NBS Tyrosinémie Type 1 Procédure et conduite à tenir immédiate suite au dépistage
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NBS Tyrosinémie Type 1
Procédure et conduite à tenir immédiate
suite au dépistage
Karine Mention Mulliez
Aline Dernis, Anne Debrabander, diététiciennes
Anne Frédérique Dessein, Biologiste, Laboratoire biochimie métabolique
Centre de Référence des maladies héréditaires du Métabolisme , Lille
Gilles Renom, Laboratoire de dépistage Néonatal, CHU Lille
Journée Dépistage des MHM 2020
Tyrosinémie type 1: FAH
Tyrosinémie type II
Tyrosinémie type III
Alcaptonurie
5 ALA
- PBG Synthase
Porphobilinogen
Taylor Philipps S, 2017
Tyrosinémie type 1: FAH
Tyrosinémie type II
Tyrosinémie type III
Alcaptonurie
5 ALA
Toxique mesurable: SA (moins labile)
(Sassa S, J Clin Invest 1983)
FAA SAA SA et MAA : carcinogènes
- PBG Synthase
Porphobilinogen
Taylor Philipps S, 2017
Intérêt du NBS HT-1
Expérience Québec
Incidence 1/16000
Dépistage depuis 1970 (1970-1998 : Tyr, puis 1998-2014: indirect semiquantitatif SA, à partir de 2014: SA direct MS/MS)
Prevention des complications si diagnostic et traitement avec nitisinone et régime débuté pendant le premier mois de vie
Russo PA, Pediatr Dev Pathol 2001
et ce pour les 20 premières années au moins Larochelle J, Mol Genet Metab 2012; Quebec NTBC Study, Adv Exp Med Biol 2017
Le dépistage néonatal de Tyr-1 et le traitement précoce, réduit:
la survenue de carcinome hépatocellulaire,
le traitement rénal
le recours aux greffes hépatiques
l’errance diagnostique
Giguère Y, Berthier MT. Newborn Screening for Hereditary Tyrosinemia Type I in Quebec: Update. Adv Exp Med Biol 2017
Mayorandan S, Meyer U, Gokcay G, Segarra NG, de Baulny HO, van Spronsen F, et al. Cross-sectional study of 168
patients with hepatorenal tyrosinaemia and implications for clinical practice. Orphanet journal of rare diseases. 2014
Frequency of complications depends on the age at start of NTBC-treatment
a-g: Age at initiation of NTBC treatment and frequency of complications:
The most common complications like liver disease, HCC, renal dysfunction,
rickets and necessity of liver transplantation are shown.
*significant difference (p 13 m =46 patients.
NBS : Pré-analytique
• J3 (H48-H96)
• Sur buvard: sang séché
• Associé aux dépistages antérieurs
• Envoyé par les maternités au CRDN
• Analyse au laboratoire de dépistage néonatal par spectrométrie de masse
en tandem
• Technique ?
• Québec :
• Mesure directe SA par MS/MS ( NQuel Marqueur ?
• Tyrosinémie : Nombreuses études: non sensible, non spécifique
• Tyr augmentée en période néonatale: prématurité, NPT, maladies hépatiques, Tyr II et III…
• Taux Tyr normal à H48 chez 28 % des patients Tyr 1 (faux négatifs) Mitchell GA, 2014
• Substantial number of cases likely remain undiagnosed partly because of inadequate screening for TYR1 (Angileri F et al, JIMD 2015)
• Succinyl Acétone (SA) sanguin par mesure directe (non dérivative) MS/MS: spécifique et sensible Stinton C, Orphanet J R Dis 2017
• SA par MS/MS, Allard P, Clin Bioch 2004, Turgeon 2008, Adam BW, Clin Biochem 2012
• 1er marqueur utilisé par American College of Medical Genetics (ACMG) Newborn Screening 2006 (http://www.acmg.net)
• Inclus dans le panel NBS en 2006 (Watson MS, Pediarics 2006)
• Meilleure approche SA par MSMS, 8 mois de mise en place de technique De Jesus, Mol Genet Metab 2014
• Expérience de Quebec : Giguère Y, Adv Exp Med Biol 2017
• 1970-1998 : Tyr
• puis 1998-2014: SA indirect semi-quantitatif
• à partir de 2014: SA direct MS/MS
• 1998-2016: VPP 79 %, VPN 100 %Quel Marqueur ?
