Recherches en Pharmaco Épidémiologie DU Chef de projet 2018/2019 N Yelles - Recherche Clinique Paris ...

Recherches en Pharmaco Épidémiologie
           DU Chef de projet 2018/2019

                              N Yelles

Céphépi : Centre de Pharmaco-épidémiologie de
l’AP-HP
           Présentation et missions
  Structure crée      : 2011
  Scandales sanitaires
  Directive européenne de 2010 imposant des Plans de
   Gestion de Risque
  Objectif du plan stratégique APHP 2010-2014

  Objectif : promouvoir une recherche pharmaco-
   épidémiologique indépendante, de qualité, s’appuyant sur
   une méthodologie rigoureuse

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Définition et rationnel

La pharmaco-épidémiologie…

 Est une discipline à la croisée de l’épidémiologie et de la
    pharmacologie clinique
   Mettant en application les méthodes épidémiologiques
   Pour évaluer, généralement sur de grandes populations, les
    modalités d’utilisation des produits de santé et des stratégies de
    prise en charge, leur rapport bénéfice-risque et leur impact
    populationnel
   En conditions réelles d’utilisation (post-autorisation studies)
   La population étudiée est exposée à un médicament (ou un
    dispositif médical, une intervention, une stratégie de PEC)

Pourquoi des études en pharmaco-épidémiologie ?
Au cours des essais thérapeutiques, plusieurs paramètres peuvent
  impacter la balance bénéfice-risque qui est pourtant évaluée :
 Population des essais cliniques est très sélectionnée (critères
  d’inclusion) , donc non représentative de la population qui va recevoir
  le traitement dans le cadre des soins (en vie réelle)
 Nombre de sujets limité : ne permet pas de disposer d’une puissance
  suffisante pour permettre d’identifier les évènements indésirables
  rares
 Durée des études est trop courte pour permettre d’identifier des
  évènements dont l’apparition se fait au long cours
 Cadre strict de prescription et d’utilisation  modifier la balance
  bénéfice-risque : exclusion des hors AMM et mésusages
 Observance des traitements (dose, fréquence, durée) meilleure dans
  le cadre de l’essai thérapeutique qu’en vrai vie

    Confronter les données expérimentales aux conditions
d’utilisation en pratique de terrain

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Champs d’application
de la pharmaco-épidémiologie : quels
            objectifs ?

Champs d’application de la pharmaco-épidémiologie

   1/ Études de prescription et de consommation de médicaments

Ces études étudient les conditions de l’utilisation réelle des médicaments
après mise sur le marché :
 Caractéristiques, quantitatives et qualitatives : des patients traités, des
  prescripteurs ou des quantités prescrites. profils des prescripteurs et
  des patients traités
 Les différences nationales ou régionales dans l’utilisation des
  médicaments, ou de prescription  représentativité +++
 Les différences par rapport aux indications validées (hors
  AMM/mésusage).
Ces études montrent que la prescription et la consommation dépendent de facteurs multiples, certains
rationnels (issus des conclusions des essais cliniques et validés) et d’autres irrationnels (image
symbolique du médicament, facteurs sociaux, écono-miques, éducationnels...) à l’importance sans cesse
croissante. Elles indiquent une incohérence certaine entre les données pharmacologiques de base, les
conclusions des essais cliniques et la réelle prescription du médicament
Pharmacoepidemiology : definition, methods and applications Jean-Louis MONTASTRUC, , Agnès SOMMET, François MONTASTRUC, Guillaume MOULIS, Haleh
BAGHERI, Christine DAMASE MICHEL et Maryse LAPEYRE-MESTRE

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Champs d’application de la pharmaco-épidémiologie

 2/ Études de l’efficacité des médicaments

En pharmacoépidémiologie, on étudie l’efficacité d’un médicament en
évaluant 2 axes non pris en compte dans les essais cliniques prés AMM :

 L’action au long court (plusieurs mois ou mieux plusieurs années) afin de
  se rapprocher des conditions de vie réelle  des objectifs des
  préscripteurs
 L’efficacité du médicament sur des critères « durs », qui sont des
  paramètres cliniques et/ou qui traduisent une amélioration quantitative
  de la santé du patient : la réduction de la morbidité, de la mortalité ou
  amélioration de la qualité de vie (échelles spécifiques et validées).

