Hépatite delta : état des connaissances et nouvelles perspectives thérapeutiques
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Hépatite delta :
état des connaissances et nouvelles
perspectives thérapeutiques
Tarik ASSELAH
INSERM UMR 1149, Hôpital Beaujon, service d’hépatologie 100 Boulevard du General Leclerc, Clichy 92110, France
tarik.asselah@aphp.fr
Épidémiologie Prévalence de l’hépatite
HÉPATOLOGIE
OBJECTIFS PÉDAGOGIQUES delta en France
— C onnaître l’épidémiologie en Le virus de l’hépatite delta (VHD) a
France été identifié en 1977 par Maurizio
Rizetto (1). Il s’agit d’un virus à ARN En France, une analyse réalisée par
— Savoir dépister une infection delta le centre national de référence hépa-
défectif dont la réplication nécessite
— Connaître les conséquences d’une tite Delta a montré une prévalence
la présence de l’antigène de surface
co-infection delta modérée de l’infection VHD, avec un
HBs (AgHBs) de l’hépatite B. Il est
— Connaître le traitement de l’hépa- estimé qu’environ 257 millions de portage des anticorps anti-VHD chez
tite delta personnes vivent avec une infection 4 % des patients VHB positifs (5). Ces
par le VHB dans le monde (positi- patients sont originaires principale-
LIENS D’INTÉRÊTS vité pour l'AgHBs) (3) dont environ ment de pays de forte endémie. Avec
15 à 25 millions de personnes sont l’immigration croissante en prove-
Orateur et consultant pour : MYR nance de l’Europe de l’Est et des États
infectées par le VHD, soit environ
Pharmaceuticals, Eiger, Janssen, de l’ex-Union soviétique, on observe
5 % des sujets porteurs chroniques
Gilead, Roche depuis plusieurs années, une recrudes-
du virus de l’hépatite B (VHB) (2).
Ces chiffres sont cependant contro- cence de l’hépatite chronique delta,
MOTS-CLÉS versés et il est probable que la préva- surtout en Europe du Nord et Centrale.
hépatite delta ; histoire naturelle ; lence de l’infection par le VHD dans
L’étude de cohorte multicentrique
traitements. le monde soit sous-estimée, en raison
française Deltavir por tant sur
de l’absence de dépistage systéma-
1 112 patients atteints d’hépatite
ABRÉVIATIONS tique, et de la faible disponibilité
chronique delta a permis de préciser
des tests diagnostiques. Une récente
Antigène delta (AgHD) les caractéristiques démographiques
revue et méta-analyse, en analysant
Antigène de surface HBs (AgHBs) et l’histoire naturelle de la maladie (5).
182 études provenant de 61 pays, a
Autorisation de mise sur le marché L’infection concernait une majorité
montré une prévalence de 0,98 %,
(AMM) d’hommes (68,4 %) et 86 % des cas
avec une prévalence du VHD chez les
Autorisation temporaire d'utilisation étaient importés, avec des patients
porteurs du VHB de l’ordre de 10,6 %
(ATU) originaires d’Afrique Sub-Saharienne
(soit deux fois plus que les estima-
Carcinome hépatocellulaire (CHC) (52,5 %), d’Europe du Sud et de l’Est
tions précédentes) (4).
Haute autorité de santé (HAS) (21,3 %), d’Afrique du Nord et du
Interféron (IFN) Selon l’Organisation Mondiale de la Moyen Orient (6,2 %), d’Asie (5,9 %)
Interféron-pégylé (IFN-PEG) Santé (OMS), les zones de forte préva- et d’Amérique du Sud (0,3 %). À noter
NTCP (Na / taurocholate cotrans- lence de l’infection par le VHD sont que 150 patients (13,8 %) étaient
porter polypeptide = polypeptide l’Afrique (centrale et de l’Ouest), l’Asie natifs de France (6) (Figure 2A et 2B).
