INTERACTIONS HÔTE PATHOGÈNES AU COURS DU SEPSIS: VIEUX CONCEPTS, ACTUALITÉS ET PERSPECTIVES - MATHIEU BLOT, MD, PHD MCU-PH DÉPARTEMENT DE MALADIES ...
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Interactions hôte pathogènes
au cours du sepsis:
vieux concepts, actualités et perspectives
Mathieu Blot, MD, PhD
MCU-PH Département de Maladies Infectieuses
CHU de DIJON
INSERM UMR1231, équipe Lipness
Sepsis—“life-threatening organ dysfunction caused
by a dysregulated host response to infection”
Singer M. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock. JAMA 2016
= une infime minorité de cas
Guérison spontanée (ou sous anti-infectieux) dans la majorité des cas
Les variables qui pèsent: l’âge+++
1,7 Millions de patients hospitalisés
…et un cumul de facteurs prédisposants
↗ incidence
Immaturité/sénescence immunitaire
Immunodépressions
- Primitives/acquises
- Toxiques: tabac, alcool…
Comorbidités
↗ mortalité Interventions médicales invasives
…
Singer. Lancet 2019
Réponse immunitaire innée
SEPSIS
La majorité des patients
Déterminants des dysfonctions d’organes
Vieux paradigme …sont aussi mis en jeu:
vision « partielle »
Pathogènes/PAMPs Activation de la coagulation
> Phénomènes ischémiques
Dommages Cytotoxité cellulaire (LT réactifs…)
directs Réponse immunitaire
« Cytokine storm » Activation du complément
Production de ROS
Protéases (neutrophiles…)
Dommages tissulaires
Dysfonction d’organes DAMPs (mitochondriaux,
cytoplasmiques…)
Medzhitov. Science 2012
Immunité mémoire: vieux concepts et actualités
Trained immunity ou
Schéma classique
immunité entrainée
Modifications épigénétiques
Netea. Science 2016
Les mauvaises nouvelles
Plus de 150 essais (sepsis)
Thérapies +/- ciblées « anti-inflammatoires »
Résultats négatifs
Netea. Nat Immunol 2017
Hotchkiss Nat Rev Dis Prim 2016
Corticoïdes au cours du sepsis?
ADRENAL study APROCCHSS study
Venkatesch. NEJM 2018 Annane. NEJM 2018
Mortalité J90 = 28% (HC) 29% (PCB) Mortalité J90 = 43% (HC+FC) 49% (PCB)
Résolution + rapide du choc
↘ durée ICU
Effet de la Fludrocortisone? Peu probable
Pneumonies = 59%
Pneumonies = 35% Patients plus graves
Des pathogènes…: rôle des facteurs de virulence
Rôle des exotoxines:
1. Transmission - Type I: interagit avec la surface cellulaire
o STTS S.aureus, S.pyogenes, entérotoxines E.coli
- Type II: lyse les cellules
2. Colonisation
o Lysines (pneumolysine, listeriolysine,
clostridiolysine…), PVL…
3. Invasion - Type III: agit à l’intérieur des cellules
o Shiga-toxine, Cholera, pertussis toxins
4. Echappement défenses immunitaires
Endotoxine: LPS
5. Dommages tissulaires
Capsule: ↘ phagocytose
6. Propagation hors de l’hôte
Pathogènes intracellulaires
7. Survie dans l’environnement …
Situation de stress oxydatif
(sepsis)
Hibernation cellulaire
↘ activité mitochondriale
↘ du métabolisme
Protège les cellules ↘ Fonction cellulaires
Dysfonction d’organes
(le temps de l’orage..)
Dysfonctions immunitaires
Singer. Crit Care 2017
Cheng CS. Nat Immunol 2016↘ production cytokinique à une
stimulation (LPS, CD3)
↘ expression HLADR
Boomer JS. JAMA 2001Nombreuses altérations immunitaires quantitatives et qualitatives
Association avec la survenue d’infections secondaires, et la mortalité
Hotchkiss. Nat Rev Immunol 2013Les faits…
Survivants: 1/5 a des hémocs + [15-180j] après le sepsis
Bactéries opportunistes (16%), Candida (27%)
Otto. Crit Care 2011
Limaye AP. JAMA 2011
53% des patients
ARDS + ECMO
Hraiech S. Ann Intensiv Care 2019
CMV (24.2%), EBV (53.2%), HSV (14.1%), HHV-6 (10.4%), and anellovirus (77.5%) Walton. Plos One 2014Immunostimulation au cours du sepsis?
INF-γ Interleukin 7
-> P. Pickkers, Netherland, Phase III trial (completed?) -> Francois B. JCI Insight 2018 (phase IIb)
GM-CSF PD-L1 inhibitor
-> Meisel et al AJRRCM 2009 -> Hotchkiss RS. CCM 2019 (Phase I)
-> GRACE study, pediatric sepsis, phase IV trial (phase IV, recruiting)
-> GM-CSF to Decrease ICU Acquired Infections (GRID) (phase III, completed)
Hotchkiss. Nat Rev Immunol 2013Preuves de concept
GM-CSF, phase II Anti PD-L1, phase Ib IL-7, phase IIb
Restaure les marqueurs de ↗ expression HLA-DR ↗ lymphocytes
compétence monocytaire lymphocytes T CD3+
(HLA-DR, production TNF…)
Meisel. AJRCCM 2009 Hotchkiss. CCM 2019 Francois B. JCI Insight 2018Mon patient est il « hyper » ou « hypo » inflammatoire?
et si les 2 phases se chevauchaient?
Van der Slikke. Ebiomedicine 2020
Hotchkiss Nat Rev Dis Prim 2016Hétérogénéité des réponses hôtes/pathogènes:
vers une approche personnalisée?
Van der Poll T. Nat Rev Immunol 2017Des phénotypes ≠ aux pronostics ≠
1. Approche transcriptomique 2. Classification en 4 endotypes basés sur
des variables cliniques (T°, FC, SaO2…) et
SRS1=Endotype SRS2=Endotype biologiques (CRP, Leuco, Creat, ASAT….)
hypoinflammatoire hyperinflammatoire
Seymour. JAMA 2019
Davenport. Lancet Respir Med 2016Phénotypes différents => Réponse différente aux corticoïdes?
Analyse posthoc Essai thérapeutique VANISH
Randomisation hydrocortisone vs placebo
SRS1 = endotype hypo-inflammatoire SRS2 = endotype hyper-inflammatoire
Phénotype SRS2 associé à une surmortalité
en cas de traitement par corticothérapie
Antcliffe. AJRCCM 2019Vers une médecine personnalisée?
Sans la médecine Avec une médecine
personnalisée personnalisée
Même
Immune profiling?
traitement
Standard of
Traitement 1 Traitement 2
care
Bénéfice Effet délétère Effets secondairesPerspectives thérapeutiques • Perspectives de l’immuno-stimulation: • Dans la PEC des bactéries MDR? • Chez des patients immuno-compromis? • Pour réduire les conséquences post-septiques?
Take-home message • Une relation hôte-pathogène complexe • « Hyper et hypo-inflammation » septiques sont concomitantes • Dysfonctions d’organes Schutdown bioénergétique « transitoire » • Hétérogénéité des réponses hôtes/pathogènes • Vers une personnalisation de la médecine? • Immunothérapie à la carte? • Guidée par des biomarqueurs?
Je vous remercie pour votre attention
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