NOUVEAUTÉS THÉRAPEUTIQUES EN NÉPHROLOGIE : 10 ANS D'AVANCÉES - ORBI
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Nouveautés thérapeutiques en
n é p h r o l o g i e : 10 a n s d ’ ava n c é e s
Bovy C (1), Delanaye P (1, 2), Jouret F (1, 4), Krzesinski JM (1, 4)
Résumé : L’insuffisance rénale chronique (IRC) altère la Therapeutic innovation in nephrology :
qualité de vie, expose à une morbi-mortalité cardiovascu- 10 years of progress
laire majorée, et peut conduire à la dialyse chronique et/
ou la transplantation rénale. Tout progrès qui freinerait le Summary : Chronic kidney disease (CKD) impairs the qua-
développement et la progression de cette IRC est le bien- lity of life and increases the risk for cardiovascular morbi-
venu. Au cours de ces dernières années, une meilleure mortality. Intensive research is conducted in order to slow
compréhension des mécanismes physiopathologiques de down CKD development and progression. During the past
certaines maladies glomérulaires a permis l’utilisation d’un decade, a better understanding of the pathophysiological
traitement plus ciblé, le rituximab, qui apporte une nouvelle mechanisms of glomerular diseases has highlighted the
option dans des situations difficiles. Des progrès ont éga- benefits of rituximab. Progresses have also been made in
lement été faits dans la compréhension des mécanismes the understanding of the mechanisms of autosomal poly-
expliquant la perte de fonction rénale chez le patient atteint cystic kidney disease, the most frequent inherited kidney
de polykystose rénale autosomique dominante, la maladie disease. These observations led to the discovery and
rénale génétique la plus fréquente. Les études cliniques validation of tolvaptan, a blocker of the V2 receptor of the
ont permis de démontrer la néphro-protection du tolvaptan, antidiuretic hormone as an innovative treatment. Type 2
un antagoniste des récepteurs V2 de l’hormone antidiu- diabetic disease is the leading cause worldwide of end-
rétique. Dans le domaine du diabète de type 2, première stage kidney disease and dialysis. The development of new
cause mondiale de prise en charge en dialyse, l’avènement drugs, such as the gliflozins (inhibiting the sodium glucose
des gliflozines (inhibiteurs de la réabsorption tubulaire reabsorption in the proximal tubule), has contributed to an
rénale de glucose et de sodium) a été une réelle révolu- improvement in the management of the cardiovascular and
tion thérapeutique pour freiner l’évolution de l’insuffisance renal risks especially reducing congestive heart failure rate.
rénale chronique et limiter le risque cardiovasculaire (sur- Another important progress in nephrology since the begin-
tout la décompensation cardiaque) de ces patients. Enfin, ning of the new century concerns a more precise estimation
une meilleure estimation de la fonction rénale a permis de of the kidney function, which allows to better evaluate the
mieux situer le patient dans sa vitesse de progression à slope of CKD progression and test the influence of different
travers les différents stades de l’IRC. Ce faisant, la ges- therapeutic approaches aiming at correcting anemia, hyper-
tion des anomalies métaboliques rencontrées au cours de kalemia, metabolic acidosis and disturbances of calcium
celle-ci, telles qu’anémie, hyperkaliémie, acidose, troubles and phosphate. The present review summarizes all of these
du métabolisme phosphocalcique, s’est améliorée. Cette major advances in the field of CKD diagnosis and treat-
revue fait état des avancées majeures dans le domaine ment, and envisions the future of nephrology for the next
du diagnostic de l’IRC et de ses traitements et envisage decade.
le futur de la néphrologie dans les 10 prochaines années. Keywords : Chronic kidney disease - Glomerulonephri-
Mots-clés : Maladie rénale chronique - Glomérulo- tis - Rituximab - Autosomal polykystic kidney disease
néphrite - Rituximab - Polykystose rénale - Tolvaptan - Tolvaptan - Type 2 diabetes - Gliflozins - Estimation
- Estimation du débit de filtration glomérulaire - Dia- of the glomerular filtration rate - Anemia - Hyperka-
bète de type 2 - Gliflozine - Anémie - Acidose méta- lemia - Metabolic acidosis - Calcium and phosphate
bolique - Hyperkaliémie - Trouble du métabolisme disturbances
phosphocalcique
chez le patient atteint de polykystose rénale auto-
Introduction somique dominante (PRAD); le recours à une
nouvelle classe d’antidiabétiques oraux, les gliflo-
De nombreux progrès ont été réalisés en zines, chez le patient diabétique à risque ou ayant
néphrologie au cours de ces dernières années, déjà une insuffisance rénale légère à modérée; la
grâce aux avancées en biologie, en immunologie recherche d’ une meilleure estimation de la fonc-
et en génétique. Il a donc fallu faire une sélec- tion rénale, capitale pour le suivi des patients et
tion. Nous avons retenu cinq domaines qui nous l’appréciation du bénéfice des mesures thérapeu-
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semblent intéressants à partager avec le lecteur : tiques prises; et, enfin, certaines complications
le recours au rituximab en pathologie gloméru- de l’insuffisance rénale avec des nouveautés
laire; l’usage du tolvaptan pour freiner la crois- intéressantes pour leur traitement.
