LE MEDICAMENT A USAGE HUMAIN - Stratégies de Recherche, Développement et d' Enregistrement
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LE MEDICAMENT
A USAGE HUMAIN
Stratégies de Recherche, Développement et
d’ Enregistrement
Jean Pierre Raynaud
Professeur émérite
Université Pierre & Marie Curie
Paris 6
DUGBM 11 janvier 2019 JP RaynaudPrincipales classes thérapeutiques
(Ventes – CA)
• 1) Anticholestérolémiants
• 2) Antiulcéreux
• 3) Anticancéreux
• 4) Antidépresseurs
• 5) Antipsychotiques
• 6) AINS
• 7) Inhibiteurs de l’ Angiotensine II
• 8) Antagonistes du calcium
• 9) Erythropoïétine
• 10) Antiépileptiques
DUGBM – Paris 11 janvier 2019 JP RaynaudStratégie de Recherche et Développement : choix et priorités
• Trouver des médicaments pour les maladies
sans traitement ou médication efficace
• Eviter les médicaments “me-too”
• Trouver des “niches thérapeutiques”
indications orphelines
DUGBM - Paris 11 janvier 2019 JP RaynaudStratégie de Recherche et Développement : choix et priorités Un médicament éthique doit répondre à des critères précis : • Innovant : véritable progrès • Facilement industrialisable • Enregistrable au niveau international • A travers des délais optimisés, des coûts maitrisés DUGBM - Paris 11 janvier 2019 JP Raynaud
Stratégie de Développement : critères internationaux
• Qualité du Produit Fini : forme pharmaceutique
• Composition justifiée et optimisée
– Dose reproductible
– Biodisponibilité prévisible
– Stabilité compatible
DUGBM - Paris 13 janvier 2019 JP RaynaudStratégie de Recherche et Développement : choix et priorités
Type, taille, implantation, stratégie et culture de l’entreprise
• Axes de Recherche ou Politique de Licence
• Pathologie cible et des indications
• Choix technologiques
DUGBM - Paris 19 janvier 2019
JP RaynaudStratégie de Recherche : diversification technologique
Vaccin nasal
Galénique
Protéines
Biotechnologies micro-encapsulées
Screening
Chimie
NEC
Substances transdermique
Hémi-synthèse Naturelles
DUGBM - Paris 19 janvier 2019 JP RaynaudLa R&D dans l’industrie pharmaceutique
Investissement
par produit AMM
Dvpt
Démonstration/
100% Post-AMM
Confirmation Phase III
25%
Phase II
Phase I GO
17% Connaissance /
Intérêt
10%
Dvpt pharm. GO
NPV
et pré- GO
Recherche (net present value)
2% clinique
GO Temps
1-2 ans 2-3 5-7 ans 6-10 ans
Risque
DUGBM maximum
- Paris 13 janvier 2012 ans Risque minimum
JP RaynaudStratégie de Recherche et Développement : choix et priorités
La sélection doit être précoce et drastique sur :
• Pharmacologie / Modèles animaux
• Toxicologie / Pharmacologie de sécurité
/ Mutagénicité /Carcinogénicité ?
• Pharmacocinétique / Métabolisme (ADME)
• Mise en application de tests génomiques et protéomiques
• Preuves du concept (animal puis homme) et biomarqueurs
• Recherche Clinique dans des populations ciblées: besoin
médical, évaluation du bénéfice risque, facteurs ethniques
DUGBM - Paris 11 janvier 2019 JP RaynaudStratégie de Développement : critères internationaux
EFFICACITE / TOLERANCE: RAPPORT BENEFICE / RISQUE
• Biodisponibilité
• Gamme de doses efficaces : phases I/ II dans des populations
sélectionnées
• Dose / Modalités d'action optimales : études ” confirmatoires"
/phases III dans la population "cible ’’
• Tolérance : nature , fréquence, gravité, sévérité des évènements
indésirables : durée, nombre de patients
• Précautions d'emploi : Etudes dans des populations particulières
• Interactions médicamenteuses : études en co-thérapie ou en
association
=> NOTION D'INDEX THERAPEUTIQUE
DUGBM - Paris 19 janvier 2019 JP RaynaudLa R&D dans l’industrie pharmaceutique
1) Preuve du concept /Proof of concept chez l’homme
Vérification d’une hypothèse pour la poursuite du développement :
Minimum d'exposition clinique (Phases I et IIa)
• Court terme/Petits effectifs -> risque financier et éthique plus restreint
• Nombreux critères d'activité
• Essais comparatifs à un produit de référence
• Elément de valorisation précoce du projet
Simplifier les phases précoces pour accélérer le développement
• faire le minimum requis pour parvenir à l'étape décisionnelle
quitte à compléter le dossier ensuite si cette barrière est franchie
DUGBM Paris 11 janvier 2019 JP RaynaudLa R&D dans l’industrie pharmaceutique
Choix de la dose
2) Décrire une relation dose/réponse
Réponse
Dose
Taux
Dose mini. Augmentation Dose max.
