Maladies rhumatismales de l'enfant et poumon : quoi de neuf ? - Alice Hadchouel Duvergé Pneumologie et Allergologie Pédiatriques Hôpital ...

Maladies rhumatismales de l’enfant
   et poumon : quoi de neuf ?
                  Alice Hadchouel Duvergé
          Pneumologie et Allergologie Pédiatriques
      Hôpital Universitaire Necker-Enfants Malades, Paris

AJI systémique et pneumopathie interstitielle

Arthrite juvénile idiopathique
systémique
¨   10-15% des AJI – incidence : 0,4 à 0,9 / 100 000 USA et Europe
¨   Début précoce entre 1 et 5 ans
¨   Critères ILAR 2004:
    ¤   Arthrite d’une ou plusieurs articulations
    ¤   Accompagnée ou précédée d’une fièvre quotidienne dans les 15 derniers jours
        d’une durée d’au moins 3 jours
    ¤   Et d’un ou plusieurs des signes suivants :
        n   Rash érythémateux évanescent
        n   Adénopathies diffuses
        n   Hépato-splénomégalie
        n   Sérite(s)
¨   SAM sévère chez 10-15% des patients au cours de l’évolution
¨   Pronostic à long terme transformé depuis l’avènement des biothérapies
    (anti-IL1 et anti-IL6)

De quelques case-reports…
¨   Jeune fille de 13 ans évaluée pour polyarthrite apparue depuis 18 mois
    et dyspnée d’effort depuis 1 an
¨   ATCD notables :
    ¤   Détresse respiratoire vers 6 mois de vie avec une PID étiquetée poumon
        d’éleveurs d’oiseaux traitée par corticoïdes
    ¤   À partir de 7 ans : épisodes récurrents de « pneumonies » avec toux, fièvre et
        infiltrats péri-hilaires
¨   Diagnostic de polyarthrite FR+ avec PID associée
¨   Atteinte pulmonaire ayant précédé les manifestations articulaires

                                                                Noyes et al, Pediatr Pulmonol 1 997

De quelques case-reports…
¨   Fillette de 5 ans adressée pour toux sèche et dyspnée dans un contexte
    d’A JI systémique pharmaco-résistante, évoluant depuis l’âge de 2 ans
¨   Diagnostic de PID à cristaux de cholestérol
¨   Aggravation malgré les différents traitements (IgIV, bolus de SMD,
    endoxan, anti-TNF)
¨   Évolution vers une IRC
¨   Décès 10 mois plus tard

                                                    Schultz et al, Pediatr Pulmonol 2001

…À une recrudescence des PID

                                                PID diffuse et sévère
        Pleurésie
                                     ~ 201 0         “SJIA-LD”
Meilleur dépistage ?
Avènement des biothérapies anti-IL1 et anti-IL6:
Þ Meilleur contrôle des autres atteintes / survie « démasquant » la PID méconnue ?
Þ Effet secondaire de ces traitements ?
Þ Biais lié à la sévérité de l’atteinte ?

Quelle type d’atteinte ?
     Analyse rétrospective descriptive de 25 patients avec SJIA-LD comparée à
                          389 patients du registre CARRA
             Première série
Pas d’info sur les critères diagnostiques
       Proportion élevée d’HTAP           Plus de filles
                                          Plus de signes systémiques (ADP, HSMG)
              HTAP+PAP
                 8%
                                          Plus de SAM : 80%, 60% // atteinte pulmonaire
            PAP
            8%
                                        Proportion plus importante de patients traités par:
     PAP+PID                            Anti-IL-1, tocilizumab, corticoïdes, IgIV, ciclosporine
       8%
                          HTAP          et cyclophosphamide
                          52%           48% de patients traités par anti-IL1 dans les 12 mois
      PID                               précédant le diagnostic d’atteinte pulmonaire
      16%

               HTAP+PID
                                        Mauvais pronostic : 68% de décès à 10 mois (7/17
                  8%                    infection concomitante)

                                                          Kimura et al, Arthritis Care & Research 201 3

Une prédominance de PAP/ELP
        61 patients avec SJIA-LD comparée à 471 patients du registre CARRA
                          Analyse clinique, TDM, histo et WES