cotransporteur du taurocholate de (Asie centrale et du Nord, Viet Nam, Les principaux facteurs associés à la
sodium) Mongolie, Pakistan, Japon, Taiwan, sévérité de la maladie hépatique et
Organisation Mondiale de la Santé Chine), les îles du Pacifique (Kiribati, de la réponse au traitement étaient le
(OMS) Protéoglycanes héparane Naur u), tout le Moyen-Orient, lieu de naissance, certains génotypes
sulfate (HSPGs) l’Europe de l’Est, l’Europe orientale du VHD et une virémie persistante. Les
Réponse virologique prolongée (régions méditerranéennes orientales, facteurs indépendamment associés à
(RVP) Ribonucléoprotéine (RNP) Turquie), l’Amérique du Sud (bassin la survenue de cirrhose étaient : (i) un
Virus de l'hépatite B (VHB) de l’Amazone) et le Groenland (Figure âge avancé, une virémie persistante,
Virus de l'hépatite delta (VHD) 1A et 1B). une origine européenne (comparé à
97
Figure 1A : Prévalence du VHB et VHD dans le monde
Figure 1B : Répartition des génotypes du VHD dans le monde
Figure 1 World map illustrating the estimated prevalence of hepatitis D virus infection with genotypic distribution.
Gilman C et al. WJG 2019
une origine d’Afrique sub-saharienne), de l’infection Delta en France, ainsi
un génotype 5 et une non réponse au que les caractéristiques virologiques. Le virus de l’hépatite D
traitement par l’interféron (IFN). Les Elles indiquent la nécessité absolue (VHD)
facteurs associés à une réponse à l’IFN d’effectuer le dépistage des anti-
(ARN Delta indétectable 24 semaines corps anti-VHD chez tous les patients Le VHD est un petit virus enveloppé
après l’arrêt du traitement) étaient infectés par le VHB, ainsi que la quan- à ARN (7-8). La particule virale
une origine d’Afrique sub-saharienne tification de la charge virale du VHD mesure approximativement 36 nm
et une charge virale initiale basse. chez les patients positifs à l’aide de de diamètre et renferme le génome
Toutes ces études apportent des techniques diagnostiques prenant en à ARN monocaténaire et circulaire
données épidémiologiques, démo- compte la grande diversité génétique de polarité négative (Figure 3). Le
graphiques, cliniques et biologiques du VHD. VHD présente une grande variabilité
98
Figure 2A : VHD en France, étude DeltaVir
n = 35 centres
participants n = 18 centres APHP
Figure 2B : VHD en France, étude DeltaVir
HÉPATOLOGIE
génétique en 8 génotypes et avec au
moins 2 à 4 sous-génotypes au sein
des différents génotypes. Le génome
est associé aux deux formes de
l’antigène delta (S-AgHD et L-AgHD)
formant ainsi la ribonucléoprotéine
virale (RNP). Le VHD est un virus
défectif qui est dépendant du VHB
pour sa structure et son assem-
blage. En effet, le VHD ne code pas
ses propres protéines d’enveloppe et
dépend de l’expression de l’AgHBs. En
effet le VHD utilise les mêmes méca-
nismes pour infecter les hépatocytes
humains, et les AgHBs sont néces-
saires pour procéder à l’assemblage
de nouveaux virus synthétisés et ainsi
compléter son cycle de réplication.
L’entrée du VHD dans l’hépatocyte
comporte plusieurs étapes dont l’at-
tachement de la particule virale à la
surface de la cellule hépatique, qui se
fait par interaction avec les protéogly-
canes héparane sulfate (HSPGs).
Figure 3 : Comparaison des structures virales des virus de l’hépatite B (VHB) et Delta (VHD)
S-AgHBs
Virus de l’hépatite B Virus de l’hépatite M-AgHBs
Delta L-AgHBs
Protéines d’enveloppe du virus de l’hépatite B
Nucleocapside
ADN relâché circulaire ARN simple brin de
partiellement double brins polarité négative
Polymerase S-AgHD
virale
L-AgHD
42-47 nm 36 nm
99
Le NTCP (Na / taurocholate cotrans- teurs de l’AgHBs, seuls 121 avaient CHC, ce qui aboutit à une amélioration
porter polypeptide = polypeptide été testés pour les anticorps VHD, soit de la survie. L’objectif idéal pour l’éra-
cotransporteur du taurocholate de uniquement 12 % (14). Il faut savoir dication du VHD dans le long terme
sodium) a été identifié comme récep- aussi renouveler ce dépistage du VHD est la négativation de l’AgHBs, mais
teur du VHB (9). Le NTCP, transpor- chez des patients porteurs du VHB, en cet événement est très rare.