• Tyrosine : Nombreuses études: Tyrosinémie non sensible, non spécifique
• Tyr augmentée en période néonatale: prématurité, NPT, maladies hépatiques, Tyr II et III…
• Taux Tyr normal à H48 chez 28 % des patients Tyr 1 (faux néagtifs) Mitchell GA, 2014
• Substantial number of cases likely remain undiagnosed partly because of inadequate screening for TYR1 (Angileri F et al., JIMD
2015)
• Succinyl Acétone (SA) sanguin par mesure directe MS/MS: spécifique et sensible Stinton C, Orphanet J R Dis 2017
• SA par MS/MS, Allard P, Clin Bioch 2004, Turgeon 2008, Adam BW, Clin Biochem. 2012
• 1er marqueur utilisé par American College of medical Genetics(ACMG) Newborn Screening 2006 (http://www.acmg.net)
• Inclus dans le panel NBS en 2006 (Watson MS, Pediarics 2006)
• Meilleure approche SA par MSMS, 8 mois de mise en place de technique De Jesus, Mol Genet metab 2014
• Expérience de Quebec : Giguere Y, Adv Exp Med Biol 2017
• 1970-1998 : Tyr,
• puis 1998-2014: indirect semiquantitatif SA,
• à partir de 2014: SA direct MS/MS
• 1998-2016: VPP 79 %, VPN 100 %Expérience Allemande, Das A (Mayorandan S, 2014) • Ajout SA par quantification directe sur guthrie MS/MS (Sander J, Clin Chem 2006) • Cout analyse: 2 euros/nouveau né • Mise en place en 2018: quelques mois
Quel Seuil ?
• SA
• Technique : directe, non dérivative
• ChromSystem
• Seuils:
• Pratiques NSQAP (Newbon Screening Quality Assurance Programm) du CDC (Centers for
Disease Control ad Prevention),
• CLIR (Collaborative Laboratory Integrated Reports, Mayo Clinic, https://clir.mayo.edu )
• Turgeon 2008 : > 5 mmol/l
• De Jesus 2012 : seuil 5 mmol/lQuel Seuil ? Stinton C, 2017
Quel Seuil ? • Succinyl Acétone • Technique : directe, non dérivative • Kit Chromsystème 1,23 mmol/l • Chaque Laboratoire doit déterminer son seuil +++
Faux positifs et MHSA (Mild HyperSA)
• Rappel : SA pas augmente dans Tyr II et III
• MHSA
• Pseudo deficients FAH
• MAAH: Maleylacetoacetate isomerase deficiency (MAAI enzyme/GSTZ1 gene)MHSA et Pseudo deficients FAH
Yang H, Mol Genet Metab Rep 2018
• SA p (100-150 nmol/l, NT: Activité FAH partielle : pseudodéficient FAH alleles
• Pas de traitement
• Suivi clinique et biologiqueMHSA et MAAH
Maleylacetoacetate isomerase deficiency (MAAI enzyme/GSTZ1 gene)
• La maleylacetoacetate isomerase (MAAI) est codée par le gène GSTZ1. C’est l’enzyme qui précède la FAH dans la voie de dégradation de Tyr.
• Fonction hépatique normale, INR, PTT, alpha foetoprot N, Caa p N (Tyr), évolution favorable sans traitement (recul 13 ans)
6 patients ayant bénéficié d’un dépistage positif pour la Tyr1 via la SA
Quebec, SA plasma
N < 24 nmol/L
Tyr1 (n=15) > 16 944-74 377 nmol/L
MHSA (n=6) 233-1282 nmol/L (en moyenne 10 fois N, 100 fois moins que Tyr1)
• L’évolution normale des patients MHSA , une diminution progressive de SA avec l’âge.
• Ils sont diagnostiqués comme Tyr1 (ou faux +) et reçoivent du NTBC et une diète, on ne les différenciera pas des patients Tyr1
qui répondent au traitement, alors que pour eux NTBC et diète sont inutiles, juste surveillance de la fonction hépatique, echo, IRM/2 ans
• Considérer le niveau d’augmentation de la SA lors du dosage initial +++(seuil nanomolaire)
• Défaut de sensibilité des méthodes habituelles en GC-MS sans dilution isotopique pour dépister les MHSA
Yang H, Hypersuccinylacetonaemia and normal liver function in maleylacetoacetate isomerase deficiency, J Med Genet 2017Faux négatifs de NBS (forme atypique de HT-1)
• Cassiman D, A novel mutation causing mild, atypical fumarylacetoacetase deficiency (Tyrosinemia type I): a case report , Orphanet J Rare Dis 2009
Pas de dépistage néonatal réalisé
Diagnostic à 4 mois : Hématémèse, épistaxis, hépatomégalie, coagulopathie TPRésultats NBS HT-1 ?
