Néphropathies Lupiques Nouvelles Armes Nouvelles Stratégies - 10 mai 2022 Pr Noémie JOURDE-CHICHE
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Néphropathies Lupiques
Nouvelles Armes
Nouvelles Stratégies
10 mai 2022
Pr Noémie JOURDE-CHICHE
noemie.jourde@ap-hm.fr
Conflits d’intérêt : - Board et expertise : Otsuka, Vifor - Repas, inscription/hébergement congrès : GSK, Sanofi
3
Introduction
§ NL : atteinte fréquente (20-50%) et grave du LES
§ Risque d’IRCT (10-30% à 10 ans) et mortalité (cardio-vasculaire++)
§ Traitements d’induction : 30-80% rémission (selon population/définition)
§ Risque de rechute et nécessité d’un traitement d’entretien
§ Difficultés d’observance
§ Nouvelles thérapies avec résultats publiés en 2020-22
§ Anti-B : BELIMUMAB (anti-BLyS)
§ Anti-T : VOCLOSPORINE (anti-calcineurine)
§ Anti-B : OBINUTUZUMAB (anti-CD20)
§ Anti-IFN : ANIFROLUMAB (anti-IFNAR)
Néphropathies lupiques : pronostic rénal
v Survie rénale en Europe : 90% à 10 ans
Cohorte Euro-Lupus, NL classes III/IV
90 patients inclus entre 1996 et 2000 Houssiau, Ann Rheum Dis 2010
Baisse rapide de la protéinurie :
Bon pronostic (Créatininémie < 123 microM)
CYP forte dose vs faible dose
90% survie sans IRCT à 10 ans
Néphropathies lupiques : pronostic rénal
v Survie rénale en Europe : 90% à 10 ans Houssiau, Ann Rheum Dis 2010
v Cohorte SLICC (USA, Canada, Europe) : 90% à 10 ans
700 patients NL parmi 1827 de la cohorte Hanly, Rheumatology 2016
NL (toutes classes) : 10% IRCT à 10 ans
NL : FDR mortalité +++ (HR = 2.98)
DFG < 30 : altération QOL
Néphropathies lupiques : pronostic rénal
v Survie rénale en Europe : 90% à 10 ans Houssiau, Ann Rheum Dis 2010
v Cohorte SLICC (USA, Canada, Europe) : 90% à 10 ans
700 patients LN parmi 1827 de la cohorte Hanly, Rheumatology 2016
v Méta-analyse internationale 1975-2015 : 85% à 10 ans
102 études NL pays développés Tektonidou, Arthritis Rheum 2016
1970 1980 1990 2000 2010 1990 2000 2010
Après 2010, toutes NL : 15% IRCT à 10 ans Classes IV : 30% IRCT à 10 ans
NL : pronostic rénal
Protéinurie à 1 an = meilleur facteur pronostique à long terme*
Seuil le plus prédictif = 0.7-0.8 g/24h
Hématurie oui/non = n’améliore pas la prédiction
*Bonne évolution : créat £ 88 µM à 7 ans
Mauvaise évolution : créat > 88 µM ou IRCT à 7 ans
Dall’Era et al, Arthritis Rheum 2015
Cohorte Euro-Lupus
Tamirou, Cohorte Maintain
Traitement : Recommandations 2019
Fanouriakis A, Ann Rheum Dis 2020
v TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEUR : INDICATIONS
v Classes III ou IV avec lésions actives
v Classe V néphrotique (ou ProtU > 1g/24h sous IEC dose maximale à M3)
v TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEUR : OBJECTIFS
v M3 : amélioration protéinurie (et DFG si altéré)
v M6 : 50% réduction protéinurie
v M12 : Protéinurie < 0,5-0,7 g/24h
Recommandations 2019
Fanouriakis A, Ann Rheum Dis 2020
Dörner T & Furie R, Lancet 2019
Traitement : Recommandations 2019
Syndrome néphrotique : podocytopathie lupique ?