Ø   Paucité des symptômes / signes respiratoires : impact du déconditionnement φ ?
Ø   Hippocratisme digital d’apparition rapide : 61%
Ø   38% d’anaphylaxie au tocilizumab
Ø   FDR : jeune âge (début < 5 ans), T21
Ø   Facteurs prédictifs : hyperferritinémie, lymphopénie
Ø   Pas d’association significative avec l’exposition aux anti-IL1 et anti-IL6 (tendance
    pour l’anakinra, p=0,07)
Ø   Survie à 5 ans : 42%, ♂, PNN LBA, hypoxie au diagnostic

                                                                    Saper et al, Ann Rheum Dis, 201 9

TDM : 58/61

                    WES chez 13 patients:
                    Pas de variant dans les
                        gènes de PAP

                Hplasie des PII 100%
                Infiltrat λplasmocytaire 70%
                Remodelage vasculaire 55%

Histo : 36/61

Pistes physiopathologiques
        18 patients avec SJIA-LD suivis Cincinnati Children’s Hospital Medical
                                Center depuis 2010

Ø   Prévalence estimée : 6,8%
Ø   Paucité des symptômes des respiratoires alors que 78% d’hippocratisme digital
Ø   FDR : jeune âge (Δg < 2 ans), réaction tocilizumab, ATCD de SAM
Ø   Seulement un cas d’HT(A?)P
Ø   Pronostic moins sévère : aggravation n=4, stabilisation n=9, amélioration n=5
Ø   PAP/ELP : 100% des 8 biopsies, infiltrat TCD4+, discordance LBA/biopsie pour la PAP

                                                            Schulert et al, Arthritis Rheumatol, 201 9

IL18 sérique, p=0,047

                               LBA                                   Biopsie pulmonaire
WES chez 6 patients : pas de variant dans un gène de PAP ni de SAM

Cible thérapeutique ?

 Ø   Souris déficientes en IL1α : PAP
 Ø   Souris avec surexpression des T-bet conduisant à une surproduction d’IFNγ =>
     dysfonctionnement des macroФ alvéolaires => PAP

Perspectives thérapeutiques ?

¨   Clara 2 ans, AJI like, exome nég
¨   Depuis l’âge d’un an : poussées de fièvre, urticaire, arthralgies, sd infl
¨   Corticodépendance
¨   Anakinra : échec, canakinumab : Eo + SAM, tocilizumab : anaphylaxie
¨   A 3 ans : apparition d’un hippocratisme digital sans plainte fonctionnelle respiratoire
    apparente mais probable limitation à l’effort
¨   Signature ifn : neg x 2 puis + sous anakinra
¨   Introduction ruxolitinib à 4 ans
¨   Aujourd’hui à 5 ans : sevrage des corticoïdes en cours, amélioration du scanner,
    régression des poussées inflammatoires, persistance d’éruptions cutanées à minima

                                                               Bader Meunier et al, Ann Rheum Dis 2020

AJI polyarticulaire FR+ depuis l’âge de 16 ans
      Tt par sulfasalazine puis sels d’or
            Dévpt d’un Sd restrictif             Suspicion initiale de COPA syndrome : nég
 Switch pour pénicillamine => amelioration       Identification d’une mutation de TMEM173
   Poussées respi au cours des grossesses
         TP à 30 ans, décès à 38 ans

     22 ans, AJI polyarticulaire FR+                               Baracitinib
 PID à 8 ans attribuée au MTX et à l’A JI                       Toujours sous O2
 Oxygénoréquérance à partir de 14 SA                       Amélioration activités et QoL

                 15 mois, préma 28 SA
                     PID verre dépoli                  Bolus de SMD + CO => échec
         Hplasie PII, épaississement des septa         IgIV mensuelles => extubation
                    Intubée à 5 mois                      Baracitinib => sevrage O2
                Pas de signe articulaire
                                                          Clarke et al, Pediatric Rheumatology, 2020

Conclusion
¨   Emergence de PID dans les AJI systémiques au cours de la dernière
    décennie

¨   Atteintes sévères, altérant le pronostic global
¨   Souvent pauci-symptomatiques
¨   Importance du dépistage

¨   Lien avec les biothérapies anti-IL1 et IL6 ?
¨   Certains aspects physiopathologiques restent à élucider
¨   Pistes pour des thérapeutiques ciblées