sance des kystes et la perte de fonction rénale Parmi les avancées en pathologie gloméru-
laire, la dernière décade a été marquée par une
meilleure compréhension physiopathologique de
différentes pathologies glomérulaires, comme
(1) Service de Néphrologie-Dialyse-Transplantation,
les vascularites à anticorps anti-cytoplasme de
CHU Liège, Belgique. neutrophiles (ANCA), la glomérulonéphrite proli-
(2) Service de Néphrologie-Dialyse-Aphérèse, Hôpital férative lupique, ou encore, la glomérulonéphrite
Universitaire Caremeau, Nîmes, France. membraneuse. Au niveau thérapeutique, un
(3) Groupe de recherche Interdisciplinaire de Géno-
protéomique Appliquée (GIGA), ULiège, Belgique. traitement dirigé contre les lymphocytes B, le
(4) Faculté de Médecine, ULiège, Belgique. rituximab (RTX, MabThera®), s’est avéré très
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efficace dans les pathologies où des anticorps d’azathioprine (AZA). L’étude RAVE a comparé
circulants pathogènes ont été produits. l’administration intraveineuse de RTX à celle,
Le RTX est une immunoglobuline chimé- orale, de CYC à 2 mg/kg/jour chez des patients
rique (humain/souris) glycosylée, avec une nouvellement diagnostiqués souffrant de vascu-
affinité spécifique pour la protéine transmem- larite à ANCA ou en rechute de celle-ci (1, 2).
branaire, CD20, exprimée par les lymphocytes De ces deux études, il est ressorti que le RTX
B (mais pas par les cellules souches, les cel- est intéressant lors de rechutes de la vascularite
lules pro-B et les plasmocytes). Ce traitement, ou en cas de résistance ou contre-indication au
administré par voie intraveineuse, entraîne une traitement par CYC.
déplétion des lymphocytes B à mémoire, avec, En ce qui concerne le traitement de mainte-
secondairement, une diminution de la produc- nance, un seul RCT, MAINRITSAN, a comparé
tion des anticorps et des cytokines. Il apparaît deux injections de 500 mg de RTX à 14 jours
donc séduisant d’utiliser ce traitement dans les d’intervalle tous les 6 mois (jusqu’à 18 mois) à
pathologies dans lesquelles un auto-anticorps l’AZA jusqu’au mois 22. Les rechutes ont été
est impliqué. moins fréquentes sous RTX (5 %) par rapport
à l’AZA (29 %) (p = 0,002). Il n’y avait pas de
Les vascularites ANCA-positives différence en termes d’effets secondaires (3).
Les syndromes néphritiques associent insuf- Notons que la meilleure manière d’administrer
fisance rénale à progression rapide, hématurie, ce RTX fait toujours l’objet de plusieurs études,
protéinurie et hypertension. Ils sont typiques des lors de l’induction comme lors du traitement de
glomérulonéphrites rapidement progressives. maintenance.
Dans cette entité, les vascularites à ANCA, si
elles sont rares (20 cas par an par million d’habi- Néphropathie lupique
tants), constituent des urgences néphrologiques. L’atteinte rénale du lupus érythémateux sys-
Elles nécessitent un diagnostic et une prise en témique touche environ un tiers des patients
charge rapides (biopsie rénale, bilan biologique lupiques au moment du diagnostic et constitue
immunitaire avec les recherches d’auto-anti- un facteur de mauvais pronostic. Ses méca-
corps) pour éviter une perte définitive de fonc- nismes pathogéniques sont, entre autres, liés
tion rénale, voire un décès. Elles comprennent à l’interaction entre anticorps, cellules inflam-
la polyangéite microscopique avec granulo- matoires et cytokines (4). L’étude histologique
matose (anciennement appelée «Wegener»), du rein est incontournable en présence de
la polyangéite microscopique et la glomérulo- signes biologiques d’atteinte glomérulaire. L’at-
néphrite granulomateuse éosinophilique avec teinte proliférative glomérulaire lupique est une
polyangéite (anciennement appelée syndrome urgence néphrologique.
