryotype ou en F.I.S.H
- phase chronique de leucémie myéloïde chronique avec ≤ 5% de blastes médullaires
- sans traitement antérieur à l’exception de l’hydroxyurée ( moins de 6 mois de traitement), l’hydroxyurée
ayant été arrêté depuis 7 jours au moins.
- performance status : grade 0 - 2 (ECOG)
- SGOT et SGPT < 3 x la limite supérieure de la normale (N)
- Créatininémie < 1,5 x N
- Bilirubinémie < 1,5 x N
-Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif avant de débuter le traitement
à l’étude. Une barrière contraceptive doit être utilisée durant toute l’étude chez les patients des 2 sexes.
4.2. Critères de non inclusion
- pas de consentement écrit
- âge < 18 ans
- leucémie myéloïde chronique en phase accélérée ou en phase de transformation aiguë ou Ph négatif
- présentant un autre cancer à l'exception d'un carcinome in situ du col utérin ou d'un cancer cutané autre
qu'un mélanome
- traitements antérieurs de la leucémie myéloïde chronique par des chimiothérapies autres que
l’hydroxyurée ou par des traitements comportant de l’interferon ou une greffe de cellules souches
hématopoïétiques
- chirurgie majeure dans les 2 semaines qui précèdent l'inclusion
14Protocole FI PC LMC 2001 (n°CSTI571AFR02)
- traitement associé par un médicament en cours d'expérimentation
- maladie cardiaque de grade 3/4(critères NYHA)
- allaitement, grossesse ou absence de contraception adéquate pour une femme en période d'activité
génitale.
- performance status 3 - 4 (ECOG)
- patient pour lequel une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques est considéré comme le
traitement de première intention à proposer.
5. TRAITEMENTS
5.1. Administration du STI571
5.1.1. Description : formule et stabilité
Le produit se présente sous forme de gélules contenant une poudre. Une gélule contient 100 mg de
STI571. Novartis fournira STI571 sous forme de gélules à 100mg. L’étiquetage sera conforme à la
réglementation française et sera imprimé en français.
5.1.2. Conservation
Conserver STI571 à une température n’excédant pas 25°C.
Le médicament ne doit pas être utilisé après sa date de péremption. Dans le cas d'une extension de la
date de péremption, ceci doit être précisé par écrit.
Les conditions de conservation de STI571 seront décrites sur le conditionnement. Le produit devra être
stocké dans local sûr et fermé à clefs.
5.1.3. Mode d'administration
• la voie d'administration est per os.
• la dose est 400 mg/jour, en continue la dose initiale est ensuite adaptée (cf 5.3)
• STI571 est pris le matin, au cours du petit déjeuner, en position assise, avec 250 ml d’eau
• en cas d’augmentation à 800 mg/j, STI571 devra être absorbé en 2 prises : 400 mg au moment du petit
déjeuner et 400 mg au moment du dîner
5.2. Administration de la cytarabine
5.2.1. La cytarabine se présente sous forme de Lyophilisat
La cytarabine se présente sous forme de lyophilisat pour usage parentéral
Le solvant de reconstitution est le parahydroxybenzoate de méthyle 7,5 mg.
La solution reconstituée se conserve 24 h à température ambiante, 48 h si la concentration est 20mg/ml.
5.2.2. Administration de la CYTARABINE.
15Protocole FI PC LMC 2001 (n°CSTI571AFR02)
Le traitement est donné par voie sous cutanée en une injection le soir.
5.3. Protocole therapeutique
5.3.1. Le traitement initial comporte des cycles de traitement de 28 jours:
• STI571 est donné à dose fixe pour tous les patients.
ST571 sera débuté à la dose de 400mg/j par voie orale à prendre au petit déjeuner avec 250ml d’eau tous les
jours.
• La cytarabine sera administrée à la dose de 20 mg/m²/jour en une dose injectée le soir par voie sous-cutanée.
La cytarabine est donnée au cours d’un cycle de 28 jours du 15ème au 28ème jour soit 14 jours consécutifs de
traitement.
La cytarabine sera arrêtée après l’obtention d’une rémission cytogénétique complète confirmée par 2 examens
cytogénétiques effectués à 3 ou 4 mois d’intervalle.
La cytarabine est un agent chimiothérapique myélo-suppresseur ce qui implique une surveillance étroite de
l’hémogramme.
Au cours du traitement par cytarabine on peut observer des effets secondaires tels que l’association fièvre,
douleurs musculaires, douleurs osseuses, douleurs thoraciques, rashs maculo-papuleux, épisodes de conjonctivite
et malaise général.