teur des acides biliaires, est présent cas de facteurs de risque. Par ailleurs,
uniquement à la surface des hépa- il faut suspecter une infection par le Le traitement est indiqué chez tout
tocytes. L’AgHBs se lie alors spécifi- VHD dans les situations suivantes : en patient ayant un ARN du VHD détec-
quement avec le NTCP. Ainsi, bloquer présence d’une hépatite chronique B table.
l’entrée du VHB c’est en même temps active avec ADN VHB faible ou indé- Évaluation de l’efficacité
bloquer l’entrée du VHD (10). Ces tectable, d’une exacerbation d’une des traitements
molécules constituent des cibles hépatite chronique B, d’une hépa-
thérapeutiques. tite B aiguë sévère ou fulminante. Il n’existe pas de recommandations
formelles sur la surveillance des trai-
L’infection par le VHD doit être tements. Un dosage des transami-
confirmée par la détection de l’ARN nases et une charge virale delta (et
viral dans le sérum (PCR ARN VHD). VHB) doivent être réalisées idéale-
Histoire naturelle Dans tous les cas, il faut dépister une ment à 12 semaines, 24 semaines puis
de l’hépatite delta co-infection VIH et VHC. tous les 24 semaines après le début
Il est nécessaire d’évaluer au mieux du traitement. Pour les patients ayant
Deux cas d’infections sont à distin- le stade de la maladie. L’évaluation une fibrose avancée, la surveillance
guer : (a) la co-infection VHB-VHD, au de la fibrose peut être effectuée par clinique et de la fonction hépatique
cours de laquelle les deux virus sont des tests indirects (tests sanguins est impérative en raison du risque de
transmis conjointement ; (b) la surin- et/ou élastométrie) ou par la biopsie décompensation.
fection, lorsqu’un porteur du VHB est hépatique. En première intention,
surinfecté par le VHD (8). Dans les les marqueurs non invasifs sont
deux cas, l’hépatite aiguë peut évoluer utiles. Cependant, les marqueurs non
de manière sévère, voire fulminante. invasifs classiques ont une moins Traitement par interféron
Si l’élimination spontanée des deux bonne performance dans l’hépatite pégylé (IFN-PEG)
virus est habituelle chez l’adulte delta que dans les hépatites C ou B
avec co-infection VHB-VHD (>90 %), (15-16).
la surinfection VHD évolue en infec- L’IFN classique a été proposé pour le
tion chronique dans plus de 80 % des Dans certains cas, lorsque les tests traitement de l’hépatite chronique D
cas. Habituellement, la réplication du non invasifs ne sont pas concluants, dès 1994 (17). Ce traitement s’accom-
VHD est forte et inhibe la réplication une biopsie hépatique est utile afin pagne d’un bénéfice histologique avec
du VHB, mais il existe des différences d’évaluer le stade de la fibrose et le une régression de la fibrose observée
selon les cas, et il est donc nécessaire degré d’activité nécro-inflammatoire. chez des patients avec fibrose avancée
d’évaluer chaque patient. Elle ne devra être réalisée que si son (18). Par la suite, l’interféron-pégylé
résultat modifie la prise en charge (IFN-PEG) a été utilisé et recommandé
L’hépatite chronique D est marquée médicale du patient. par les sociétés savantes pour le trai-
par une progression fréquente et plus
Enfin, le dépistage du CHC repose sur tement de l’hépatite chronique D
rapide de la fibrose vers la cirrhose
de dosage sérique de l’alphafoeto- (19-22). Son efficacité est modeste (de
et un risque accru de développement
protéine et l’échographie abdominale l’ordre de 20 à 25 %) et de nombreux
de carcinome hépatocellulaire (CHC)
semestriels. L’indication du dépistage effets secondaires limitent sa tolé-
avec un odds ratio estimé à 2,77 par
relève des mêmes recommandations rance.
rapport aux patients mono infectés et
augmentant à 7,13 en cas d’associa- que pour l’hépatite virale B. (28) L’objectif de ce traitement à durée
tion avec le VIH (11-13). Il existe néan- limitée (habituellement 48 semaines),
moins des patients dont l’évolution est d’obtenir une virémie VHD indé-
est plus favorable et il faut rappeler tectable par PCR 24 semaines après
l’importance d’une évaluation de la Traitements la fin du traitement. Ce résultat est
fibrose au cas par cas. de l’hépatite delta obtenu dans environ 20 à 25 % des
cas. Comme pour l’hépatite C, on a
défini cette réponse comme une RVP
Objectifs et indication (réponse virologique prolongée).
