Nouveautés dans le Traitement du Carcinome Hépatocellulaire - V de Lédinghen Gilles Pelletier - SAHGEED
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Nouveautés dans le Traitement
du Carcinome Hépatocellulaire
V de Lédinghen
Gilles Pelletier
Mortalité par cancer dans le monde JAMA Oncol 2016
Mortalité par cancer en Afrique Sub-Saharienne
Poumons/Colon/Estomac/Foie
JAMA Oncol 2016
BCLC Version 2016
BCLC 2016
BCLC 0 et A Transplantation hépatique = nouveautés • Introduction de l’alpha-foeto-protéine dans le score de sélection des candidats à la transplantation • alpha-foeto-protéine « surrogate marker » de l’agressivité de la tumeur en attendant des marqueurs de biologie moléculaire
Score AFP
• Nouveaux critères de sélections en France depuis mars 2013 : accès
à la greffe uniquement pour les malades avec score ≤2
Variables Coefficient Hazard Points
ratio
Diamètre
tumoral
≤ 3 cm 0 1 0 67.8±3.4%
3 - 6 cm 0.272 1.31 1 p=0.002
> 6 cm 1.347 3.84 4
Nombre de 50.6±10.2%
tumeur viable
1-3 0 1 0 47.5±8.1%
4 ou plus 0.696 2.01 2
AFP (ng/ml)
≤ 100 0 1 0 p 1000 0.945 2.57 3
• Score ≤ 2 = faible risque de récidive tumorale
Duvoux C et al. Gastroenterology 2012;143:986-94
Validation du Downstaging • Reduction du score par TACE ou autre • => rentrent secondairement dans les critère de transplantation avec un risque faible de récidive • Pas retenu dans les recommandations EASL-EORTC 2011 • Pas très logique mais ça marche !
Validation du Downstaging Yao et al Hepatology 2015
BCLC Version 2016
Résection ou Ablation des petits
nodules ?
• Les essais randomisés suggèrent une
équivalence des Tt pour les lésions <
3 cm
• Mais les chirurgiens font de la
résistance !Traitements percutanés: Radiofréquence
MICRO-ONDES
• Résultats préliminaires prometteurs
• Simple d’utilisation
• Rapide
• Moins de déperdition thermique
(« cool-sink effect »)
• Plus de puissance donc meilleure
efficacité que RF monopolaireResection vs RFA
• Est-ce vraiment un débat ?
• Patients différents pour chacun des
traitements
Résection Radiofréquence
CHC > 3 cm CHC ≤ 3 cm
Tumeur localisée près d’un Tumeur situé en profondeur
vaisseaux où des voies
biliaires Hypertension portale
CHC au contact du colon Bilirubine élevée
où de la vésicule biliaireRésection
Photo : Pr Alexis LaurentBCLC 2016
CHC BCLC B
Stades Intermédiaires
• Traitement de référence =
Chimioembolisation
• Déception avec les billes chargées (DC-
beeds)
– Efficacité
– Tolérance
– CoûtCHC BCLC B
Stades Intermédiaires
• Amélioration des résultats en associant au
sorafénib ?
• Rationnel = bloquer la prolifération
vasculaire induite par l’ischémie post-
chimioembolisation
• 1er essai SPACE (Bayer) = négatifCHC BCLC B
Stades Intermédiaires
• 2ème essai de phase III rapporté à l’ASCO 2016
• Meyer T et al
• 294 malades randomisés = DEB-TACE +
sorafénib vs DEB-TACE seule
• Survie sans progression = 7,8 vs 7,7 mois
• Survie globale = 18,8 vs 19,6 mois
• Réponses objectives = 34,7 vs 31,4 %
=> pas d’indication à TACE + SorafénibCHC BCLC B
Stades Intermédiaires
L’espoir de la radio-embolisation
• Injection par l’artère hépatique de
microsphères de résine chargées d’Yttrium 90
• Demi-vie 64 h, Rayonnement Béta de courte
portée = maxi 11 mmCHC BCLC B Stades Intermédiaires Radioembolisation ? • Meilleure tolérance • Moins d’ischémie • Possible à réaliser en cas d’envahissement portal
CHC BCLC B
Stades Intermédiaires
• Radioembolisation = efficacité ?
Salem R Gastro 2011 non randomizéeCHC BCLC B
Stades Intermédiaires
Radioembolisation = ASCO 2016
• Comparaison non randomisée avec score de
propension- Padia SA et al
• 77 TACE et 101 Radioembolisations
• Réponse objective = 84 vs 58 % pCHC BCLC B
Stades Intermédiaires
Radioembolisation = Efficacité ?