Traitement de type « SNLGM » : corticoïdes +/- ACNTraitement : Recommandations 2019
Cyclophosphamide
Corticoïdes IV : 6 x 500 mg
IV : total 500-2500 mg (Euro-Lupus)
(selon sévérité) ou
PO : 0.3–0.5 mg/kg/j ET
MMF
4 semaines PO : 2-3 g/j
¯ progressive Selon tolérance
≤7.5 mg/j à M3-M6 ou
MMF + ACN
MMF : 1-2 g/j
Intérêt des ACN (patients néphrotiques peu fibreux) Tacro : T0 4-6 Dose minimale
- Vasoconstriction rénale : ¯ rapide protéinurie (0,05 mg/kg/j en 2 prises) efficace
- Stabilisation du cystosquelette des podocytes Ciclo : T0 50-100 ?
(3 mg/kg/j en 2 prises)
Risque des ACN
- Rénaux : HTA, IRA (surdosage), IRC (fibrose)
- Tacro : diabète, alopécie, tremblements
- Ciclo : hirsutisme, hypertrophie gingivaleTraitement : Recommandations 2019
PNDS 2017 : classe V pure
Traitement immunosuppresseur si et seulement si :
- Sd néphrotique
- ou UPCR ≥ 2g/g
- ou dégradation de la fonction rénale
Association corticoïdes + immunosuppresseurs :
- Corticoïdes + Endoxan (Euro-Lupus)
- Corticoïdes + Ciclosporine A (3-5 mg/kg/j en 2 prises, T0 75-125 µg/L pendant 11 mois)
- Corticoïdes + Azathioprine (2 mg/kg/j en une prise pendant 12 mois)
- Corticoïdes + MMF (2-3 g/j en 2 prises pendant 6 mois).13
Traitement : Nouvelles armes
BELIMUMAB : anti-B Lymphocyte Stimulating factor
§ BELIMUMAB : anticorps monoclonal humanisé anti-BLyS
§ BLISS-52 et BLISS-76 : efficacité + 10% sur le Systemic Response Index (SRI)
comprenant -4 points SLEDAI, pas de nouveau BILAG, pas d’aggravation du PGA
§ FDA approval 2011 et AMM France 2012 : lupus actif malgré tt standard
Furie R, Arthritis Rheum 201114
BELIMUMAB : BLISS-LN
BELIMUMAB
Néphropathie lupique active
Essai clinique BLISS-LN (phase III)
(PBR dans les 6 mois)
Furie R, NEJM 2020
UPCR >= 1 g/g
Patients 448 adultes NL
classe III, IV ou V
RANDOMISATION
UPCR >= 1 g/g
1:1 stratifiée race
et tt d’induction
Traitement IS associé MMF ou CYP/AZA
+ corticoïdes
Protocole vs placebo 10 mg/kg IV BELIMUMAB PLACEBO
randomisation 1:1 J1, J15, J28 puis 1/mois 2 ans + MMF ou CYP INDUCTION + MMF ou CYP
corticoïdes ≤ 10 mg à M6 6 mois
+ Corticoïdes + Corticoïdes
Objectif Ire Primary Efficacy Renal
Response (PERR) à 2 ans: BELIMUMAB PLACEBO
UPCR < 0.7 g/g
+ MMF (MMF) + MMF (MMF)
< 20% déclin DFG
pas de tt secours ou + AZA (CYP) ENTRETIEN ou + AZA (CYP)
18 mois
+ Corticoïdes
Effet obtenu + 11% PERR + Corticoïdes
≤10 mg/j à M6
43% vs 32% ≤10 mg/j à M6
p=0.03
Objectifs IIres 52 semaines PERR
104 semaines CRR
(UPCR < 0.5, < 10% déclin DFG)
OBJECTIF Ire
24 mois15
BELIMUMAB : BLISS-LN
+ 11% PERR
§ BELIMUMAB : bénéfice sur la PERR et la Complete Renal Response
Furie R, NEJM 202016
BELIMUMAB : BLISS-LN
§ BELIMUMAB : bénéfice sur les évènements rénaux
Furie R, NEJM 202017
§ BELIMUMAB : pas
d’alerte de sécurité
Furie R, NEJM 202018
BELIMUMAB : post-hoc BLISS-LN
§ Bénéfice non démontré dans les sous-groupes des classes +V ou V
