Monochromatic radiotherapy from bench to bed side - François Estève U 836/Équipe 6
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Monochromatic radiotherapy
from bench to bed side
François Estève U 836/Équipe 6
Applications médicales des rayons X
Du tube de Crookes au synchrotron
NEW YORK, DECEMBER 25, 1897
100 ans
APPARATUS FOR DETECTING WITH THE AID OF CROOKES TUBES,
THE LOCATION OF FOREIGN BODIES
Caractéristiques de la source X
de la ligne médicale
X-Ray tube - 110KV - 2.5mm Al @meter/source
ESRF ID 17 @ 200mA - Wiggler: 1.4T - 1.6m - 150mm
1E+15
1E+14
Photons/s/0.1%/mrad
1E+13
1E+12
1E+11
1E+10
1E+09
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Photon Energy (KeV)
Plan de ligne
Experimental hutch
Experimental hall
wall
MRT hutch
Les gliomes, un véritable enjeu thérapeutique
Tumeurs cérébrales
10 à 14 cas/100000 pers./an
65% = gliomes
Différents grades de malignité (I - IV)
9% des cancers de l’adulte
Impact socio économique élevé
Altération majeure de la qualité de vie
3° cause de mort par cancer de 15 à 35 ans
Traitement standard
Chirurgie si possible puis
Temozolomide + radiothérapie
Médiane de Survie ≈ 15 mois
Augmentation de la survie
moyenne de 3 mois en 30 ans
de recherche…
R. Stupp et al.; The Lancet Oncology; 2009;
10:459-66
Radiothérapie (MeV) Réponse chimio selon le statut de méthylation de la
60 Gy sur la tumeur en 30 fractions Méthyl Guanine, méthyl Transférase MGMT
La Radiothérapie Stéréotaxique par Rayonnement Synchrotron (SSRT)
Couverture continue de la cible avec un faisceau monochromatique,
combinée à l’utilisation d’éléments renforçant l’effet du rayonnement
Iode
Z = 53
Tissu
Z ≈ 10
80keV 6MeV
X-ray Imaging Radiotherapy
Mass attenuation coefficient [cm2/g]
High Z elements
Compton
Soft tissues
Photoelectric effect
Photons Energy (keV)
La Radiothérapie Stéréotaxique par
Rayonnement Synchrotron (SSRT)
3.0 10 mg/ml
Iodine Z=53
2.5
Dose Enhancement Factor
Gadolinium Z=64
2.0
1.5
1.0
0 20 40 60 80 100 120
Photon Energy [KeV]
La Radiothérapie Stéréotaxique par Rayonnement
Synchrotron (SSRT)
• Historique:
– 1980: Norman, Mello, Solberg, Iwamoto
“Radiation dose enhancement with iodine”
– 1999: Premier essai clinique avec utilisant un scanner X
modifié.