efficace tolérée
DUGBM – Paris 11 janvier 2019 de doses JP RaynaudLa R&D dans l’industrie pharmaceutique
3) Démontrer l'efficacité clinique (phases II/III)
– Avec une méthodologie irréprochable
(essais double-aveugle, randomisés, groupes parallèles)
• contre placebo = essais pivot/pivotaux (au moins 2)
• contre référence = essais supportifs (ASMR)
– Sur des critères pertinents
– Dans une indication considérée/précise
– Proche si possible de la pratique médicale courante
• Identification précise de la population cible
• Analyse principale sur la population "en Intention de Traiter"
– Afin d'obtenir des résultats statistiquement significatifs ,
cliniquement représentatifs /valables.
• Essais internationaux / multicentriques,
DUGBM - Paris 19 janvier 2019 JP RaynaudCTD Modular Organisation Step 4
1
1 Not part
le
du
Regional
Adm inistrative of CTD
Mo
Information
m a ry
2
Nonclin ical Clinical
um
le Overview Overview
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du
Mo
er a
Ov
Nonclin ical Clinical
y
alit
Written & Written
Qu
Tabulated Summaries Summary
CTD
Mod.3 Mod.4 Mod.5
Quality Nonclinical Clinical Study
Study Reports Reports E3
DUGBM - Paris 13 janvier 2012 JP RaynaudAugmenter les chances d’obtenir une
AMM
• Dialogue entre Industrie et Autorités :
avis scientifiques réguliers pendant le développement et
avant soumission du dossier
• L’« EMEA Road Map » propose des centres
d’excellence nationales coordonnées par l’EMEA
• Nomination précoce d‘un Rapporteur soutenant le
développement du nouveau produit
DUGBM – Paris 11 janvier 2019 JP RaynaudSécurité avant tout : des systèmes de
prévention et de gestion du risque pour les
médicaments sont imposés par les Autorités
- Plan de minimisation du risque et information
sur le risque éventuel individuel et collectif
- Mise en conformité de l’information produit
- Conditionnement de taille réduite
- Restriction de délivrance du produit (hôpital) ou
de prescription par spécialiste
- Conditionnement favorisant le Bon Usage
DUGBM Paris 11 janvier 2019
JP RaynaudPrix & remboursement des
Médicaments à Usage Humain
- Première étape : Autorisation de Mise sur le Marché / AMM
. ANSM (AMM nationale et par RM )
. Commission Européenne (procédure centralisée)
-Deuxième étape : Procédure de remboursement Après AMM
. L’ inscription sur la liste des produits remboursables depend de
l’avis donné par la Commission de Transparence” (SMR)-et la
Haute Autorité de Santé.
- Troisième étape : Prix par CEPS
DUGBM – Paris 11 janvier 2019 JP RaynaudConclusion …
- De plus en plus grand de données sont/ seront nécessaires
pour évaluer le rapport bénéfice / risque des nouveaux
médicaments
L’industrie et les Autorités doivent travailler de façon étroite
avant la demande d’AMM
Des engagements post –AMM sont nécessaires
Plan de Pharmacovigilance
Plan de prévention et de gestion du risque
Bon usage du médicament
- Education /FC des professionnels de santé
DUGBM - Paris 11 janvier 2019 JP RaynaudConclusion
La vie du médicament commence après son
développement (gestation) et l’obtention de
l’AMM (sa naissance),
, sa véritable existence est marquée par la
« gestion de sa vie / life cycle management » :
la confirmation de l’efficacité,
la pharmacovigilance
les variations, les nouvelles indications / formes…
DUGBM Paris 17 janvier 2014 JP Raynaud« FIRST TIME IN HUMAN »
• Fonction de l’indication, des populations
• Voie d’administration
• Sujets sains ou patients
• Choix de l’Unité Clinique
• Choix de la première dose / approche PK
• Doses suivantes ?