de «Churg-Strauss»). Ces pathologies ont, habi-
Cette analyse histologique permet de choisir
tuellement, d’autres signes d’accompagnement
le traitement et, ainsi, d’améliorer le pronostic,
que les signes rénaux, avec atteintes cutanée,
préservant les patients d’une insuffisance rénale
respiratoire, digestive et/ou musculaire. Elles
à court ou moyen terme. Les corticostéroïdes
sont dites pauci-immunes car les anticorps ne
(CS) sont toujours la base du traitement immu-
sont pas détectés dans les glomérules. Ceux-ci
nosuppresseur, mais d’autres approches ont été
présentent, histologiquement, une prolifération
testées avec succès, dont le CYC et le myco-
extra-capillaire (formation de croissants glomé-
phénolate mofétil (MMF). Ici aussi, le RTX a été
rulaires), mais pas de prolifération endo-capil-
testé, vu la pathogénie de la néphrite associée
laire, contrairement à la néphrite lupique.
au lupus avec auto-anticorps circulants.
Les vascularites ANCA-positives bénéficient
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Le seul RCT qui a analysé les effets du RTX
d’un traitement immunosuppresseur d’induc- sur l’atteinte rénale du lupus est l’étude LUNAR
tion, suivi d’un traitement de maintenance. Ils (5). Cent quarante-quatre patients, tous traités
ont modifié le pronostic, mais au prix d’effets par CS et MMF, ont été randomisés dans un
secondaires. L’avènement du RTX tend à modi- groupe placebo ou un groupe recevant du RTX.
fier cette approche thérapeutique. Dans le groupe RTX, on retrouvait 26,4 % de
En ce qui concerne le traitement d’induction, rémissions complètes (RC) et 30 % de réponses
deux essais randomisés et contrôlés (RCT) partielles (RP). Dans le groupe placebo, ces
ont démontré une efficacité similaire du RTX taux étaient, respectivement, de 30,6 % et 15 %.
comparé au cyclophosphamide (CYC). L’étude Les réponses rénales (RC+RP) étaient, respec-
RITUXVAS a évalué des patients nouvellement tivement, 56,9 % et 45,8 % sous RTX et sous
diagnostiqués recevant, soit du RTX avec du placebo. Ces différences n’atteignaient pas le
cyclophosphamide (CYC), soit du CYC suivi seuil de signification statistique.
337Bovy C, et coll.
L’étude RITUXILUP est, de son côté, non nismes physiopathologiques sont de mieux en
contrôlée (6). Elle incluait 50 patients présen- mieux compris. Ce médicament est, maintenant,
tant une néphrite lupique proliférative. Dans clairement indiqué dans le traitement des vas-
cette étude, les patients étaient traités par 1 g cularites ANCA-positives et la GEM. Bien que
de RTX et 500 mg de méthylprednisolone aux son efficacité n’ait pas encore été démontrée
jours 1 et 15, suivis de MMF sans CS. Les résul- dans les autres pathologies, il pourrait être utile
tats étaient très positifs à 52 semaines : 52 % de dans le traitement de pathologies réfractaires
RC et 34 % de RP. aux traitements conventionnels, avec un profil
Actuellement, tant les directives néphrolo- de sécurité rassurant.