• Valeur de SA sanguin> seuil ? Yang Hao, 2018
• Délai de résultat : J10 –J12 ?
• Le jour même :
• Appel du CRDN par le laboratoire
• Appel du médecin référent par le CRDN
• Appel de la famille, dans quel délai ?Délai apparition des SC de HT-1 /Délai résultat NBS
Mayorandan S, Orphanet journal of rare diseases. 2014
Pas de symptomes à naissance, Mitchell GA 2001
IHC se déclare dans la plupart des cas entre 15 j et 3 mois (Hegarty R, 2015)
Crise porphyrique aigue rapportée à 1 mois (Mitchell, N Eng J Med 1990)Délai apparition des SC de HT-1 /Délai résultat NBS
Mayorandan S, Orphanet journal of rare diseases. 2014
Pas de symptomes à naissance, Mitchell GA 2001
IHC se déclare dans la plupart des cas entre 15 j et 3 mois (Hegarty R, 2015)
Crise porphyrique aigue rapportée à 1 mois (Mitchell, N Eng J Med 1990)
• Une étude de cohorte internationale, regroupant 168 cas en Europe, en Turquie et en Israel, décrit:
- un âge moyen au diagnostic clinique de 12,9 mois,
- et de 0,58 mois chez les patients diagnostiqués par dépistage néonatal / 15,5 mois si diagnostic clinique
• Chez les 28 patients diagnostiqués par DNN,
• un seul a eu des symptômes à l'âge de 12 jours (tubulopathie)
• PTT Normal, a foetoproteine : 277 000 mg/l
• 4 patients ont des échographies abdominales anormalesDélai apparition des SC de HT-1 /Délai résultat NBS
Mayorandan S, Orphanet journal of rare diseases. 2014
Pas de symptomes à naissance, Mitchell GA 2001
IHC se déclare dans la plupart des cas entre 15 j et 3 mois (Hegarty R, 2015)
Crise porphyrique aigue rapportée à 1 mois (Mitchell, N Eng J Med 1990)
• Une étude de cohorte internationale, regroupant 168 cas en Europe, en Turquie et en Israel, décrit:
- un âge moyen au diagnostic clinique de 12,9 mois,
- et de 0,58 mois chez les patients diagnostiqués par dépistage néonatal / 15,5 mois si diagnostic clinique
• Chez les 28 patients diagnostiqués par DNN,
• un seul a eu des symptômes à l'âge de 12 jours (tubulopathie)
• PTT Normal, a foetoproteine : 277 000 mg/l
• 4 patients ont des échographies abdominales anormales
• Expérience canadienne du NBS: Tout patient dépisté Tyr1 (en dehors faux +) présente un allongement de INR à la confirmation
(S2-S3)Suspicion Tyr 1
Appel du laboratoire au CRDN
Le même jour
1. CRDN prévient le médecin référent
2. Médecin référent contacte la famille pour organiser hospitalisation le jour même ou jour ouvré suivant le résultat
(pas appel le jour même si WE entre appel et entrée de enfant), en vérifiant état clinique de enfant par téléphone
Premier RDV : le jour même ou jour ouvré suivant: Hospitalisation conventionnelle (< J15 ?)
1. Explication donnée aux parents
2. Prélèvements pour confirmation diagnostique (cf doc confirmation)
3. Selon INR du jour et taux de SA J3:
- débuter NTBC 1 mg/kg/j en 2 prises
- et régime hypoprotidique AA X Tyr et protéines naturelles
3.Contrôle biologie à 48 h de 1ere dose de NTBC (INR, SA, CAAp) et 7 joursPrise en charge
• En hospitalisation de courte durée (72h), pour
• Prélever le bilan de confirmation (vérifier que tous prélèvements reçus et conformes)
• Récupérer le jour même l’INR
• Débuter traitement, régime et éducation des parents, lien parents/équipe :
• Si INR augmenté
• En fonction niveau SA à J3
• Sans attendre résultats des examens spécialisés de confirmation (délai résultats ?: CAAp et SA p/u
24-48h ?)