Diagnostic du traitement Cependant, ce terme est inapproprié
dans l’hépatite chronique D, car de
de l’hépatite delta Il faut rappeler que le meilleur traite-
nombreuses rechutes ont été obser-
ment de l’hépatite delta est préventif :
c’est la vaccination contre le VHB. vées tardivement. La surveillance à
Tout patient ayant un portage chro- long terme est donc nécessaire après
nique de l’Ag HBs doit avoir un dé- L’objectif principal du traitement est la fin du traitement, même en cas de
pistage de l’hépatite delta par une de diminuer la réplication du VHD afin réponse initiale favorable. Il n’existe
sérologie. Malheureusement, ce dé- de réduire l’activité de l’hépatite chro- pas de marqueurs virologiques
pistage est insuffisamment réalisé. nique D et ainsi de prévenir la progres- associés à une élimination virale D, et
Une étude menée aux États-Unis a sion de la fibrose vers la cirrhose et la recherche de nouveaux marqueurs
montré que sur 1 007 patients por- ses complications, en particulier le est essentielle (23).
100L’IFN-PEG pourrait permettre d’obtenir des conséquences graves (tentative Le bulevirtide
une RVP après la fin du traitement, de suicide). Des décompensations
grâce à ses 2 mécanismes d’action : un de psychose préexistante peuvent Le bulevirtide est un fragment acétylé
effet antiviral et un effet immunomo- survenir. Il peut survenir une dysthy- de 47 acides aminés dérivé de la
dulateur. Si l’effet antiviral est suffi- roïdie (hypo ou hyperthyroïdie). La région pre-S1 de l’AgHBs. Il a pour
sant (charge virale indétectable) et grossesse est contre-indiquée pendant but d’agir sur la toute première étape
s’il est prolongé et accompagné d’une un traitement par IFN et le praticien du cycle viral en bloquant l’entrée
réponse immunitaire efficace avec doit préconiser une contraception du VHB et du VHD dans les hépa-
clairance des hépatocytes infectés, efficace si nécessaire. tocytes en entrant en compétition
une séroconversion HBs peut survenir avec l’AgHBs pour le récepteur NTCP
(avec négativation de l’AgHBs et appa- bloquant ainsi l’interaction AgHBs-
rition des anticorps anti-HBs) ; l’acti- NTCP (Figure 4). Dans un essai théra-
vité de l’hépatite chronique disparaît Analogues nucléotidiques peutique (étude MYR203) présentée
ainsi que le risque de réactivation. à l’EASL en 2019, 60 patients ont été
et nucléotidiques anti VHB randomisés en 4 bras (15 par bras)
Les effets secondaires de l’IFN sont et traités pendant 48 semaines soit
fréquents, nombreux, mais générale- Les antiviraux ayant comme but l’inhi par IFN-PEG en monothérapie, soit
ment peu graves et réversibles à l’arrêt bition de la synthèse de l’ADN du VHB, par bulevirtide en monothérapie, soit
du traitement. Le plus fréquent est tels que les analogues nucléos(t) par IFN-PEG associé au bulevirtide à
le syndrome pseudo-grippal (fièvre, idiques couramment utilisés (enté- 2 mg/j ou 5 mg/j (25).
