MASTER 2 : Pharmacologie Clinique et Développement Thérapeutique - Evaluation de nouvelles drogues - Critères de jugement clinique

MASTER 2 :
  Pharmacologie Clinique et
Développement Thérapeutique

Evaluation de nouvelles drogues –
  Critères de jugement clinique

          Jean-Marie BOHER, PhD,
      Institut Paoli-Calmettes, Marseille

                                    Novembre 2011

Typologie des essais cliniques

                                 Etude Clinique

       Observationnelle                              Expérimentale

                                                Non                 Randomisée
 Etiologique           Descriptive              Randomisée

- étude cas/témoin    - base de données         - phases précoces   - phases avancées
- suivi de cohortes     pathologie                                  (études
                      - enquête rétrospective                       comparatives)
                      - étude prospective
                      non interventionnelle

Evaluation thérapeutique

 Etudes précliniques
    période d’étude chez l’animal (toxicologie, PK animale, …)

     indispensable pour déterminer la première administration chez l’homme


 Etudes cliniques
    Phase I : déterminer les conditions de tolérance

     Phase II : déterminer les conditions d’efficacité (sélectionner la dose et les
      conditions d’administration requises pour une investigation plus large)

     Phase III : étude de l’efficacité clinique (étude comparative)

     Phase IV : efficacité et tolérance dans les conditions usuelles

Schéma classique de développement d’une
molécule

           Toxicité               Efficacité ?
           Acceptable ?
                       Activité ?              Suivi Post AMM

Objectifs

 Etudes Observationnelles
    caractéristiques générales des patients,
    facteurs de risque (génétique, …)
    facteurs pronostiques (classification, score de risque,…)
    effets possibles d’un traitement sur un sujet
    etc …

   Pour : Indispensable avant de se lancer dans une étude expérimentale de connaître
           
 la population d’étude (critères de sélection des patients)
           
 les facteurs de pronostic l’évolution de la maladie

   Contre : Biais de sélection ⇒ ne permet pas d’aboutir à un changement des pratiques


 Etudes Expérimentales
       Minimiser les biais et augmenter le niveau de preuve
        Biais de sélection
        Biais d’évaluation
        Biais de confusion
        Biais de suivi

          Affirmer un lien de causalité

Minimiser les biais

    biais de sélection
      Définition précise des critères d’éligibilité
      Distinguer violations majeures et mineures

    biais d’évaluation
      Privilégier critères précis, reproductible, d’utilité courante
      Standardiser les évaluations
       (standards RECIST, schéma de visites)
      Personnel dédié et formé
      Minimiser le % de données manquantes
      Lecture centralisée

Lecture centralisée/non centralisée
Etude PACS01 : chimiothérapie adjuvante chez les
patientes N+ avec / sans docetaxel
       Paramètre                        Statistique   A+B     A     B

       Estrogen receptor (local)        Positive ER   75%     73%   77%
       Estrogen receptor (central)      Positive ER   73.5%   74%   73%

       Progesteron receptor (local)     Positive PR   65%     64%   66%
       Progesteron receptor (central)   Positive PR   54%     52%   57%

Minimiser les biais

    biais de confusion
      Recueillir les facteurs pronostiques
      Prendre en compte les facteurs
       les plus importants dans l’analyse des résultats

    biais de suivi
      Assurer un suivi identique des patients
      Colliger les raisons d’arrêt prématuré
      Mesurer la compliance du traitement
      Interdire certaines co-medications

Minimiser les biais

    Monitoring / Data Management
      Vérifier les données source
      S’assurer de la bonne compréhension du protocole
      Demande de modifications

    La Randomisation assure le lien de causalité

La Randomisation


 Introduit par R. A. Fisher (1928)

 « gold-standard » pour modifier les attitudes thérapeutiques

 Propriétés
        - comparabilité initiale des groupes (biais de sélection)

        - évaluation identique, objective et valide des patients (biais d’évaluation)
        (double insu, triple insu)

        - comparabilité en cours d’essai (bais de confusion)
                - placebo (effet subjectif)
                - référence (éviter la comparaison avec des données
                  historiques)
                - indépendance entre le traitement et les facteurs de pronostic

        - suivi identique des patients (biais de suivi)