§ Bénéfice non démontré dans le sous-groupe des patients néphrotiques
§ Bénéfice non démontré dans le sous-groupe des patients CYP/AZA
Rovin B, Kidney Int 202119
BELIMUMAB : post-hoc BLISS-LN
§ Bénéfice sur les rechutes rénales après M6
§ Bénéfice non démontré dans les sous-groupes des classes +V ou V
Rovin B, Kidney Int 202120
BELIMUMAB : post-hoc BLISS-LN
§ Bénéfice sur le risque de dégradation de la fonction rénale (DFGe -30%/-40%)
Rovin B, Kidney Int 202121
BELIMUMAB : BLISS-LN
§ BELIMUMAB : positionnement à cheval entre induction et entretien
§ Traitement débuté dans les 2 mois du traitement d’induction dans BLISS-LN
§ Réduction « standard » de la corticothérapie : ≤ 10 mg/j à M6
§ Gain de 11% en termes de réponse rénale UPCR < 0.7 g/g (à 1 an) et à 2 ans
§ Diminution des évènements rénaux : moins de rechutes, préservation du DFG
§ Bon profil de tolérance et sécurité
§ Suivi plus long que dans d’autres essais : 2 ans
§ Bémol #1 : bénéfice non significatif dans le sous-groupes CYP/AZA
§ Gain surtout sur l’observance ? (forme IV mensuelle)
§ Bémol #2 : bénéfice non significatif chez les patients néphrotiques, ou avec
classe V associée ou isolée
§ Besoin de + de temps pour PERR? Mécanismes différents ?
§ Bémol #3 : changement du critère de jugement principal à 5 ans de l’étude
§ Initialement : CRR/ PRR/non réponse (UPCR, DFG et sédiment U)22
Traitement : Nouvelles armes
VOCLOSPORINE : anti-calcineurine
§ VOCLOSPORINE : bloque l’activation lymphocytaire T
§ Structure = ciclosporine sauf 1 AA
§ + d’affinité pour la calcineurine à moins d’effets collatéraux?
§ + de stabilité pharmacocinétique à pas de suivi des taux
……………..23
Traitement : Nouvelles armes
VOCLOSPORINE : anti-calcineurine
Ponticelli C, J Clin Med 202124
VOCLOSPORINE : AURORA 1
VOCLOSPORINE
Essai clinique AURORA 1 (phase III)
Rovin B, Lancet 2021
Patients 357 adultes NL
classe III, IV ou V (PBR < 2 ans)
UPCR >= 1 g/g
Traitement IS associé MMF 2 grammes
+ corticoïdes
Protocole vs placebo 3 cp (23.7 mg) matin et soir
randomisation 1:1 corticoïdes < 6 mg à 8 sem
corticoïdes < 3 mg à 16 sem
Objectif Ire CRR à 1 an:
UPCR < 0.5
DFGe > 60, < 20% déclin DFG
pas de tt secours
corticoïdes < 10 mg sem 44-52
Effet obtenu + 18.5% CRR
41% vs 22.5%
p < 0.001
Rovin B, Lancet 202125 VOCLOSPORINE : AURORA 1
26
VOCLOSPORINE : AURORA 1
§ Pas d’alerte effets IIaires
§ Pas de dégradation du DFG à 1 an
§ Pas plus d’HTA
§ … AURORA 2 (à 2 ans) attendu
Rovin B, Lancet 202127
VOCLOSPORINE : AURORA 1
§ VOCLOSPORINE : positionnement ACN moins toxique et sans taux
§ Traitement débuté d’emblée ou chez des patients déjà sous MMF
§ Réduction rapide de la protéinurie (attendue avec un ACN)
§ Bon profil de tolérance à 1 an, sans alerte sur la fonction rénale
§ Suivi à 2 ans attendu sur l’éventuelle néphro-toxicité
§ Effet de l’arrêt du traitement attendu (rechute? rebond de la protéinurie?)28