• Plusieurs visites du pédiatre, diététiciens, puéricultrices, coordonnateurs
• Attendre confirmation pour débuter traitement ou réfuter le diagnostic (faux positif) si:
• INR strictement normal
• Taux SA J3 peu élevéConfirmation Tyrosinémie type 1 : J10-J12 (S2/S3, J10-J15)
1. Examen clinique (parfois hépatomégalie)
2. Biologie
• NFS, Plaquettes
• TP, PTT, INR, facteur I,II,V (100 % des dépistés ont coagulopathie: allongement PTT et/ou INR))
• ASAT, ALAT, Bilirubine, Glc, iono, uree, créatinine, Bicarbonates, Phosphatases alcalines, Albumine, Calcemie, Phosphorémie
• A foeto protéine
• CAAp
• SA plasma et urines sur nouvel échantillon
• Mesure indirecte du SA par dérivation si SA positif par MS/MS (Quebec NTBC Study, 2017) (Giguere Y, Adv Exp Med Bio 2017)
• Urines: GC_MS, avec dilution isotopique stable (Cyr D, J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2006)
• CAOu
3. Prévoir Echo abdo et examen ophtalmo à distance (dans le mois)
4. Biologie Moléculaire FAH, sans retarder la prise en charge
5. Dépister la fratrieNTBC: inhibe 4-hydroxyphenylpuryvate dioxygénase
• Débuté le jour de l’hospitalisation (après prélèvements faits et conformes, SA +++)
• Si INR allongé et en fonction du niveau de SA du dépistage J3
• Posologie
• Gellule de 2 mg
• 1 mg/kg/j (min , dose multiple de 2, poids 3,5 kg : 2 mgx2/j)
• En 2 prises/j
• Per os, melangé avec lait (seringue)
• Vérifier que stock disponible a pharmacie pour premiers jours de traitement
• Augmenter à 2 mg/kg/j en cas de non réponse biologique
• A adapter pour négativer le SA
• Discuter LT en cas de non réponse a la PEC médicale à 1semaine (ictère, Bilirubine totale > 100 mmol/l,
encéphalopathie, IHC sévère)
• Surveiller taux NTBC plasmatique ou DBS
• Attendre 1 semaine après 1 modification de posologie pour doser NTBC plasmatique
Adapter dose NTBC au niveau de SA p et/ou uTyrosinémie type 1: FAH
Tyrosinémie type II
Tyrosinémie type III
Alcaptonurie
5 ALA
- PBG Synthase
Porphobilinogen
Taylor Philipps S, 2017Consignes diététiques
• Dès suspicion diagnostique : AA XTYR : 1-1,5 g/kg/j et Phe 200 mg/j (4 g protéines naturelles/j)
sous forme de lait 1er age ou AM
Si Allaitement Maternel Si pas Allaitement Maternel
Alternance tétées et AA X Tyr Mélange lait 1er âge et AA X Tyr répartis en 6-8 biberons/j
Apports hydriques : 130-160 ml/kg/j
• A confirmation, selon niveau de Tyr Plasmatique mmol/l (CAAp): adapter les apports en Phe
• Contrôle CAAp, SA, Coagulation à 48-72 h
• Quantité de Phé à adapter à croissance et CAAp très régulièrement les premières semaines et mois
• Taux cible 200 < Tyr < 400 mmol/l (Schiff M 2012, De Laet C 2013, Mayorandan S 2014, Mitchell GA 2017)
• Taux Phe : 25-30 mmol/l (limite inf N), si besoin ajouter de Phe :15 à 30 mg x 4 /j ou 20mg/kg/j (Van Ginkel WG, Nutrients 2019)
• Lait 1er âge ou lait maternel
Adapter régime au taux Tyr plasmatiqueSurveillance
• Clinique
• CAAp : Tyr, Phe
• 72h
• 1/semaine le premier mois
• Puis 1/mois la première année
• Puis au moins /3 mois
• SA plasma et urines/ 3 mois,
• NTBC /3 mois
• Alpha foeto-protéine /3mois
• Echo abdominale : plus fiable pour détecter nodules/6 mois
• IRM abdominal /1 an
• Evaluation multidisciplinaire /1anSurveillance
• Clinique
• CAAp : Tyr, Phe
• 72h
• 1/semaine le premier mois
• Puis 1/mois la première année
• Puis au moins /3 mois
• SA plasma et urines/ 3 mois,
• NTBC /3 mois
• Alpha foeto-protéine /3mois
• Avenir : Tyr, Phe, SA, NTBS sur guthrie (suivi a domicile ..) ???? (Ia Marca G, Anal Chem 2012)
• Echo abdominale : plus fiable pour détecter nodules/6 mois
• IRM abdominal /1 an (ou si nodules suspects): plus fiable pour détecter les tumeurs