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Champs d’application de la pharmaco-épidémiologie

 3/ Étude du risque médicamenteux

Ces études complètent le rôle d’alerte joué par la notification spontanée
dans le cadre de la pharmacovigilance et ont pour but de :

           Quantifier et caractériser un risque identifié : problème de sécurité
            identifié pour lequel il existe une relation causale avec le médicament

           Confirmer un risque potentiel : ex risques connus avec la classe
            thérapeutique en question

           Apporter des informations manquantes ou complémentaires , non
            disponibles avant la demande d’AMM : population non incluse ou sous-
            représentée, administration conjointe d’un autre médicament

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Pharmacovigilance / pharmacoépidémiologie

La pharmacovigilance est la surveillance des médicaments et la
prévention du risque d’effet indésirable résultant de leur
utilisation, que ce risque soit potentiel ou avéré,..

 La pharmacovigilance repose avant tout sur le signalement, par les professionnels
  de santé et des patients, des effets indésirables susceptibles d’être dus aux
  médicaments.
 Ces déclarations sont ensuite validées, évaluées et enregistrées par les centres
  régionaux de pharmacovigilance (CRPV) ou par les entreprises.
 Ces activités - signalement, évaluation, et transmission des effets indésirables -
  permettent d’identifier les risques médicamenteux.
 Si nécessaire, des études complémentaires sont réalisées et le cas échéant des
  mesures correctives sont mises en place afin de réduire ces risques.

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Pharmacovigilance / pharmacoépidémiologie

                      Pharmacovigilance
            Prévention des EI liés aux             Études réalisés dans les conditions
      produits de santé (PS) autorisés                              réelles d’utilisation
                                                            Détection et évaluation d’un
     Système de PV (système visant à                        signal,
      surveiller la sécurité des médicaments ou
                                                            Évaluation de la tolérance et de
      des PS et à repérer toute modification du
                                                             l’efficacité et des facteurs
      rapport entre leurs bénéfices et leurs
                                                             favorisants
      risques)
                                                            Évaluation des actions de
     Recueil, description et déclaration des EI
                                                             minimisation du risque
     Actions de minimisation du risque
                                                            Description des modalités
      (promotion du bon usage, information sur
                                                             d’utilisation des PS
      le risque

                                                                                                11

Types d’étude en pharmacoépidémiologie
      sur un plan méthodologique

Les études observationnelles
Les études observationnelles permettent d’évaluer les effets
des médicaments en situation réelle d’utilisation et trouvent
une place de choix en Pharmacoépidémiologie

                                    Études observationnelles

                       Groupe                                           Pas de groupe
                       contrôle                                            contrôle
                    /comparateur                                        /comparateur

                      Études                                              Études
                    analytiques                                         descriptives

     Études de
      cohortes         Études       Études cas            Études                    Enquête
   Types Exposé /   transversales    témoins           longitudinales         transversale/Sondage
    non exposé

                                                                                                     13

Les essais thérapeutiques
En pharmacoépidémiologie : les essais thérapeutiques
doivent être pensés dans l’optique de pouvoir généraliser à la
population cible  applicabilité des résultats

                          Essais Thérapeutiques

             Études non contrôlée
                                              Groupe contrôle
              : « avant / après »

                                                            Traitement de
                                    Placébo
                                                              référence

                                                                            14

Les Études sur bases de données

Intérêt des données de santé : Richesse des bases
de données médico-administratives et sociales :
couvre de façon continue, permanente et exhaustive
la population

                                                     15

Différents types de bases de données
Le SNDS est le Système National des Données de Santé
 SNIIR-AM :         Données de l’assurance maladie
                                                                                             Données        Données
 Soins de ville et PMSI, statut vital, ALD, CMUc, âge, sexe, lieu de résidence                              AMC
                                                                                             handicap

 EGB :      Échantillon de 1/97éme de la base SNIIRAM.

 PMSI : Données d’hospitalisation
 Motifs d’admission permettant de classer le patient / coûts forfaitaires ou soins onéreux              S
 remboursés individuellement.                                                                           N
                                                                                                        D
 CEPIDc : Causes médicales de décès
                                                                                                        S
 Dossiers médicaux hospitaliers informatisés : principalement des données cliniques
EDS : Entrepôt des Données de Santé AP-HP
Base des cancers du sein des CLCC (centre de lutte contre le cancer du sein)

Différents types d’étude
 Etude sur une base de donnée
 Étude sur une base de données en complément d’une étude terrain :
    études industrielles post-AMM).
 Chainage* (ou appariement probabiliste**) de différentes bases de
    données : EDS AP-HP / PMSI national
 Chainage (ou appariement probabiliste) d’une base de données à une
    cohorte mise en place dans le cadre d’une recherche (étude de terrain) :
    (Etude Psobioteq 2).
* Chainage : concaténation de variables d’un même patient issues de différentes
bases en utilisant un identifiant unique commun aux différents bases
** Appariement probabiliste : concaténation de données d’un même patient issues
de différentes bases en utilisant différentes variables discriminantes, en absence
d’identifiant unique commun ou de la possibilité de l’utiliser