Traitement : Nouvelles armes
OBINUTUZUMAB : anti-CD20
§ OBINUTUZUMAB (GAZYVARO) : anticorps monoclonal humanisé anti-CD20
§ Meilleure déplétion lymphocytaire B que le Rituximab29
Traitement : Nouvelles armes
OBINUTUZUMAB plutôt que RITUXIMAB
§ OBINUTUZUMAB (GAZYVARO) : anticorps monoclonal humanisé anti-CD20
§ Meilleure déplétion lymphocytaire B que le Rituximab30
OBINUTUZUMAB : NOBILITY (phase II)
OBINUTUZUMAB
Essai clinique NOBILITY (phase II)
Furie R, Ann Rheum Dis2020
Patients 125 adultes NL
classe III ou IV +/- V associée
UPCR >= 1 g/g
eGFR > 30
(73% hispaniques)
Traitement IS associé MMF
+ corticoïdes
Protocole vs placebo 1 g x2 (J1+J15) à M0 et M6
randomisation 1:1 Prémédication Solumédrol
corticoïdes < 6 mg à J16
Objectif Ire CRR à 1 an (et 2 ans) :
UPCR < 0.5
Sédiment U inactif
Créat < 15% augmentation
Effet obtenu +12% CRR
35% vs 23% à 1 an, p=0.115
41% vs 23% à 2 ans, p=0.026
Furie R, Ann Rheum Dis 202031
OBINUTUZUMAB : NOBILITY (phase II)
§ Bénéfice sur les paramètres
immunologiques
§ Bénéfice sur le DFG
§ Bénéfice surtout si UPCR > 3
g/g et si classe IV
§ Bénéfice aussi si +V
§ Pas plus d’effets secondaires
Furie R, Ann Rheum Dis 2020OBINUTUZUMAB : Etudes de Phase III en cours
32
PHASE III INDUSTRIELLE (ROCHE) : REGENCY
§ 2 bras OBINUTUZUMAB
§ 2 perfusions à M0, M6, M12
§ 2 perfusions à M0, M6, 1 seule à M12
§ 1 bras PLACEBO
§ Objectif principal : % CRR à 18 mois
PHASE III ACADEMIQUE (PHRC national)
§ « RITUXILUP » devient « OBINULUP »
§ 1 bras OBINUTUZUMAB
§ 2 perfusions à M0 (pas à M6)
§ 1 bras traitement standard (en ouvert)
§ MMF 2 grammes/jour
§ 3 bolus de SOLUMEDROL
§ puis corticoïdes33
Traitement : Nouvelles armes
ANIFROLUMAB : anti-IFN
Steiger S, Nat Rev Nephrol 202234
Traitement : Nouvelles armes
ANIFROLUMAB : anti-IFN
§ 2 essais de phase III dans le LES non rénal : TULIP-1 et TULIP-2
§ TULIP-1 : Pas mieux que placebo sur SRI-4
§ TULIP-2 : bénéfice sur le BICLA à 1 an (47.8% vs 31.5%, p=0.001)
§ 1 essai de phase II dans NL : TULIP-LN
§ 1 bras ANIFROLUMAB dose basale, 1 bras dose intensive, 1 bras placebo
§ Globalement : pas mieux que placebo sur réduction UPCR à 1 an (p=0.905)
§ Bras intensif : + de CRR, + de baisse des corticoïdes, + d’amélioration
immunologique et extra-rénale
§ Effets indésirables : + d’infections virales (zona et grippe)
Jayne D, Ann Rheum Dis 202135
Traitement : Nouvelles armes
ANIFROLUMAB : anti-IFN
Jayne D, Ann Rheum Dis 2021Intensifier le traitement : pour quels patients?
v Cohorte du GCLR des NL incidentes :
1ère biopsie rénale entre 2006 et 2008
133 patients (84% femmes) dans 24 centres
Européens (54%) ou Nord-Africains (30%) ISN/RPS 2003
1 classe I
11 classes II
Prédictifs d’IRC 42 classes III (11 III+V)
age (HR par 10 ans = 1.80, p=0.009) 43 classes IV-G (13 IV-G+V)
croissants cellulaires (HR par 10% = 1.96, p37
Intensifier le traitement : pour quels patients?