• Résultats de 2 essais contrôlés en 2017
(Essai français SARAH et essai asiatique)
• Coût = Thérasphère 10 500 Euros HT/doseBCLC 2016
A ce jour le Sorafénib est
le seul traitement systémique
validé dans le CHC
Essai Asia Pacific
Cheng Lancet Oncology
2009CHC Avancés = Nouvelles Molécules ? Nombreux échecs en première et 2ème ligne • Sunitinib • Linifanib • Brivanib • Axitinib • Erlotinib • Evérolimus …
CHC Avancés = Nouveautés • Régorafénib • Tivantinib • Immuno-thérapie
Régorafénib (Stivarga)
Essai phase III RESORCE
• Régorafénib = Inhibiteur de plusieurs
kinases dont la Tyrosine Kinase (PDGFR-
Béta)
• AMM européenne en 2ème ligne pour les
cancers du colon métastatiques et les
GIST
• Stivarga ®Regorafenib (Stivarga) dans le CHC
Essai phase III RESORCE
• Regorafenib en 2ème ligne après sorafénib
• 673 malades randomisés 2/1
• 160 mg 3 semaines sur 4Regorafenib (Stivarga)
Essai phase III RESORCE
Résultats
• Survie médiane = 10,6 vs 7,8 mois (pRegorafenib (Stivarga) Essai phase III RESORCE
Regorafenib (Stivarga)
Essai phase III RESORCE
Effets Secondaires Grade III
• HTA = 15,2 vs 4,7 %
• Mains-pieds = 12,6 vs 0,5 %
• Fatigue = 9,1 vs 4,7 %
• Diarrhée = 9,2 vs 0 %
=> Comme le sorafénib !Régorafénib (Stivarga)
Essai phase III RESORCE
• Donc efficacité de 2 lignes successives
d’anti-angiogéniques par inhibiteurs de
Tyrosine Kinase
• Déjà observé dans le cancer du reinRegorafenib (Stivarga)
Essai phase III RESORCE
• Stivarga® = 2 553 Euros/moisAutres Espoirs • Thérapeutiques ciblées personnalisées • Tivantinib = inhibiteur spécifique du domaine tyrosine kinase (ITK) du récepteur c-MET • Expression chez près de la moitié des CHC avancés
Essai Tivantinib Santoro A et al, Lancet Oncol 2013 • Tivantinib = inhibiteur spécifique du récepteur c-MET • Essai phase II randomisé vs placebo en 2ème ligne chez malades Pugh A ayant un CHC avancé
Tivantinib-Lancet Oncol 2013
Globalement
Pas de différenceChez MET +
(52 % des malades)
TTP 2.7 vs 1.4 months
22 vs 15 patients• Essai Phase 3 du Tivantinib = 2017
Immunothérapie
• Principe : contre carrer l’échappement immunologique
de la tumeur qui empêche celle-ci d’être reconnue par
le système immunitaire
• Différents types d’immunothérapie :
– Thérapie adoptive passive
– Vaccins
– Inhibiteurs des checkpoints immunitaire (anti-PD-1, anti-
CTLA4, anti-PD-L1…)
• De grands essais thérapeutiques de phase 3 sont en
cours avec les inhibiteurs de checkpoint, en première
et seconde ligne attente des résultatsImmunothérapie dans le Traitement du CHC
Changement de paradigme !
Ancien paradigme Nouveau paradigme
Cibler les cellules tumorales Cibler les cellules immunitaires
Lymphocyte
Tumor Cell
Dr Antoine Hollebecque-IGR Tumor CellAnti-PD-1 / Anti-PD-L1 => restauration de la réponse immune
• ASCO 2016 =2 abstracts
concernant l’étude
CHECKMATE-040
Nivolumab
Escalade de dose n=48
ASCO 2016
El-Khoueiry et al, Abs 4012Efficacité-Nivolumab
• Cohorte d’extension (N=206)
75% métastatiques et 64% prétraités par sorafenib
• Efficacité
Taux de réponse = 9 %
Diminution de la taille tumorale = 39% des pts
Survie globale à 9 mois de 71 %
Résultats indépendant de la présence ou non d’une infection par hépatite B
ou C
• Toxicité acceptable
14% de toxicité grade 3-4 liée au traitement
3% de cytolyse grade 3-4
• En cours
Nivolumab vs sorafenib en première ligne
Pembrolizumab vs BSC en deuxième ligne
ainsi qu’une association nivolumab-ipilimumab… ASCO 2016
Sangro et al, Abs 4078Effets Secondaires Anti PD-1 vs chimiothérapie Nivolumab vs docetaxel dans les CBNPC
Effets secondaires Rares mais Graves
The “1% toxicities”
Table S9. Treatment-related Serious Adverse Events Reported in Patients Treated with
Nivolumab or Docetaxel.a
Event Nivolumab Docetaxel
n = 287 n = 268
Any Grade Grade 3–4 Any Grade Grade 3–4
Number of patients with an event (% )
Any event 21 (7) 15 (5) 53 (20) 48 (18)
Pneumonitis 4 (1) 3 (1) 0 0 Et aussi
Interstitial lung disease 2 (1) 1 (Nivolumab • Essai de Phase 3 débute dans le CHC • AMM pour le mélanome • Le coût au USA = Nivolumab (Optivo ®) 103 000 $ /an !!! 1 mg de Nivolumab 3 000 fois + cher qu’1 mg d’or !!! Ou 12 tonnes de pétrole algérien !!!