• Autres approches
– US Exploratory IND
– Microdosing
DUGBM - Paris 17 janvier 2014 JP RaynaudPériode d’exclusivité d’un médicament
Nouvelle législation de l’Union Européenne
- 10 ans à partir de l’autorisation initiale du produit : 8 + 2
- Possibilité d’ extension d’1 an si une nouvelle
indication thérapeutique apporte quelque chose par
rapport aux médicaments existants.
DUGBM - Paris 17 janvier 2014 JP RaynaudLa durée du developpement va-t-elle continuer à augmenter ?
• Graphique a inclure
DUGBM - Paris 13 janvier 2016 JP RaynaudDUGBM - Paris 13 janvier 2012 JP Raynaud
Plan
• Introduction : Populations , Maladies
• Principales classes thérapeutiques : NCE, Biologiques
• Recherche / Développement /AMM
• Clés du Développement
• Autres thérapeutiques
• Conclusion
DUGBM
DUGBM - Paris
- Paris 13 janvier 2012 JP Raynaud
14 janvier 2011PROTOCOLE
CONSIDERATIONS GENERALES (ICH E8 )
POUR LES ETUDES CLINIQUES
Objectives
TYPE D’ETUDE Design
INDIVIDUAL
STUDY
Conduct
Therapeutic use
Analysis
Therapeutic
Confirmatory Report
Therapeutic
Exploratory
Human
Pharmacology
I II III IV PHASES DE DEVELOPEMENT
TIME
DUGBM - Paris 17 janvier 2014 JP RaynaudDUGBM - Paris 14 janvier 2015 JP Raynaud
Causes des décès en France
(pour 100 000)
K CV Respir. Autres Accident Inconnus Total
Hommes
– 1986 311 330 87 155 110 61 1054
– 1992 301 255 87 125 97 48 913
- 1999 282 231 80 134 86 47 861
Femmes
– 1986 138 195 41 94 49 39 556
– 1992 132 151 38 80 41 30 472
– 1999 131 130 38 88 37 29 452
DUGBM - Paris 17 janvier 2014 JP RaynaudStratégie de Développement et d ’Enregistrement
Logique du développement et de l’encadrement réglementaire
Phase I Phase II Phase III
Acceptabilité Activité Efficacité
Bénéfice/ risque
± biodisponibilité ± tolérance ± ASMR
Volontaires sains Patients Patients
Aigû Moyen terme Long terme
Placebo/Multidose Placebo/Comparateurs
x 10 x 100 x 1000
DUGBM - Paris 17 janvier 2014 JP RaynaudDépenses en R&D :
Europe, USA et Japon - 1990-2003
Euromillions, 2002 constant exchange rates
Data 2003: estimates EFPIA & PhRMA
DUGBM – Source: EFPIA members association, PhRMA, JPMA JP Raynaud
Paris 13 janvier 2012Génériques
Définition
Même composition qualitative et quantitative en
substances active et même forme pharmaceutique
que le produit de référence
Bioéquivalence démontrée: possibilité de waiver si les
critères requis sont atteints
Les différents sels, esters, éthers, isomères, mélange d’
isomères doivent être considérés comme équivalents à moins
qu’ils ne diffèrent significativement par leur propriétés en
terme de sécurité et d’efficacité.
DUGBM - Paris 17 janvier 2014 JP RaynaudNouvelles thérapies
• Produits Biologiques
Cellulaires
Tissulaires
Géniques
• Nanothérapies
DUGBM - - Paris 17 janvier 2014 JP RaynaudMaladies Orphelines /Rares
• < 5/ 10000 sujets
• Environ 7000 !
• Causes génétiques, auto-immunes ou ?
• Statut particulier / dossiers- EMEA
• Progrès sensibles (diagnostic et traitement)
mais insuffisants
DUGBM - - Paris 17 janvier 2014 JP RaynaudPopulations vulnérables
• Enfant
• Femme enceinte
» Allaitement
• Personnes agées
DUGBM - Paris 17 janvier 2014 JP RaynaudVous pouvez aussi lire