Les Études sur bases de donnés_SNDS

     SNIIRAM                  PMSI
    (CNAMTS)                                                   Données médico-
                             (ATIH)
 Remboursements :
                      Séjours hospitaliers :
                                                 Causes de         sociales         Echantillon
- Consultations et                             décès(CépiDc)      personnes      assurance maladie
                      -    Diagnostics
  honoraires
- Feuilles de soins
                      -    Actes                                 handicapées      complémentaire
                      -    Origine,                                (MDPH)
  (médicaments)
                           destination
  ALD

                                                 SNDS
                                                (CNAMTS)

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Démarches réglementaires

21

Les études observationnelles

                                    Études observationnelles
                                                                                           Catégorie 3
                                                                                          et Hors RIPH

                                    Catégorie 2
                       Groupe                                           Pas de groupe
                       contrôle        ou 3                                contrôle
                    /comparateur                                        /comparateur

                      Études                                              Études
                    analytiques                                         descriptives

     Études de
      cohortes         Études       Études cas            Études                    Enquête
   Types Exposé /   transversales    témoins           longitudinales         transversale/Sondage
    non exposé

                                                                                                         22

Les essais thérapeutiques

                                                             Catégorie 1 +++
                                                             Catégorie 2 (si pratiques
                                                             de soins)

                       Essais Thérapeutiques

          Études non contrôlée
                                           Groupe contrôle
           : « avant / après »

                                                         Traitement de
                                 Placébo
                                                           référence

                                                                                         23

Quelles démarches réglementaires?

 BDD : Quelles démarches réglementaires?
       EGB          SNIIR-AM              EDS APHP

                    Soumission
                      à l’INDS           Soumission
                                           Au CSE
 Données Agrégées
  Procédure                Soumission
                           CEREES/CNIL    Soumission
 simplifiée
                                         CEREES/CNIL
                                         (si chaînage)
                     Demande
                     extraction
                      données
                      CNAMTS

25

Qui sont les porteurs des études en
     pharmacoépidémiologie ?

                                      26

 Industriels à la demandes des autorités :
  PGR et Études Post AMM
 Études faites par ou à la demandes
  d’organismes publiques : ANSM, CNAMTs
  …
 Études à l’initiatives de sociétés savantes
 Études en partenariats Publique/Privé

                                                27

Avis +/- Demande d’Etude
                        Post-Inscription

                        PGR

Évaluation du rapport
bénéfice/risque

 évaluation du
 SMR (ISP) et
 de l’ASMR

Évaluation économique

                                               28

29

Conclusion et Perspectives

 Avec la perspective des thérapies médicamenteuses de plus
    en plus novatrices
   L’arrivée des objets connectés
   Sécurité, tolérance -> Implication et intérêt des patients

       Études en pharmacoépidémiologie de qualité, s’appuyant sur une
méthodologie rigoureuse

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Quelques exemples ….
 L’amélioration de la qualité de vie des patients traités pour un psoriasis
   modéré à sévère par biothérapie est-elle plus importante que celle des
   patients traités par méthotrexate ?

 Quelles sont les modalités d’utilisation des médicaments antalgiques chez les
  enfants ? Quelle est la part de presriptions non conformes aux
  recommandations ?

 Les antivitamine K sont-ils responsables de plus d’évènements
  hémorragiques que les anticoagulants oraux directs et si oui quels sont les
  facteurs individuels qui favorisent ces évènements ?

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Pour en savoir plus…

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L’ENCePP
http://www.encepp.eu/

L’ENCePP    (European     Network     Centres                                       for
Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance)
 projet mené par l’EMA
 objectif de renforcer la surveillance post-AMM des produits de
  santé en facilitant la conduite d’études
 s’appuie sur         un     réseau       d’excellence         (80     institutions)
  comprenant
          •   des centres de recherche,
          •   des centres de soins,
          •   des bases de données de santé,
          •   des registres électroniques
          •   les réseaux européens portant sur certaines maladies rares, certains champs
              thérapeutiques ou certains effets indésirables.

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Objectifs de l’ENCePP

 Établir une liste de standard méthodologiques
 Adopter un code de conduite pour promouvoir la
    transparence et l’indépendance de la recherche
    conduite au sein du réseau
   Établir un catalogue des ressources disponibles
   Établir un registre électronique libre d’accès ou
    toutes les études ENCePP seront enregistrées avant
    leur début. Le registre sera également ouvert à
    l’enregistrement d’études non-ENCePP.

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Merci pour votre Attention

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