Traitement Préventif
du CHCPrévention du CHC
Cirrhose C = l’éradication du VHC diminue le risque de CHC
d’un facteur 3 à 4
CIRVIR-Hepatology 2015Traitement par AAD et risque de CHC « de novo » : nouvelles
données contradictoires
Pas d’augmentation de risque de CHC Augmentation de risque de CHC
• Etude de cohorte : 9 616 patients traités par AAD avec SOF : 3 517
F4 suivi moyen : 222 jours vs cohorte 95 274 VHC non traités avec suivi moyen 383 j • Etude de cohorte : 66 patients F4
traités par AAD : 9 % CHC (groupe
historique : 2-4 % à un an)
Non ajusté
Patients SOF
Patients non traités
Ajusté
Patients SOF
Patients non traités
0 0,5 1 1,5 2 • Etude de cohorte : 54 patients F4
Taux incidence brute (/100 patients-année) traités par AAD : 7,4 % CHC à un an
• Etude de cohorte : 201 patients
RVS sous PR versus 150 patients RVS
sous AAD : incidence du CHC diminuée
par traitement quel qu'il soit
Pas d’augmentation évidente de l’incidence du CHC après AAD
Chokkalingam AP, Etats-Unis, AASLD 2016, Abs. 739 actualisé Kodali S, Etats-Unis, AASLD 2016, Abs. 1324 actualisé
Nagoaki Y, Taiwan, AASLD 2016, Abs. 860 actualisé Cardoso H, Portugal, AASLD 2016, Abs. 1325 actualiséCHC de novo après traitement par AAD du VHC (1)
• Etude prospective 3 381 patients F3, F4 traités par AAD (janvier 2015-juin 2016)
• RVS12 : F3 : 97,2 % ; F4 CP-A : 92,7 % ; CP-B/C : 80 %
F3 vs CP-A vs CP-B ; p = 0,05
CP-A vs CP-B ; p = 0,259
10 10 Incidence
F3 0,23 % personne/an, IC 95 % : 0,01-1,27
Pourcentage cumulatif de CHC
Pourcentage cumulatif de CHC
8 8 C-P A 1,64 % personne/an IC 95 % : 1,14-2,28
Incidence C-P B 2,92 % personne/an, IC 95 % : 1,07-6,36
6 1,64 % personne/année 6
IC 95 % : 1,18-2,21 Child-Pugh B
4 4
Child-Pugh A
2 2
F3
0 0
0 90 180 270 360 450 540 0 90 180 270 360 450 540
Suivi (jours après début AAD) Suivi (jours après début AAD)
Patients à risque
3075 2 794 2 163 1 668 1 188 651 263
L’incidence du CHC n’est pas augmentée par rapport aux patients non traités
L’incidence du CHC augmente avec la sévérité de la cirrhose
Romano A, Italie, AASLD 2016, Abs. 19 actualiséCHC de novo après traitement par AAD du VHC (2)
Caractéristiques des CHC
Caractéristiques
Nodule unique 20/41 (48,8 %)
2-3 nodules 5/41 ( 12,2 %)
> 3 nodules ou forme infiltrative 16/41 (39 %)
Thrombose porte 5/41 (12,2 %)
Métastases 4/41 (9,7 %)
Incidence CHC par sous groupes (analyse multivariée)
OR IC 95 % p
APRI ≥ 2,5 1,83 0,89-3,75 0,099
RVS12 0,20 0,09-0,41 0,001
En analyse multivariée, la RVS12 diminue le risque de CHC
Les caractéristiques des CHC précoces sont plus sévères, suggérant un possible
rôle de la virosuppression sur la genèse et la croissance tumorale
Romano A, Italie, AASLD 2016, Abs. 19 actualiséConclusions • Après des années de stagnation des traitements innovants se profilent enfin • On attend avec impatience les résultats des études sur la radio-embolisation • Problème majeur du coût des nouveaux traitements !!!!
A Gilles Je pense à toi et à ta famille
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