• Principe:
– Tumeur chargée avec un élément lourd
(iodine, gadolinium, platine, or, …)
– Faisceau ajusté à la taille de la cible
– Tumeur placée au centre de rotation
– Irradiation avec un faisceau de rayons X de basse énergieJugular - iodine & saline Jugular - iodine & mannitol
7 mm 8 mm 9 mm 7 mm 8 mm 9 mm
10 mm 11 mm 12 mm 10 mm 11 mm 12 mm
A B
7 mm 8 mm 9 mm 7 mm 8 mm 9 mm
10 mm 11 mm 12 mm 10 mm 11 mm 12 mm
C D
Carotid - iodine & saline Carotid - iodine & mannitol
Iodine concentration CT images obtained after intracarotid or i.v. administration of iodine with or without mannitol-induced
BBB disruption. The F98 glioma bearing rats were given a mixture (6 ml in 12 minutes) of iodine (Iomeron® containing
350 mg of iodine per ml) and either mannitol or a saline solution. The volumetric proportions were 8/13 of Iomeron® for
5/13 of mannitol or saline.La Radiothérapie Stéréotaxique par Rayonnement Synchrotron (SSRT)
iodine (i.c.) Zone cible Faisceau de 50keV
max
3,5
os Augmentation de la
3,0 dose x 6.7
dose rate [10 Gy/mA/s]
2,5
with iodine
min without iodine
2,0
-3
[I]max=20mg/ml 1,5
os
without iodine
1,0
0,5
0,0
0 5 10 15 20 25 30
[mm]
Thèse de Caroline Boudou (2006)
Dosimétrie pour la radiothérapie stéréotaxique en rayonnement synchrotron :
calculs Monte-Carlo et gels radiosensiblesSSRT WITH PLATINUM INTRA CRANIAL INFUSION ON
RAT BRAIN F98 GLIOMA
15 Gy
1
(Cisplatinum, 3mg + 15 Gy; 78.8 keV)
Survval rate
(Cisplatinum, 3mg + 15 Gy; 78.0 keV)
0.8 Cisplatinum only
Sham controls
0.6
0.4 (n = 18)
0.2
0 days
0 50 100 150 200 250 300 350 400
Biston et al. Cancer Research 2004; 64(7):2317-23Un essai clinique? • Données in vitro – Photo‐activation des agents de contraste iodés (études de Norman, nos essais précliniques) • Faisabilité démontrée sur petits rongeurs – Nombreuse survies à long terme F98 gliome après SSRT + chimiothérapie au CDDP (sels de platine) – SR et chimiothérapie au moins aussi efficace que l’association radiothérapie conventionnelle et chimiothérapie au platine • Patients déjà imagés en SR à l’ ESRF en angiographie coronarienne • Évaluation positive du projet de SSRT clinique par un comité scientifique •Premier essai : radiothérapie des métastases cérébrales
Essai clinique montage progressif
• Décision positive en 2005
• CPP approuvé – AFSSAPS (juin 2011), ASN (avril 2012)
• Définition des procédures, répétitions: 2011-2012
• 1ers patients : été 2012
• Dosimétrie et sécurité
• Planification, du traitement
• Dosimétrie In Vivo– dosimétrie en imagerie
• Contrôle qualité interne puis externe (adapté de l’AFSSAPS (ANSM),
validés par l’ASN)
• CHU-ESRF-UJF-INSERM coordination : ContratBut de l’essai clinique • Démontrer: – Faisabilité (sécurité) – Tolérance – l'acceptation par le patient d’un traitement par rayonnement synchrotron • En participant dans un premier temps au traitement standard des métastases cérébrales: radiothérapie conformationelle ou radiothérapie stéréotaxique
Vue générale de l’installation patient
17Système de planification du traitement (TPS)
Patient
modèle CT scan
distribution
3D de la dose
Irradiation plan
to check the plan (coverage
of the target, sparing of
healthy tissues)
18Le Protocole Phase I-II clinical trial promoted by Grenoble CHU Principal Investigator : Jacques BALOSSO, radiation oncologist Grenoble CHU Investigators : CHU physicians: Jean François LE BAS, François ESTÈVE, Emmanuel GAY, Caroline PASTERIS , Alexandre TESSIER ESRF : Christian NEMOZ, Paul BERKVENS, Alberto BRAVIN, Michel RENIER, Yolanda PREZADO, Thierry BROCHARD, Gilles BERRUYER CIC : Christophe MENDOZA (UF de cancérologie) CHU physicists : Jean François ADAM, Mathias VAUTRIN INSERM : Hélène ELLEAUME Methodology : Radiation therapy trial, prospective study Main goal: demonstrate feasibility and safety of stereotactic synchrotron radiotherapy on patients with mid term follow-up
Le protocole de recherche clinique
• Etude à étapes successives
• à chaque étape sont inclus un nombre minimum de
patients pour démontrer la faisabilité, le plus souvent 3
• Une étape commence quand la précédente est validée
• Étape 1 et 2 étude de la cinétique des produits de
contraste (CHU et ESRF) et radiothérapie par RS
• Puis complexité progressive:
Étape 3 augmentation de dose iode et RX
Étape 4 IV injection sels de platine
Étape 5 optimisation dose platine dose et voie
d’injection (si déjà réalisé au CHU)
• Si la progression se fait sans incident 24 patients seront
recrutés (révision printemps 2014)La recherche préclinique
en SSRT
Etudes à l’échelle cellulaire
Modèle expérimental
Interaction subcellulaire des nanoparticules
Irradiation en présence d’un agent de contraste
Irradiation en présence de nanoparticules
Etudes à l’échelle tumorale
Injection des nanoparticules par voie directe
Dispositif expérimental et caractérisation
Etude de faisabilité in vivo• Gold
Gold nanoparticles 9 Nanoparticles
intracerebral distribution
F98 glioma bearing rats
Gold (5 µL – 25 mg/mL - Aurovist 15 nm)
Intra cerebral infusion of by CED, just before 3D CT imaging.