giques du Kidney Disease Improving Global Out-
comes (KDIGO) que celles des rhumatologues La p o ly k y s to s e r é n a l e
européens (European League Against Rheuma- a u to s o m i q u e d o m i n a n t e (PRAD)
tism ou EULAR) ne recommandent l’utilisation
du RTX dans la néphropathie lupique qu’après
échec des traitements immunosuppresseurs La PRAD est la maladie rénale génétique la
classiques. plus fréquente, avec une prévalence estimée
à 1/1.000 naissances (10). C’est une maladie
Glomérulonéphrite membraneuse (GEM) génétiquement hétérogène, causée dans ~80 %
des cas par une mutation du gène Polycystic
A côté des formes d’atteintes glomérulaires Kidney Disease (PKD) 1 et dans ~15 % par une
prolifératives avec syndrome néphritique, il y a mutation du gène PKD2. Certains cas de PRAD
des atteintes glomérulaires caractérisées par un atypiques ont été associés à une mutation des
syndrome néphrotique où les œdèmes diffus et gènes GANAB ou DNAJB11 (11, 12). La PRAD
une protéinurie très sévère dominent le tableau. se caractérise par le développement précoce
Ce syndrome est, potentiellement, lié à diverses et bilatéral d’innombrables kystes rénaux,
atteintes du podocyte du glomérule, mais c’est induisant progressivement une augmentation
l’atteinte glomérulaire extra-membraneuse qui du volume rénal et l’altération de la fonction
est la plus fréquente chez l’adulte. La compré- rénale. Une insuffisance rénale terminale (IRT)
hension de la pathogénie de cette GEM a été est observée dans 50 % des cas dès l’âge de
grandement améliorée suite à la découverte de 50 ans. Néanmoins, la sévérité clinique de la
plusieurs auto-anticorps circulants. Le plus inté- PRAD est extrêmement variable, non seulement
ressant de ces auto-anticorps est dirigé contre en inter-familial, mais également en intra-fami-
le récepteur 1 de la phospholipase A2 (PLA2R) lial. Les causes de cette variabilité phénotypique
du podocyte. D’autres auto-anticorps ont ensuite restent peu claires. Les mutations – a fortiori
été identifiés, rendant le développement de cette tronquantes – de PKD1 induisent un phénotype
GEM de moins en moins mystérieux (7). Cette plus sévère que les mutations de PKD2 (13). Le
découverte a ouvert la porte au RTX dans le trai- sexe masculin, l’apparition d’une hypertension
tement de cette pathologie. Nous nous concen- artérielle avant l’âge de 35 ans et une compli-
trerons sur deux RCT publiés sur le sujet. cation urologique précoce telle qu’une infection
L’étude GEMRITUX a comparé un traitement ou une crise de colique néphrétique, sont égale-
anti-protéinurique, non-immunosuppresseur ment des facteurs de risque de déclin rapide de
comprenant des bloqueurs du système rénine la fonction rénale (13). Pour mémoire, la PRAD
angiotensine (SRA) au RTX et n’a observé peut s’accompagner de manifestations extra-
aucune différence statistique entre les deux bras rénales telles que la présence d’anévrysmes
thérapeutique (8). Par contre, l’étude MENTOR intracérébraux, de kystes hépatiques, d’anoma-
(9) ouvre réellement la voie au RTX comme trai- lies cardiaques et de diverticulose colique.
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tement de première ligne dans la GEM. Le RTX En pratique clinique, le diagnostic de la
a été comparé à la ciclosporine (CSA) (inhibi- PRAD est posé sur base d’une échographie
teur des calcineurines) administrée oralement. abdominale montrant la présence de kystes
Si aucune différence de réponse n’est démon- rénaux dans un contexte familial compatible.
trée à 12 mois, par contre à 24 mois, les auteurs Ces critères ont, récemment, été affinés grâce
observent 60 % de rémissions complètes dans à la résonance magnétique nucléaire (RMN) :
le groupe RTX et seulement 20 % de rémissions la présence de 10 kystes rénaux chez un sujet
partielles dans le groupe CSA, sans aucune âgé de moins de 30 ans signe le diagnostic de
rémission complète. PRAD avec une sensibilité et une spécificité de
Il apparaît donc que le RTX renforce l’arsenal 100 % (14). Parmi cette population polykystique,
thérapeutique disponible dans le traitement des identifier les patients à risque de progression
néphropathies glomérulaires, dont les méca- rapide vers l’IRT représente un réel défi (15) !
338Nouveautés thérapeutiques en néphrologie : 10 ans d’avancées
Figure 1. Volumétrie rénale par résonance magnétique. La mesure du volume rénal (droit dans le cas
présent) peut se faire par méthode ellipsoïde (selon la mesure des 3 axes et l’équation
[TKVe = (longeur x largeur x épaisseur) x (Pi/6)] ou selon la méthode stéréotaxique (par mesure en 3D
du contour rénal). D’après Bodson et coll. (15).
