Introduction aux Antiviraux - " Qu'est ce qu'un antiviral ?" Pr Patrice Morand
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Introduction aux Antiviraux
« Qu’est ce qu’un antiviral ?»
Pr Patrice Morand
Laboratoire de Virologie
Diplôme d’Université Thérapeutiques Anti-Infectieuses
Grenoble janvier 2020
Pas de lien d’intérêt pour cet exposé
Séminaire rémunerés sur le diagnostic virologique
( Roche/Biomerieux)
Antiviraux : un peu d’histoire
2016
1963 : Premier antiviral mis sur le marché chez l’homme: Idoxuridine
.tt local de la kératite herpétique
.analogue deoxyuridine décrit en 1959 (antitumoral)
.tjs sur le marché
1963 - 2016 : 90 antiviraux approuvés sur le marché / 9 infections virales
HIV,
HCV, HBV,
HSV, VZV, CMV,
Influenza , VRS
HPV
Antiviraux : un peu d’histoire
De Clercq E , Clin Microbiol Rev 2016
Antiviraux : un peu d’histoire
Gertrude Elion
Prix Nobel de Médecine1988
aciclovir
Les différentes étapes du cycle de réplication virale sont
toutes des cibles antivirales potentielles:
RTC replication and transcription complex
Zhiyong L. Trends Pharmacol Sci 2014
De Clercq E , Clin Microbiol Rev 2016
Virus = parasites cellulaires obligatoires : les cibles antivirales sont
principalement virales (enzymes +++) et plus rarement cellulaires
(FDA approved)
De Chassey B. Curr Opi Virol 2012
Wald A, New Engl J Med 2014 Whitley R, New Engl J Med 2014
Dadwall SS; Curr Opin Infect Dis 2019
Letermovir (Prevymis)
Griffiths P Curr Opin Infect Dis 2014Yurdaydin et al HEPATOLOGY, 2018
15-20 millions infections chroniques
Peg IFN α = 40 % de réponse
Lonafarnib : Inhibition de la farnesyl transferase
empêche l’interaction Ag Delt et ag HBs et donc l’assemblage du virusVigant F , Nat Rev Microbio 2015
HA E G
grippe dengue VSV
De Clercq E, Int J Antimicr Agents 2015Mulangu S et al New Eng J Med 2019
Med Science 2018
Caskey M Nature Med 2019EMU B, N Engl J Med 2018
Les antiviraux classiques sont virostatiques (et non pas virulicides)
- Nécessité d’un traitement précoce :
grippe / herpes simplex / VZV
ebola :
Mulangu S et al New Eng J Med 2019Les antiviraux classiques sont virostatiques (et non pas virulicides)
Importance de l’immunité pour la guérison :
. infections aigues : c’est l’immunité qui fait le « nettoyeur »
. Immunodépression
excrétion prolongée des virus
émergence plus rapide de résistance
. conséquence délétère du « nettoyage » immunitaire: ex cytokine storm
Tt « immunomodulateur » associé aux antiviraux
. infections persistantes (HIV/ HBV/ HCV) (herpes)
. nécessité d’associer des drogues antivirales
. résistance
. Immunothérapie
. impossibilité de se « débarrasser » du virus ? (« éradication » « cure »)Fatic A et al Transfusion 2020
Cortese I et al New Eng J Med 2019 (immune check point inhibitors anti PD1) 5 malades améliorés/8 diminution CV JC augmentation CD4 et CD8 anti JC
CRISPR/ cas9
( Clustered Regularly Interspeced Short Palindromic Repeats)
« Programmer une endonucléase bactérienne (Cas 9)
avec des petits ARNs non codants pour permettre le clivage a l’endroit désiré de l’ADN)»
Guigao Lin Int J Mol Sci 2015
Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna
Dampier W MOJ Immunol 2014Grippes (influenza virus)
Saisonnières (AH3N2, AH1N1,B)
. Monde :
290-650 000 décès /an (mortalité 0.1%)
.France
9500 décès ans (90% sup 65 ans)
.Baisse productivité
Pandémiques :
1918 (H1N1),
1957(H2N2)
1968 (H3N2)
1977 (H1N1),
2009 (H1N1)
Aviaires (déclar. OMS):
.H5N1, 2003- dec 2018 :860 cas 454 décès
.H7N9 2013- dec 2018 : 1560 cas Chine
.Coût (surveillance/ élevage)Influenza virus : les principales cibles antivirales
Diapo Bruno Lina Lyon 2019Diapo Bruno Lina Lyon 2019
De la structure atomique (synchrotron) à l’antiviral
Structure de la neuraminidase
(Colman PM. Nature 1983)
1993
Essais Phase I / II /III AMM TAMIFLU 20022014
Nguyen-Van –Tam JS, Clin Microbiol Infect 2015
Lancet 2015Avis HCSP 2018
Meijer A, Antiviral Res 2014
- 11 000 souches (A H1N1/H3N2 / B) 5 continents :
99 % des souches isolées sensibles
oseltamivir / zanamivir / peramivir / laninamivir
- En géneral résistance inférieure à 5 % des souches oseltamivir
pas de surveillance en routine dans les labo
. Attention :
2007 -2008 le AH1N1 saisonnier spontanément résistant Oseltamivir
Nécessité d’une surveillance spécialisée (CNR)Faut-il associer des antiviraux dans les grippes sévères ?