arthralgies, céphalées, frissons), il cavir et ténofovir) n’ont pas d’effet
est habituellement modéré et bien sur le VHD(28). Les meilleurs résultats étaient
contrôlé par le paracétamol. Les autres
HÉPATOLOGIE
observés avec la thérapie combinée
effets secondaires possibles sont une IFN-PEG et bulevirtide 2 mg/j avec une
asthénie, un amaigrissement, une diminution de l’ARN VHD de 4,81 log
perte de cheveux, des troubles du en fin de traitement et de 4,04 log
sommeil, des troubles de l’humeur
Les nouveaux traitements
24 semaines après son arrêt, associé
avec une irritabilité qui peut avoir des à une indétectabilité de l’ARN VHD
répercussions dans la vie quotidienne, De nombreux traitements sont en et une normalisation des ALAT dans
des difficultés de concentration et développement pour le traitement 50 et 47 % des cas respectivement et
une sécheresse cutanée. Certains de l’hépatite delta (24). Nous nous une diminution de l’Ag HBs quanti-
effets secondaires rares sont parfois concentrerons sur les molécules ayant tatif d’au moins un log chez 40 % des
graves et doivent être anticipés. Ainsi, récemment obtenu l’autorisation de patients (25). La tolérance du bule-
parmi les troubles psychiatriques, mise sur le marché (AMM) et/ou à virtide est bonne. Une augmentation
une dépression peut survenir dans celles en cours d’enregistrement, soit des acides biliaires est observée, non
environ 10 % des cas ; elle doit être le bulevirtide et le lonafarnib et l’in- accompagnée de signes cliniques,
dépistée et traitée car elle peut avoir terféron lambda (IFN lambda). expliquée par le fait que le récep-
Figure 4 : cycle viral du VHB et VHD
VHB
PSVs
BHD
VHB
VHD
HSPGs
NTCP 11
cytoplasme
1
Inhibiteur noyeau
2
d’entrée
(Bulevirtide) RNP VHD
Integration Golgi
ADNrc
AgHBs
L-AgHD ADNccc
9 F F F F F
F
F
Inhibiteur
F
F
S-AgHD ARN genomic ARN genomic RNP VHD 10
du VHD du VHD de la
3 AgHBs
5 Re prenylation
AAA
S-HDAg mRNA (Lonafarnib)
7 AgHD
AAA
AD 4
UAG AR
ACC L-HDAg mRNA AAA
ARN Antigenomic 1 ARNm S-AgHD S-AgHD
du VHD 6b
6a 8
AAA
UIG
ARNm L-AgHD L-AgHD
Edited HDV Antigenomic RNA
hepatocyte
101teur ciblé par cette molécule est un diennes peuvent éventuellement être ment ou de 2 log à 24 semaines), la
transporteur hépatocytaire des sels réalisées par le patient au domicile, décision d’une augmentation de la
biliaires. Une surveillance du taux mais nécessite un apprentissage, posologie du bulévirtide à 10 mg/j
d’acides biliaires est préconisée au le produit devant être reconstitué à (en 2 injections) pourra être discutée
cours du traitement. domicile et conservé au réfrigérateur. en réunion de concertation pluridisci
Au traitement par bulévirtide (2 mg plinaire et faire l’objet d’une demande
Le bulevirtide a été utilisé dans le
par jour), il est souhaitable d’associer d’autorisation temporaire d’utilisation
cadre du protocole thérapeutique
l’IFN-PEG afin d’améliorer l’efficacité nominative.
MYR 203 et dans le cadre d’une
thérapeutique tout en respectant les
autorisation temporaire d’utilisation Enfin, il faut envisager l’interruption
contre-indications représentées majo-
(ATU) dès septembre 2019. L’ATU du traitement en cas de séroconver-
ritairement par une intolérance à un
s’adressait à des patients ayant une sion HBs prolongée (6 mois) ou en cas
traitement précédent par IFN, une
hépatite chronique D et présentant d'absence de réponse virologique et
cirrhose décompensée (le traitement
soit une cirrhose compensée ou une biochimique.
est indiquée pour les patients avec
fibrose hépatique sévère (fibrose de
cirrhose compensée (Child Pugh A
grade 3 évaluée par biopsie hépa- Le lonafarnib
uniquement).
tique ou FibroscanR), soit une fibrose
hépatique de grade 2 (évaluée par Le lonafarnib est une molécule empê-
En cas de contre-indication ou d’into
biopsie hépatique ou FibroscanR) avec chant la prénylation de l’AgHD-L
lérance à l’IFN, un traitement associant
cytolyse hépatique persistante (ALAT (Figure 4). Un essai thérapeutique
bulevirtibe et un analogue nucléot(s)
≥ 2N depuis au moins 6 mois), à la a inclus 55 patients (étude LOWR
idique est préconisé. La durée opti-
dose de 2 mg, une fois par jour par HDV-2), traités par des doses diffé-
male du traitement n’est pas connue.
injection sous-cutanée. L’AMM euro- rentes de lonafarnib en bithérapie
Tant que le traitement est associé à
péenne a été obtenue en septembre (ritonavir) ou en trithérapie (ritonavir
un bénéfice clinique, il doit être conti-
2020. Une étude européenne (MYR et IFN-PEG) (26). L’efficacité optimale
nué.