La Randomisation


 Quand randomiser ?

 après l’inclusion
 le plus tard possible


 Contraintes Logistiques
        - liste de randomisation centralisée (statisticien, IVRS)
        - difficultés d’organisation (conditionnement/expédition)
        - impossibilité de vérifier les critères avant chirurgie
        - assurer un double insu pas toujours possible (chirurgie)

Randomisation Classique


 Randomisation simple
       - attribution des traitements le plus imprévisible
       - risque de déséquilibre entre les bras ou différents centres


 Randomisation par bloc
       - attribution des traitements par block (2A,2B)
       - assure un équilibre au sein des centres (contrôle de l’effet centre)


 Randomisation stratifié
                stratifiée / par minimisation
       - assurer un contrôle des principaux facteurs de pronostic
       (un risque de déséquilibre est toujours possible)

Objectif d’une évaluation thérapeutique d’un
   médicament (en oncologie)

 Phase I
   
 Etudier une relation dose – effet toxique
      déterminer la dose maximale tolérée (DMT)


 Phase II
   
 Démontrer une activité anti-tumorale suffisante pour espérer
     un bénéfice clinique
      taux de réponse complète ou objective >= seuil fixé


 Phase III
   
 Faire la preuve de l’efficacité d’un traitement
      survie Snew > Sref
   
 Faire la preuve de la non-infériorité d’un traitement
       survie Snew < Sref+delta

Qualité d’un critère de jugement


   bénéficier d’un large consensus clinique


   être d’utilité courante


   précis, reproductible


   permettre de comparer les résultats aux résultats
    d’autres études

Principaux critères de jugement

 Phase I
      effet indésirable (EI) de grade 3 ou 4 causée certainement,
      probablement ou possiblement par le traitement
      toxicité dose limitante


 Phase II
      tumeurs solides : réponse complète (RC), réponse objective (RC+RP)

            critères de substitution : biomarqueur (augmentation de PSA)

            survie sans progression ou le décès

Phase III
            mesure d’un bénéfice réel pour le patient
                    survie globale,
                    survie sans progression ou décès

Etudes ancillaires : QdV, biomarqueurs, puces ADN, ……

Mesure de l’effet

 Critère Binaire
         Fréquence d’évènements observés n(%)
         Mesures de l’effet:
          - Différence des Risques (DR):
          - Risque relatif RR, réduction relative de l’effet 1-RR
         - Odds ratio (rapport des cotes)


 Critère Continu
         Moyennes observées
         Mesures de l’effet:
         - Différence absolues ou relatives


 Critère de Survie (délai)
         Survie Estimée
         Mesures de l’effet:
         - Différence absolues ou relatives à un temps donné
         - Hasard Ratio HR (rapport des risques instantanés)

Modélisation permet d’ajuster sur des facteurs de pronostic (éliminer les biais de
confusion)

Calcul NSN

Phase I : considé
          considérations empiriques

Phase II : pré          l’intervalle de confiance à 1-α%
           précision de l’
d’une proportion suffisante pour exclure p0 avec une puissance
(1- β)

Phase III : pré           l’intervalle de confiance à 1-α%
             précision de l’
de la diffé
       différence suffisante pour exclure 0 avec une puissance
(1- β)

Nombre de Sujets Nécessaire (NSN)
Pourquoi justifier un effectif minimum nécessaire ?


          - faisabilité de l’étude (capacité de recrutement < NSN)
           - mettre en évidence une différence cliniquement intéressante

    Note : significativité statistique ≠ différence cliniquement intéressante


 Contraintes les risques d’erreurs
        - contrôler le risque d’erreur α
                  α = risque de faux positif, α = 0.05
        - contrôler le risque d’erreur β ou la puissance 1- β
                  β = risque de faux négatif, e.g. β = 0.05, 0.10, 0.20


 Calcul
                                    α,
              - des taux d’erreurs (α    β),
               - de la différence clinique minimum supposée (∆)
              - et de la variabilité du critère (σ)

Risques d’erreurs
                                          Réalité
                                 H0                  H1

               H0         vrai négatif          faux négatif       Erreur de type 2
                          (1-α)                 (β )
Conclusion
                           Faux positif
               H1                                   vrai positif
                           (α)                      (1-β)
                                                                       puissance
Erreur de type 1