Un traitement par corticostéroïdes peut s’avérer nécessaire pendant une courte période, cependant que la
Cytarabine est poursuivie. Par ailleurs on a pu observer des atteintes hépatiques, des infections aux sites
d’injections sous-cutanées, des œdèmes pulmonaires ou des rétentions urinaires. La surveillance clinique doit être
appropriée. D’autres effets secondaires tels que mucites, anorexie, nausées et vomissement peuvent nécessiter
des traitements particuliers. Un traitement préventif des nausées et vomissements peut s’avérer nécessaire. Par
ailleurs dans certains cas rares, (moins de 10%) on a pu observer une alopécie et des complications à types de
néphropathie hyper-uraturique.
Il est donc conseillé, pour atténuer la toxicité douloureuse de la Cytarabine surtout au point d’injection, de
mélanger à la Cytarabine, Xylocaïne 1%, 1ml. L’ allopurinol sera donné de façon systématique à la dose générale
de 300mg/jour tant que les globules blancs sont supérieurs à 20x109/l ou tant que persiste une élévation de l’acide
urique.
• Chimiothérapies associées.
Une pancytopénie avec thrombopénie, anémie et parfois granulopénie profonde peut être observée après les
cycles de Cytarabine. Dans certains cas il peut s’avérer nécessaire d’hospitaliser le patient pour antibiothérapie à
large spectre par voie intraveineuse.
En cas d’élévation menaçante des plaquettes (+ de 1 million), un traitement cytoréducteur supplémentaire pourra
être introduit (Hydroxyurée, Anagrélide, Cytaphérèse).
5.3.2 Traitement d’entretien
16Protocole FI PC LMC 2001 (n°CSTI571AFR02)
Le traitement de maintenance comprendra du STI571 administré par voie orale à la dose de 400mg/j tant que la
rémission cytogénétique se poursuit. La surveillance en phase de maintenance portera sur un examen clinique et
un bilan biologique complet tous les 3 mois la 1ère année, puis tous les 4 mois. La posologie du STI571 sera
adaptée en fonction de la toxicité hématologique et extra hématologique (voir plus loin). Un hémogramme et un
bilan hépatique seront réalisés tous les mois.
L’arrêt du STI571 sera discuté si une rémission moléculaire (RT-PCR négative) a été obtenue et s’est maintenue
pendant 2 ans.
En l’absence de réponse cytogénétique au bilan du 12ème mois, la posologie du STI571 pourra être augmentée à
800mg/j. De la même façon, en cas de perte de la réponse cytogénétique (augmentation absolue de +20% du taux
de chromosome Ph1), la posologie pourra être augmentée à 800mg/j.
En cas de rechute hématologique, de signe d’accélération ou de transformation aiguë avec le traitement de
maintenance par STI571, une chimiothérapie peut-être reprise.
5.3.3. Règles d'interruption et de reprise du traitement protocolaire
Toutes les modifications de doses et les arrêts de traitement seront consignés dans le cahier
d’observation.
Modification des doses pour toxicité hématologique
✓En cas de neutropénie et/ou de thrombopénie :
On estime que des deux agents anti-leucémiques, STI571 est probablement le plus efficace. On tentera
par conséquent de le maintenir prescrit continuellement.
L’hémogramme avec formule leucocytaire sera effectué systématiquement avant chaque cycle de
chimiothérapie combinant STI571 et Cytarabine.
Si pour des raisons de toxicité hématologique la Cytarabine doit être interrompue, lorsqu’elle est reprise,
on considère qu’il s’agit du 15ème jour d’un nouveau cycle de 28 jours.
✓ En cas de plaquettes < 100 000/mm3 et/ou de neutrophiles < 1 500/mm3 :
La Cytarabine ne sera pas administrée. L’hémogramme sera effectué chaque semaine et la Cytarabine
sera débutée pour un nouveau cycle lorsque le taux des plaquettes sera supérieur à 100 000/mm3 et les
neutrophiles supérieurs à 1 500/mm3.
✓En cas de plaquettes < 75 000/mm3 et/ou de neutrophiles < 1 250/mm3 :
La Cytarabine est arrêtée et STI571 est poursuivi. L’hémogramme est répété toutes les semaines et la
Cytarabine est reprise 2 semaines après que l’on ait observé une élévation des plaquettes à 100 000/mm3 et des
neutrophiles supérieurs à 1 500/mm3. La Cytarabine est à ce moment là administrée à 50% de sa dose initiale,
c’est à dire 10mg/m2, et éventuellement, si nécessaire 5mg/m2 s’il s’agit du 2ème épisode de cytopénie.
✓Si les plaquettes sont < 50 000/mm3 et/ou les neutrophiles < 1 000/mm3 :
17Protocole FI PC LMC 2001 (n°CSTI571AFR02)
STI571 et Cytarabine sont arrêtés tous les deux. STI571 est repris lorsque neutrophiles sont supérieurs à
1 500/mm3 et/ou les plaquettes supérieures à 100 000/mm3. La Cytarabine est reprise deux semaines plus tard à
une dose réduite de 50%, soit 10mg/m2 puis ultérieurement si nécessaire 5mg/m2.