204) est en cours. était observée avec une bithérapie de
Il faut surveiller l’efficacité du traite- 6 mois associant lonafarnib 50 mg
En France, le médicament est dispo- et ritonavir 100 mg, 2 fois par jour ;
ment comme précédemment décrit et
nible depuis le 14 septembre 2020 celle-ci permettait d’obtenir une
sa tolérance car il existe une élévation
et a obtenu une autorisation de diminution de l’ARN VHD chez près
des sels biliaires, réactions cutanées
mise sur le marché conditionnelle de 90 % des patients et une normali-
au site d’administration du bulévirtide
et centralisée, la dispensation est sation des transaminases chez 100 %
(administration sous-cutanée).
donc hospitalière. Selon l’AMM, le des patients, cependant sans impact
bulévirtide à la dose de 2 mg quoti- En l’absence d’efficacité virologique sur le dosage quantitatif de l’Ag HBs
dienne par voie sous cutanée est (diminution de l’ARN VHD de moins (9). Une étude internationale de
indiqué dans le traitement de l’in- d’un log à la 12e semaine de traite- phase III est en cours.
fection chronique par le VHD chez
les patients adultes présentant une
maladie hépatique compensée ayant
un ARN du VHD positif. Dans l’attente Figure 5 : Algorithme de prise en charge
d’un prix définitif, le remboursement
reste à ce jour (janvier 2021) limités
aux patients répondant aux indi- To u t pat ie n t VHB ( A gHB s po s it if )
cations de l’ATU. La Haute autorité Dé pis t age de l’infection VHD
de santé (HAS) préconise son asso-
ciation systématique à un analogue
nucléot(s)idique en raison du risque AC anti-VHD totaux
de réactivation du VHB et sa prescrip-
tion par des médecins connaissant les
Négatifs Positifs
maladies virales hépatiques lors de
réunions de concertations pluridisci-
plinaires (https://www.has-sante.fr/ VHD Négatif Charge virale
jcms/p_3224940/fr/hepcludex). ARN VHD
Ce traitement est actuellement
Positive
envisagé comme traitement virosup- Négative
174,884
presseur administré au long cours
associé à un analogue nucléot(s) Surveillance clinique Biopsie
Répétition et Biologie
idique, ou comme traitement d’éradi- surveillance Cirrhose : Fibroscopie
cation en combinaison avec l’IFN-PEG. Echographie Dépistage
Avant de débuter le traitement, il est CHC
important de rappeler le rôle essen-
tiel de l’éducation thérapeutique du
Traitement par IFN-PEG
patient. Il faut expliquer la maladie et bulevirtide
et le traitement afin d’obtenir l’adhé- (et/ou nouveaux traitements
sion du patient à la prise en charge. en dévelopement)
Les injections sous cutanées quoti-
102Interféron lambda 9. Yan H, Zhong G, Xu G, et al. Sodium 20. Wedemeyer H, Yurdaydin C, Dalekos GN,
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1035
Les cinq points forts
● Chez tout patient infecté par le VHB, il faut dépister le VHD.
● L’hépatite delta augmente le risque de cirrhose et de carcinome
hépatocellulaire.
● Le traitement par IFN-PEG a toujours sa place. Le bulevirtide est
un nouveau traitement ayant récemment obtenu son AMM pour
tout patient VHD avec réplication virale (sauf en cas de cirrhose
décompensée), par injection sous-cutanée quotidienne.
● Il faut dépister le CHC chez tout patient infecté par le VHD selon
les mêmes recommandations que celles du VHB.
● La vaccination contre le VHB reste le meilleur traitement
préventif de l’hépatite Delta.
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