            H0: p δ
            H1: p>= p1, d ≠ 0, d

Planification d’un essai

Schéma d’Etudes
les plus courants

Phase I

 Objectif : estimer dose maximale associée à une proportion de
  toxicité tolérée (DMT)

 plus forte dose thérapeutique admissible (e.g. 33%)


 Schéma expérimental classique

       Escalade de dose par palier de 3 (3+3)
       dose initiale : 1/10ème de la DL10 chez l’animal
       doses : 100%, 67%, 50%, 40%, 33% (suite Fibonacci)


 Pas de randomisation possible entre les différentes doses (pb
  éthique)

Détermination de la DMT

 Hypothèse
      plus la dose est élevée, plus la dose est toxique et
      plus elle est efficace

Schéma 3+3

ds = dose maximale testée
Dose Maximale Tolérée = d(s-1)
Inconvénient : estimation imprécise (au mieux 6 pts dose=DMT)

Exemple 1: Continual Reassessment Method
(CRM, O’Quickley 1990)

Principe : On attribue la dose maximale tolé
                                        tolérée pré
                                                prédite par un modè
                                                               modèle

Exemple 1: CRM

Avantages :
        - plus de patients exposés à des doses proche de la dose cible
        - recherche de dose maximale pour une toxicité tolérée p0≠0.33

Inconvénients
        - relation dose-effet toxique monotone (drogue cytotoxique)

Phase II Activité Anti-Tumorale

Critère de jugement binaire (Oui/Non)
        l’évaluation doit être rapide


 Etude non contrôlé (un bras expérimental)
      comparaison avec un taux de succès standard fixé à priori


 Test unilatéral

       Hypothèse nulle faible taux de réponse        H0: p ≤ p0
       p0 = « taux de réponse historique »
       versus
       Hypothèse alternative taux de réponse élevé   H1: p ≥ p1
       p1 = taux de réponse jugé minimum

Plan de Fleming (1 étape)
Plan de l’étude
On inclut tous les patients (N), tous traités, 1 analyse finale

Ex : Cancer colorectal de stade avancé (Fleming 1982)
   Critère : Taux de réponse complète
   p0= 10%, p1= 30%,
   α=0.05 (taux de faux positif), β=0.10 (taux de faux négatif)

   41 patients évaluables sont nécessaires

   Conclusion      si r  8 ⇒ prometteur (H1)

   r = nombre de RC ou RC/RP observé

Plan de Simon à 2 -étapes
Etudes combinées (Activité/Efficacité)
- 1ère étape
on stoppe l’essai (futilité)
                 on poursuit les inclusions

2eme étape
Analyse finale
 Schéma le plus utilisé car plus éthique
(plus grande protection du patient)

Plan de Simon à 2 -étapes

Résultats : N1=25, N2=16 (N=41)
            r1=2, r2=7

Phase III Preuve de L’efficacité

 Critère de jugement principal de type « survie »
      survie globale/survie sans progression ou décès


 Objectif
      amé
      améliorer la mé
                   médiane de survie


 Etude Multicentrique
      nécessiter d’
                 d’extrapoler les ré
                                  résultats


 Etude contrôlée
      Comparer avec un bras de référence
      (observationnel, placebo, traitement standard)


 Etude randomisée
      Double aveugle, simple aveugle

Exemple PACS01 / BCIRG


 Objectif
  efficacite de FEC + DOCETAXEL vs FEC

 Critère
  PFS (décès toutes causes, recidive locale ou à distance),
  pas les second cancers


 Population :
  formes N+ des cancers du sein


 Schéma : parallèle, randomisation stratifiée sur AGE,
  nombre de nodes (3), suivi 5 ans

Exemple BICRG 01 (Martin, NEJM, 2005)

 Quelle chimiothérapie pour les formes N+ des cancers du sein ?

                                                    6 FAC (500-50-500)
  N=1491 patientes N+
                                                    6 TAC (75-50-500)

  FAC : Fluorouaracil – Doxorubicin – Cyclophosphamide
  TAC : Doxorubicin – Cyclophosphamide - Docetaxel
  Facteur de Stratification : Centre, N 3

Analyses Séquentielle