Lancet Infect Dis 2014
- Association d’antiviraux
- Antiviraux + gammaglobulines
- Antiviraux + immunomodulateurs
Augmenter l’activité antiviral
Diminuer le risque de résistance
Diminuer la réponse inflammatoire
Pour l’instant, résultats intéressants sur modèles animaux
pas de résultats clairement démontrés chez l’homme ?Grippe et Nouveaux Antiviraux : inhibiteurs RNA polymerase
Pflug Nature 2014, Reich Nature 2014Influenza virus : les inhibiteurs de la polymérase
Diapo Bruno Lina Lyon 2019
Hayden FG, N Eng J Med 2018Shriver Z Front Immunol 2015 8 essais immunothérapie passive (préclinique /phase I /II + concept de vaccination universelle contre la grippe (Dreyfus C Med/Sciences 2013)
Grippe et Nouveaux Antiviraux : chercher dans l’interactome !
De Chaussey B. EMBO reports 2013Fauci A. N Eng J Med 2012
Nécessité d’augmenter l’arsenal antiviral
Biologie structurale / Interactome : nouvelles cibles
Utilité des associations d’antiviraux et du tt précoce
Ultradeep sequencing pour caractérsiser la variabilité virale
Renouveau de l’immunothérapie (Ac neutralisant / CTL)
Possibilité d’éradication des infections virales persistantes ?Diapo non utilisées
Grippe et Nouveaux Antiviraux : inhibiteurs d’entrée
Les sialidases :
. DAS 181 (fludase ) :
. destruction de l’acide sialique récepteur des virus grippaux
Nicholls JM. Antiviral Res 2013
Moss R. J Infect Dis 20128 patients avec LEMP
2 HIV
2 LLC
2 Hodgkin
1 LMNH
2 Lymphopénie idiopathique
Tt compassionnel avec pembrolizumab
( 1 injections tous les mois pendant 3 mois)
4 améliorations ou stabilisations clinique et IRM
diminution CJC dans le LCS
augmentationV du taux des T 4 anti JC
4 non réponsesJC virus
Polyoma virus
John C
50 % population seropositive (site de latence rein)
Immunodéprimé
mutation genetique induisant un neurotropisme
Leuco encephalite multifocale progressive (LEMP)
L’expression de PD1 (Programmed cell death Protein) (regulateur négatif de la réponse
Est augmentée sur les CD4 et les CD8 des patients souffrant de LEMP
Est-ce qu’un traitement avec des anti PD1 peut améliorer l’immunite anti JC et traiter leLi T , Virus 2015
Grippe et Nouveaux Antiviraux : chercher dans l’interactome !
siRNA experiments
7 Facteurs cellulaires « pro » virus
De Chaussey B. EMBO reports 2013antiviraux + immunothérapie dans les grippes sévères ?
Hung I, Clin Infect Dis 2011
Etude non contrôlée sur 20 patients
Diminution mortalité 20 % par rapport à un groupe non traité par AcShriver Z Front Immunol 2015
14 cas traités / 7 ventilations / 3 ECMO / 3 décès
2 patients (sous corticoïdes) résistance / oselta et zanam
Hu Y Lancet 2013
Tellez-Soza J , PLoS ONE ,2013HCSP 2012
Grippe et Nouveaux Antiviraux : inhibiteurs RNA polymerase
Faut-il associer des antiviraux dans les grippes sevères ?
- Association d’antiviraux :
. 2 antineuraminidases (NA)
. 1 anti NA + un anti M2 (rimantadine)
. 1 anti NA + ribavirine
. 1 anti NA + amantadine + ribavirine
. 1 anti NA + anti polymerase
(phase II et III)
. autres antiviraux …
résultats intéressants sur modèles animaux
pas de résultats clairement démontrés chez l’homme
Dunning J Lancet Infect Dis 2014oseltamivir France zanamivir peramivir USA Japon Coree (Europe ?) laninamivir Japon
Avis HCSP 2015
Face au perpétuel challenges des infections virales
Nécessité d’augmenter l’arsenal antiviral
études structurales des cibles virales
nouvelles cibles cellulaire (plus large spectre ?)
Utilité du tt précoce et des associations d’antiviraux
Résistance et Next Generation Sequencing
Nouvelle stratégies antivirales
Renouveau de l’immunothérapie ?
Ac monoc à large spectre
CTL
Génétique
crispr Cas9
genetic interferenceA Phase 2, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled study JNJ-63623872 in Combination With Oseltamivir In Adult and Elderly Hospitalized Patients With Influenza A Infection Inhibiteur non nucléosidique de la sous unité PB2 du complexe de polymérase du virus de la grippe A Activité antivirale synergique avec l’oseltamivir ou le zanimivir in vitro et avec l’oseltamivir dans le model murin
Grippe et Nouveaux Antiviraux : chercher dans l’interactome !
siRNA experiments
3 Facteurs cellulaires anti viraux
(Restriction host factors)
7 Facteurs cellulaires « pro » virus
De Chaussey B. EMBO reports 2013De Clercq E , Clin Microbiol Rev 2016
Zhang Int j Mol Sciences 2016
Bar K. 2016
Influenza virus : les principales cibles antivirales
Webster RG , Ann. N.Y. Acad.Sci. 2014Hayden FG, N Eng J Med 2018
Hayden FG, N Eng J Med 2018
Hayden FG, N Eng J Med 2018
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Caskey M Nature Med 2019Vous pouvez aussi lire