Si la Cytarabine, prescrite à la dose de 5mg/m2 ne peut être poursuivie, alors la dose de STI571 est
poursuivie seule à 400mg/jour tous les jours.
Si le STI571 ne peut être administré à cette dose, à ce moment-là STI571 est réduit à 300mg/jour tous les
jours et la Cytarabine n’est pas reprise.
✓En cas d’anémie :
Pour tous les grades d’anémie, les patients pourront recevoir des transfusions. Il n’est pas prévu de
modification de doses, ni du STI571 , ni de la Cytarabine pour une anémie.
Modification des doses pour toxicité extra-hématologique
On signale d’emblée qu’une modification de dose en cas de toxicité non hématologique doit être discutée
avec le Comité de pilotage et l’investigateur. Il est important de pouvoir relier la toxicité observée à l’utilisation soit
de STI571 soit de Cytarabine ou les deux combinés, afin de pouvoir, en modifiant le dosage de l’un ou l’autre de
ces deux agents, avoir une adhérence au traitement de meilleure qualité.
✓Conduite à tenir en cas de toxicité de grade 2 :
En cas de toxicité de grade 2 non hématologique, ne répondant pas à un traitement symptomatique, les
deux médicaments à l’essai doivent être arrêtés jusqu’à ce que la toxicité retourne à un grade égal ou inférieur à 1.
En cas de résolution de la toxicité à un grade inférieur ou égal à 1, les deux médicaments à l’essai peuvent
être repris.
Si une toxicité de grade 2 réapparaît, les deux médicaments à l’essai doivent être arrêtés jusqu’à ce que la
toxicité revienne à un grade égal ou inférieur à 1. Le STI571 sera repris à la même dose et la Cytarabine sera
reprise à une dose inférieure :
- En cas de Cytarabine donnée à la dose de 20mg/m2, on passera à 10mg/m2.
- Au cas où la Cytarabine serait donnée à la dose de 10mg/m2 , la dose sera réduite à 5mg/m2.
Si une toxicité de grade 2 réapparaît à une dose de Cytarabine de 5mg/m2, les deux médicaments doivent
être arrêtés jusqu’à ce que la toxicité revienne à un grade égal ou inférieur à 1, puis on reprendra STI571 seul à la
dose de 400mg et la cytarabine sera arrêtée.
18Protocole FI PC LMC 2001 (n°CSTI571AFR02)
Si une toxicité de grade 2 réapparaît pendant le traitement par STI571 seul, la dose sera réduite à 300mg.
La réduction de dose suivante éventuelle ou l’arrêt du STI571 sera discuté avec le comité de pilotage et
l’investigateur principal.
✓Conduite à tenir en cas de toxicité de grade 3/4 :
Si un patient présente une toxicité de grade 3/4, les deux médicaments à l’essai doivent être arrêtés
jusqu’à ce que la toxicité revienne à un grade inférieur ou égal à 1. STI571 sera repris à la même dose mais la
Cytarabine sera réduite à la dose de 10mg/m2/jour.
Si la toxicité de grade 3/4 réapparaît, les deux médicaments à l’essai seront arrêtés jusqu’à ce que la
toxicité revienne à un grade inférieur ou égal à 1. STI571 sera repris à la même dose mais la Cytarabine sera
réduite à la dose de 5mg/m2/jour.
Si la toxicité de grade 3/4 réapparaît à la dose de Cytarabine de 5mg/m2, les deux médicaments à l’essai
seront arrêtés jusqu’à ce que la toxicité revienne à un grade inférieur ou égal à 1, puis la cytarabine ne sera pas
reprise et STI571 sera repris à la même dose de 400mg/jour.
Si la toxicité de grade 3/4 réapparaît avec le traitement par STI571 poursuivi seul, STI571 sera interrompu
jusqu’à ce que la toxicité revienne à un grade inférieur ou égal à 1 ; STI571 sera ensuite repris à une dose réduite
à 300mg/jour.
Si la toxicité de grade 3/4 revient avec un traitement par STI571 à la dose réduite de 300mg/jour, l’arrêt du
traitement par STI571 ou une réduction supplémentaire de dose sera alors discuté avec le Comité de pilotage et
l’investigateur principal.
Augmentation des doses pour réponse insuffisante.
A l’exception des patients qui ont présenté une toxicité non hématologique de grade 3/4, ceux qui
recevaient les traitements à l’essai à dose réduite et qui n’ont pas obtenu une rémission hématologique complète
après 84 jours de traitement complet (c’est à dire 3 cycles complets de traitement), auront leurs dosages
médicamenteux ré-augmentés uniquement si il n’a pas été observé de toxicité égale ou supérieure à 2 lors du ou
des cycles thérapeutiques précédents effectués à dose réduites.
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