Le volume rénal total (VRT), dont la technique antagoniste du récepteur V2 de la vasopressine.
de mesure est illustrée dans la Figure 1, est un Sur base de données précliniques convaincantes,
excellent indicateur de l’agressivité de la mala- l’étude TEMPO (n = 1.445 patients âgés de 18 à
die (16). 50 ans avec un VRT ≥ 750 ml et un débit de fil-
Plus précisément, la classification MAYO tration glomérulaire (DFG) ≥ 60 ml/min/1,73m²)
basée sur la RMN (https://www.mayo.edu/ a été initiée (10). L’augmentation du VRT était
research/documents/pkd-center-adpkd-classifi- statistiquement moindre dans le groupe traité
cation) stratifie les patients en cinq classes (de par tolvaptan par rapport au placebo, avec une
1A à 1E) selon leur VRT ajusté à l’âge et à la décélération significative du déclin du DFG après
taille. Les catégories ≥ 1C ont un risque accru 3 ans de suivi. Bien plus, les patients traités par
de progression rapide vers l’IRT (16). tolvaptan présentaient moins de complications
Dans l’attente d’essais cliniques, les conseils kystiques telles que douleur, infection et héma-
de prise en charge pour ralentir la perte néphro- turie. L’étude REPRISE (n = 1.370 patients âgés
nique étaient (i) l’hyperhydratation, (ii) la cor- de 18 à 65 ans avec un DFG ≥ 25 ml/min/1,73
rection des facteurs de risque cardiovasculaire, m²) a confirmé les conclusions de TEMPO, avec
dont l’hypertension artérielle (fréquente) et un ralentissement statistiquement significatif du
(iii) l’éviction de néphrotoxiques (tels que les déclin rénal à 12 mois (10). Selon les projec-
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anti-inflammatoires non stéroïdiens). Dans ce tions mathématiques, l’IRT serait postposée, en
contexte, plusieurs études de grande envergure moyenne, de 1 an par 4,9 années de traitement
ont été initialement menées dans le domaine de par tolvaptan. Néanmoins, ce médicament pré-
la PRAD portant sur les inhibiteurs de la voie sente, par son action aquarétique, des effets
mTOR, tels que le sirolimus ou l’évérolimus, indésirables majeurs, tels que polyurie, polla-
ou les analogues de la somatostatine, tels que kiurie, nycturie et soif, difficilement supportables
l’octréotide et le lanréotide, mais sans aucun chez plus d’un quart des patients. Une altération
succès cliniquement relevant (10). des tests hépatiques a été observée chez ~5 %
Par contre, la prise en charge du patient des patients, ce qui rend obligatoire un contrôle
polykystique a été fondamentalement modifiée biologique mensuel durant les 18 premiers mois
par la démonstration de l’effet néphroprotecteur de traitement (10). En mai 2015, l’Agence Euro-
du tolvaptan (Jinarc®) (10). Le tolvaptan est un péenne du Médicament a autorisé la mise sur
339Bovy C, et coll.
le marché européen du tolvaptan à visée théra- ment par une athéromasie diffuse des grosses
peutique chez le patient atteint de PRAD (17). artères (allant parfois jusqu’au développement
En Belgique, les critères de remboursement du de la sténose des artères rénales). On peut
tolvaptan (Jinarc®) chez le patient polykystique aussi découvrir, chez le patient diabétique de
sont : âge entre 18 et 55 ans; VRT ≥ 750 ml; type 2 prédisposé à des infections urinaires, une
classe MAYO ≥ 1C; DFG ≥ 25 ml/min/1,73 m²; atteinte rénale tubulo-interstitielle, avec éléva-
absence d’hépatopathie. Sur la logique d’une tion urinaire de l’alpha1 microglobuline, liée à
prise en charge précoce de la PRAD (18), un des séquelles de type pyélonéphrite chronique
essai clinique international, randomisé, multicen- avec des reins aux contours bosselés. Cette
trique et en double aveugle comparant l’effet du atteinte interstitielle se voit aussi, souvent, suite
tolvaptan versus placebo est en cours chez l’en- à la prise chronique d’anti-inflammatoires à
fant atteint d’une PRAD (NCT02442674). visée antalgique. Dans ce type d’atteinte rénale
tubulo-interstitielle, avec tigette urinaire sou-
En guise de perspectives pour les dix pro-
vent négative, une tendance à une hyperkalié-
chaines années, mentionnons la découverte de
mie biologique est constatée précocement qui
nouvelles cibles thérapeutiques potentielles dans
gênera le recours aux bloqueurs du SRA (20).
des modèles in vitro et in vivo de la PRAD. De
récentes observations suggèrent que le métabo- A côté d’un risque d’insuffisance rénale pro-
lisme cellulaire est fortement perturbé en cas de gressive, il y a celui lié à un événement car-
perte fonctionnelle des polycystines 1 et 2 (19). La diovasculaire, dès que le DFG s’approche de
glycolyse aérobie («effet Warburg») semble privi- la barre des 60 ml/min/1,73 m², encore plus
légiée, ce qui induit l’accumulation intracellulaire présent si une albuminurie y est associée. Le
de lactate. L’intérêt thérapeutique d’inhiber cette risque de mourir précocement augmente alors
voie métabolique, notamment par le 2-déoxy- de façon exponentielle (21). Il faut donc gérer
glucose ou la metformine (NCT02656017) dans en parallèle ce double risque.