• Evaluation multidisciplinaire /1anSurveillance taux NTBC et SA
• NTBC : valeurs différentes en plasma ou DBS
• Taux optimaux (mmol/l) (Mayorandan, 2014: 38 % DBS, 76 % plasma)
• Plasma:
• 30-60 (Holme 2006, Zeybek 2014) (cible = 50 mmol/l, pour inhiber au max le SA)
• 30-70 (Turner 2018, UK Guidelines)
• >50 (Chakrapani 2016)
• DBS: (agreement ERNDIM 2019) (niveau 1,4 à 1,6 fois moindre/plasma)
• 50-150 (Herebian 2009)
• 20-40 (Chakrapani 2016)
• SA plasma et urines (valeurs nanomolaires) (Quebec NTBC Study, 2017)
• Objectif: DBS
• disparition complète et rapide du SA,
• Sous seuil de détection
• (0,1 mmol/l plasma; 0,1 mmol/mol creat urines)
• Corrélation entre niveau de NTBC et SA (Kienstra NS, JIMD 2018)Evaluation • A 1 an des pratiques • Revoir Seuils, VPP, VPN, Se, Spe • Adapter les consignes de prise en charge
Plateau technique
• Médical :
• Equipe maladies héréditaires du MB ou hépato-gastro-pédiatres
• Réanimation néonatale et pédiatrique ?
• Paramédical:
• Diététicienne formée en MB, produits ADDFMS à disposition
• Technique:
• Laboratoire de biochimie métabolique pour confirmation « rapide »:
• CAAp
• CAOu
• SA p et/ou u (dilution isotopique),
• Sang et urines pour Quebec (Quebec NTBC Study 2017)
• Sang et/ou urines si pas de sang possible (Chinsky 2017, Etats unis, SA u)
• Dosage nanomolaire: important pour faux + et suivi
• SA plasmatique et ou sang nécessaire à confirmation et au suivi +++
• Délai de rendu < J14 ?, 48-72 h après prélèvement de confirmation ?
• Laboratoire pour dosage de NTBC plasma ou buvard (DBS)
• Radiologie pédiatrique
• Pharmacie centrale CHU, stock de NTBC disponible 24/24MERCI !
Biologie: En pratique • Dépistage biologique de la tyrosinémie I avec le kit ChromSystems : méthode directe: Pour le dosage de la SA • La pastille de sang séché doit être soumise à une nouvelle extraction avec un réactif spécifique, après une 1 ère extraction des AA & des acylCns • Un étalon interne (EI) marqué spécifique (5 13C) est à reconstituer & ajouté pour quantification. • Les 2 surnageants d’extraction sont rassemblés & tous les métabolites d’intérêt sont dosés en même temps. • Donc, une étape pré-analytique allongée ++
Biologie: En pratique
• Protocole d’extraction des « AA/AcylCns + SA » :
• Perforation du Guthrie ᴓ 3,2mm dans une plaque (1) 96 puits
• Ajout du mix « EI + tampon d’extraction » pour AA + AcylCns
• Agitation 20 min/600 tours/temp. ambiante
• Transfert des surnageants dans une autre plaque (2)
• Ajout à la pastille résiduelle (plaque 1) de l’EI puis du tampon d’extraction spécifiques de la SA
• Agitation 30 min/600 tours/45°C (obligation de l’agitateur thermostaté)
• Mélanger les 2 extraits (plaque 2)
• Agitation 1 min/500 tours)
• Incubation de la plaque 20 min à temp. ambiante avant injection
• → Donc une étape pré-analytique allongée d’une heure
• Délai d’injection : 10 jours pour les AA+acylCns vs 7 heures si SA !
• Quand échantillon pour SA est prêt : doit être injecté dans les 7 heures (sinon plus fiable): Organisation ++++Biologie: En pratique
• Renseignement pris auprès de ChromSystems :
• l’inclusion de l’EI de la SA dans le mix des EI pour les AA & AcylCn est sans doute possible.
• Par contre, il n’est pas sûr que les 2 extractions puissent être couplées en une seule en raison de
propriétés de chaque réactif.
• Deux points à discuter avec leur département R&D !
• (Cette complication de la phase pré-analytique se retrouve avec le kit NeoBase de Perkin Elmer)
• La nécessité d’un réactif supplémentaire (tampon d’extraction + EI) pour le dépistage de la tyrosinémie
conduira à un coût additionnel (qui devra faire l’objet d’une négociation avec le fournisseur)Vous pouvez aussi lire