3D rendering of the gold distribution (spatial resolution 45 µm).
Computed tomography
image
5 µl 25 mg/mL - Aurovist
Au NPs 15 nm.
Laure Bobyk PHD thesis
thesis, Nanomedicine 2013• Gold
9 Nanoparticles
Intracellular 15 nm AuNps
distribution
1 Day after infusion 6 Days after infusion
Laure Bobyk PHD thesis
thesis, Nanomedicine 2013MASR 2012 Committees
Chair: Hongjie Xu, Shanghai Institute of Applied Physics, CAS, China
Co-chair: Lisa Xu, Shanghai Jiaotong University, China
Tiqiao Xiao, Shanghai Institute of Applied Physics, CAS, China
International Advisory Committee
Masami Ando, Tokyo University of Science, Japan
Alberto Bravin, ESRF, France
Edoardo Castelli, University of Trieste and INFN, Italy
Dean Chapman, University of Saskatchewan, Canada
Avraham Dilmanian, NSLS, Brookhaven National Laboratory, USA
Francois Esteve, INSERM and Grenoble Hospital, France
Rob Lewis, University of Saskatchewan / Monash University, Australia
Marco Stampanoni, Swiss Light Source, Switzerland
Steve Wilkins, CSIRO, Australia
Xizeng Wu, UAB School of Medicine, USA
Naoto Yagi, Spring-8/JASRI, JapanESTRO 33 in Vienna 2014
J. BALOSSO
Emerging new technology for Radiation Oncology
Monoenergetic synchrotron beams
European Cancer Congress October 2013
Invited speaker Advances in Preclinical Research, Scientific Symposium
Monochromatic radiotherapy: From first experimental glioma bearing rat
therapy up to the first clinical trial. Amsterdam Amsterdam
2013
Séminaire au Collège de France,
Rayonnement synchrotron et cerveau : une autre lumière pour les
tumeurs et les épilepsies, séminaire du 4 décembre 2013
SYRA3 COST Action TD1205
Innovative Methods in Radiotherapy and Radiosurgery
using Synchrotron Radiation,
meetings, training courses, seminars,
Grenoble 2013, 2014 and Krakow 2014IN2P3
Les deux infinis
Alessandro Variola (LAL, Orsay) François Estève, Hélène Elleaume Jean Louis Hodeau (Inst. Néel/ ESRF) Géraldine Le Duc (ESRF)
project leader (GIN, team 6)
variola@lal.in2p3.fr
The ThomX Project
EQUIPEX program – Ministère de la recherche, Ile-de-
France region, CNRS-IN2P3 and Université Paris Sud XIMirror positioning
2 spherical mirrors system
e-
Injection laser
2 flat mirrorsTeam #6 RSRM, GIN
INSERM 1 DR, 2 CR,
2MCU, 2PU-PH, 1 AHU, 1 Ph M, 4 PhD
Equipex ThomX
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