la PRAD, sera l’objet d’essais cliniques. Par ail- Les freins classiques à cette progression de
leurs, l’impact d’une inhibition de la voie de syn- la maladie rénale sont le bon contrôle du dia-
thèse des glycosphingolipides par le venglustat bète avec la diététique et la metformine en pre-
(NCT03523728) est en cours d’évaluation, tout mier lieu et une cible en hémoglobine glyquée
comme le rôle anti-inflammatoire et anti-oxy- (HbA1c) < 7 %, une cible de la pression artérielle
dant de la méthyl-bardoloxone (NCT03918447). < 130/80 mmHg et une optimisation du bilan
Enfin, la thérapie génique, dont la technicité et lipidique (statine à utiliser pour réduire le risque
l’efficacité ont été démontrées dans d’autres cardiovasculaire élevé chez un patient insuffi-
maladies génétiques (notamment neuro-muscu- sant rénal et diabétique). L’usage, en plus, d’un
laires), fera peut-être un jour partie de l’arsenal inhibiteur du SRA à posologie élevée si pas de
thérapeutique de la PRAD. contre-indication et sans double blocage IEC-
ARAII, est certes utile mais, malgré cela, un
risque résiduel persiste.
La n é p h r o pat h i e d i a b é t i q u e
L’avènement de deux nouvelles catégories
de médicaments antidiabétiques, les gliflo-
Le diabète constitue la première cause mon- zines ou inhibiteurs rénaux de la réabsorption
diale de prise en charge en dialyse. L’atteinte du sodium-glucose (SGLT2), ainsi que les ago-
rénale peut être liée à une atteinte du glomé- nistes des récepteurs du GLP1 (glucagon-like
rule avec passages successifs par les stades peptide-1), mais dans une moindre mesure,
d’hyperfiltration glomérulaire, d’apparition de amène un nouvel espoir dans la possibilité de
microalbuminurie (non détectée à la tigette mieux freiner l’épidémie d’insuffisance rénale
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urinaire et donc uniquement identifiée par un liée à la néphropathie diabétique et ses consé-
dosage quantitatif, à ajuster par gramme de quences redoutables (22). Nous ne parlerons ici
créatinine urinaire), puis de macroprotéinurie que des inhibiteurs SGLT2 car ils ont démontré
(albumine alors détectée à la tigette), puis flé- un réel avantage dans le domaine à la fois de
chissement du DFG. C’est la forme classique- la cardio-protection (surtout par le biais de la
ment rencontrée dans l’évolution au long cours réduction de la survenue de la décompensation
de la néphropathie du diabète de type 1 mal cardiaque) et de la néphroprotection (23-25). Ils
équilibré. Dans le diabète de type 2, caracté- apparaissent fort intéressants en complément
risé par une insulino-résistance, des troubles de la metformine et des inhibiteurs du SRA chez
lipidiques et une hypertension artérielle asso- les patients à haut risque cardiovasculaire et/
ciés, cette évolution est moins typique avec de ou avec néphropathie. Les effets positifs rénaux
plus en plus de baisse du DFG, sans passer comprennent la prévention du développement
par les stades d’albuminurie, explicable notam- de la macroprotéinurie (et sa diminution si déjà
340Nouveautés thérapeutiques en néphrologie : 10 ans d’avancées
Tableau I. Mécanismes principaux de Cette estimation permet d’identifier, avec plus
néphroprotection des gliflozines (inhibiteurs de certitude, les patients atteints de MRC et
de la réabsorption tubulaire proximale de d’agir, le plus tôt possible, pour en identifier les
glucose et de sodium).
causes et en minimiser les conséquences. Rap-
Baisse de : Augmentation de : pelons l’importance d’un dépistage de la MRC
Glycémie, pression artérielle,
Hématocrite et oxygénation
pour le patient hypertendu et/ou diabétique.