Ayoub I, Kidney Int 2021dsDNA, double-stranded DNA autoantibody; eGFR, estimated glomerular filtration rate; hpf, h
a
Time from stopping maintenance immunosuppression.
b
Calculated by the CKD-EPI formula.
c
All samples contained acanthocytes.
Nouvelles stratégies – 24.83. A C value of 0 gave the maximum sum of sensitivity
(100%) and specificity (88%) to discriminate between flare
flare
Y¼
Re-biopsier pour sevrer le traitement IS ?
and no flare. The odds ratios for LN flare per unit change of
AI and log (duration SLE) were 32.5 (95% confidence interval
4.4–1912) and 97 (95% confidence interval 3.8–5049),
natu
0 ga
(92%
respectively. There was no relationship between AI and
duration of SLE (Spearman correlation r ¼ 0.023, P ¼ 0.89), DISC
indicating that they can be viewed as independent predictors. The
qCohorte prospective « LuFla » : Individual components of the AI listed in Table 2 were
examined as possible independent predictors of LN flare. In
imm
clin
§ 36 patients NL classe III-IV
univariate analysis, endocapillary proliferation and sub- follo
endothelial deposits were both significantly associated with Pati
the odds of an LN flare, but endocapillary proliferation was
§ IS ≥ 36 mois, R clinique ≥ 12 mois
clin
more robust (Table 4). Combining endocapillary proliferation dur
and duration of SLE led to a flare prediction model (model hist
§ DFG ≥ 60 11, Table 4) that reduced the misclassification rate and
increased the AUC compared with model 4. Using model 11,
vide
rela
§ 2ème biopsie puis sevrage IS imm
deve
§ Suivi 24 mois
and
had
shou
ther
mor
qRechute rénale clinique : 11/36 patients pres
tien
§ AI ≥ 1 à la 2ème PBR : 10/11 exp
may
§ AI >2 à la 2ème PBR : 7/7 rechutes
P
coh
60%
mat
ther
Figure 2 | Activity indices of patients who experienced lupus
dom
nephritis (LN) flare and patients who did not after withdrawing
wer
qFacteurs prédictifs de rechute (2ème PBR):
maintenance immunosuppression. Each dot represents an
individual patient. com
§ NIH activity index Kidney International (2018) 94, 788–794
§ % prolifération endo-capillaire
§ % dépôts endo-membraneux
De Rosa M, Kidney Int 2018
comment Nachman, Kidney Int 2018Nouvelles stratégies
Re-biopsier pour sevrer le traitement IS ?
PBR initiale Cohorte de 76 patients argentins
(classe III ou IV +/- V)
55/76 (72%) patients sevrés après 3-4 ans
PBR post-induction
(CYC ou MMF) 18/76 (24%) patients sevrés ultérieurement
PBR avant sevrage
Au total 7/74 (9%) rechutes sur 5 ans
du traitement IS (MMF)
10% des PBR : hématome asymptomatique Données cliniques
5% des PBR : hématome + douleur (0 transfusion) non prédictives de la 3ème PBR
12% des PBR : hématurie macro (3% caillotage) « Number to treat » : 10 patients/1 rechute
Malvar A et al, Kidney Int 202040
Conclusions
§ 4 nouvelles molécules dans l’arsenal thérapeutique des NL :
§ BELIMUMAB : FDA approval et AMM
§ VOCLOSPORINE : FDA approval
§ OBINUTUZUMAB : phase 2 à confirmer
§ ANIFROLUMAB : phase 2 négative mais tt intensif prometteur?
§ Gain de 10 à 20% en termes de rémission à 1 ou 2 ans
§ taux de rémission/rechute encore à évaluer chez nos patients
§ stratification des patients sur des critères pronostiques?
§ choix de la molécule selon le profil clinique et histologique ?
§ néphrotique (VOCLO?), fibrose histologique (BELI?)
§ actif au plan extra-rénal (BELI? ANIFRO?)
§ peu compliant (BELI? OBI?)
§ projet de grossesse (BELI? VOCLO?)
§ rechuteur (BELI? OBI?)
§ Stratégie en induction : identifier les patients à risquant de mauvaise réponse
§ Stratégie en entretien : re-biopsier pour sevrer le traitement IS ?Vous pouvez aussi lire