pression intra-glomérulaire, acide
rénale
urique, stress oxydant, inflam-
mation rénale, consommation
Bêta-hydroxybutyrate L’estimation du DFG repose sur la mesure
comme substrat énergétique de la créatinine sérique et l’utilisation de la for-
tubulaire en oxygène
mule CKD-EPI (pour «Chronic Kidney Disease
présente), la réduction du doublement du taux EPIdemiology collaboration»). La mesure de
de créatinine, de la nécessité de dialyse ou l’albuminurie est, le plus souvent, réalisée à
encore de la survenue du décès d’origine rénale. partir d’un échantillon, le résultat étant rapporté
Leur administration est donc néphroprotectrice, à la créatinine urinaire. Ces recommandations
même si on observe, à l’initiation et ce, pendant n’ont plus évolué depuis 2012. Cela ne signifie
quelques semaines, une légère baisse du DFG, pas pour autant que des progrès n’ont pas été
à la manière de ce qui avait été noté pour les effectués au cours de ces dernières années.
inhibiteurs du SRA lors de leur prescription. Cet Tout d’abord, la mesure de la créatinine est
effet n’a pas eu de conséquence fâcheuse, au maintenant standardisée, en tout cas pour ce
contraire même pour des DFG aussi bas que qui est des méthodes enzymatiques, ce qui est
30 ml/min/1,73 m², comme observé dans l’étude un grand progrès. Tous les laboratoires utili-
CREDENCE chez des patients majoritairement sant une méthode enzymatique rendent donc,
macroprotéinuriques (26). L’essai rénal CRE- maintenant, le même résultat de créatinine (31).
DENCE avec la canagliflozine a été rapporté en D’autres biomarqueurs ont été proposés pour
détail dans un article récent de la revue (27). Le l’estimation du DFG, dont le principal est certai-
bénéfice des gliflozines sur le plan rénal passe nement la cystatine C. Ce biomarqueur est plus
par différentes voies, partiellement comprises, performant pour prédire le devenir cardiovascu-
dont la réduction de la pression glomérulaire laire du patient et, dans certaines situations, il
(phénomène hémodynamique) (Tableau I). est plus performant également pour estimer le
DFG. Les formules combinant la créatinine et la
Les effets secondaires sont des infections cystatine C sont les plus précises, mais le pro-
génitales mycotiques. Une méta-analyse des blème du surcoût de ce dernier marqueur n’est
effets favorables rénaux de ces gliflozines a
pas entièrement réglé (32). D’autres formules
été récemment publiée, confirmant un effet de
d’estimation basées sur la créatinine ont été
classe et encourageant leur utilisation à visée
proposées depuis 2012, et leurs performances
de protection rénale, même pour des DFG aussi
semblent prometteuses (33). Enfin, dans le
bas que 30 ml/min/1,73 m² (28).
domaine de l’estimation du DFG, la métabolo-
En Belgique, le seuil de DFG qui permet l’ac- mique émerge, ces dernières années, comme
cès à ces médicaments est fixé, pour l’instant, à une voie de recherche intéressante (34). Les
60 ml/min/1,73 m². Au vu des derniers résultats, estimateurs basés sur la créatinine et la cys-
ceci devrait changer, avec extension des possibi- tatine C restent des estimations et le recours
lités de leur prescription pour des DFG plus bas. à des techniques plus précises, comme la clai-
La prescription doit répondre aux critères de rem-
boursement actuels (HbA1c entre 7 et 9 % et prise
Tableau II. Classification de la MRC
de metformine). La révolution apportée par les (anomalies > 3 mois).
inhibiteurs des SGLT2 est abordée en détail dans
Rev Med Liege 2020; 75 : 5-6 : 336-343
un autre article de ce numéro thématique (29). DFG Albuminurie (A)
(ml/min/1,73 m²) (ARC, mg/g)
Nouveautés diagnostiques et G1 ≥ 90 A1 < 30 Tigette -
thérapeutiques dans la maladie G2 60-89
r é n a l e c h r o n i q u e (MRC) 30-299
G3a 45-59 A2
Tigette souvent - ou ±
G3b 30-44
Avancées diagnostiques
G4 15-29 A3 ≥ 300 Tigette +
Le diagnostic de MRC reste basé sur l’estima- GR < 15
tion du DFG (en cinq stades), et sur la mesure
de la protéinurie ou de l’albuminurie (en trois DFG : débit de filtration glomérulaire. G : stades.
ACR : rapport albumine/créatinine urinaires
stades) (30) (Tableau II).
341Bovy C, et coll.
rance plasmatique de l’iohexol, est maintenant ché de nouvelles molécules chélatrices qui ne
souvent proposé. Ses indications et la stan- contiennent pas, ou peu, de calcium, le calcium
dardisation des méthodes doivent encore faire pouvant peut-être participer à la progression
l’objet de progrès (35). desdites calcifications. Les molécules les plus
utilisées, dans ce contexte, sont le sévélamer
Traitement des complications sous ses différentes formes (Renagel®, Ren-
vela®), le carbonate de lanthane (Fosrenol®), et
Les complications classiques de la MRC,
l’oxyhydroxyde sucro-ferrique (Velphoro®) (41).
y compris dans sa forme terminale, sont bien
connues : anémie, hyperkaliémie, acidose méta- Enfin, l’hyperparathyroïdie du patient dialysé
bolique, hypocalcémie, hyperphosphatémie et est une complication classique, avec des consé-
hyperparathyroïdie. L’arsenal thérapeutique pour quences néfastes, tant au niveau osseux que
la prise en charge de ces complications s’est vasculaire. Auparavant, seuls les dérivés actifs
nettement développé au cours des 10 dernières de la vitamine D (Rocaltrol® et 1-alpha-Leo®)
années. Si l’érythropoïétine a révolutionné, il y étaient disponibles dans notre pays. Bien qu’effi-
a 30 ans, la prise en charge de l’anémie rénale, caces, ces traitements pouvaient s’accompagner
un nouveau traitement, oral, est maintenant à d’une hypercalcémie et/ou d’une hyperphospha-
l’étude. Les premiers résultats avec les stabi- témie. Deux nouveaux traitements pour la prise
lisateurs de HIF (pour «Hypoxemia Inducible en charge de l’hyperparathyroïdie du patient dia-
Factor») semblent intéressants, mais doivent lysé sont disponibles. Ces molécules sont des
cependant être confirmés (36). L’hyperkaliémie activateurs du récepteur sensible au calcium,
reste la complication la plus redoutée de la MRC notamment au niveau de la glande parathyroïde.
sévère. Deux nouveaux traitements concur- Ce leurre, en activant le récepteur, va diminuer
rencent, ces dernières années, le Kayexalate®. la synthèse et la sécrétion de parathormone.
Cette résine échangeuse de potassium contre La forme per os, le cinacalcet (Mimpara®), et la
du sodium ou du calcium est souvent mal tolérée forme intraveineuse, plus récente, l’etelcalcétide
au niveau digestif et n’est pas dénuée d’effets (Parsabiv®), sont des médications très efficaces
secondaires graves. Les nouveaux chélateurs pour le contrôle de l’hyperparathyroïdie. Ces
du potassium semblent mieux tolérés et com- thérapies peuvent induire une hypocalcémie, qui
prennent le patiromer (Veltassa®), disponible en est attendue, contrôlable et peu dangereuse. On
Belgique sous conditions de remboursement, et observera aussi, fréquemment, une diminution
le cyclosilicate de zirconium sodique (Lokelma®), de la phosphorémie chez les patients traités.
qui n’est pas encore sur le marché dans notre Certaines données suggèrent, enfin, que ces
pays (37). L’utilisation du patiromer est dédiée médicaments pourraient avoir quelques béné-
au patient diabétique et/ou insuffisant cardiaque fices, non seulement sur la santé osseuse, mais
avec une MRC et une hyperkaliémie. Le but est également en termes cardiovasculaires (42).
de pouvoir poursuivre le traitement par inhibiteur
du SRA chez ces patients, sans les exposer à Conclusion
une hyperkaliémie sévère (38).
L’acidose métabolique de la MRC a long- Cette revue des avancées en néphrologie
temps été négligée. Le traitement de cette com- des 10 dernières années montre la diversité des
plication repose principalement sur l’ingestion progrès réalisés, ce qui offre de belles perspec-
de bicarbonate de sodium. Des données pré- tives de prise en charge à tous les stades de
liminaires laissent penser que le traitement de la maladie rénale, qu’elle soit glomérulaire ou
l’acidose pourrait améliorer, non seulement le tubulaire, et de ses complications. Espérons
pH et le potassium sanguin du patient, mais que les progrès à venir continueront à amélio-
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également le fonctionnement musculaire ou rer la qualité des soins apportés aux patients
osseux. Certains auteurs évoquent le fait que néphrologiques et freineront toujours mieux
le traitement de l’acidose pourrait ralentir la pro- l’épidémie d’insuffisance rénale terminale et ses
gression de la MRC en elle-même (39, 40). Le conséquences néfastes.
rôle néfaste de l’hyperphosphatémie chez le
patient néphrologique est bien documenté. Elle
joue un rôle majeur dans le développement et Bibliographie
la progression des calcifications vasculaires du
patient dialysé, calcifications qui expliqueraient, 1. Jones RB, Tervaet JW, Hauser T, et al. Rituximab versus cyclo-
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