Suivi de l'hémostase pendant les procédures d'hémodialyse et d'ECMO
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Suivi de l’hémostase pendant les
procédures d’hémodialyse et d’ECMO
Pr Claire POUPLARD
Namur, 21 Mars 2019
Unité d’hémostase clinique et biologique
EA 7501- Equipe « Anticorps, récepteurs Fc et réponse clinique »
Hôpital Trousseau (CHU de Tours) et Université François Rabelais - Tours
Suivi de l’hémostase pendant
l’hémodialyse
Hypercoagulabilité induite par l’hémodialyse
Contact du sang avec des
surfaces synthétiques
Activation de la phase
‘contact’ (FXII, PK)
Activation des cellules
sanguines : plaquettes,
monocytes
Première cause d’arrêt prématuré d’une séance
Augmente le coût
Thrombose du circuit de dialyse :
Augmente la charge en soins
Réduit l’efficacité de l’épuration extra‐rénale
Dysfonction plaquettaire: Dysfonction endothéliale:
défaut de secrétion modification des multimères de
VWF, augmentation de NO et PGI2
Le patient hémodialysé :
à risque hémorragique
Comorbidité cardio vasculaire
Traitement anti-plaquettaire,
anticoagulants oraux
Anémie
Un équilibre difficile à trouver ….
L’anticoagulation en hémodialyse (systémique) habituelle:
Soit HNF: 25 UI/kg la 1ère heure puis 12,5 UI/kg/heure avec
arrêt possible 30 à 60 min avant la fin de la dialyse (si dialyse <
4h)
Soit HBPM: environ 50 UI/kg en début de séance…. A préférer
selon les Recommandations européennes +++*
PAS DE SURVEILLANCE du TCA ou de l’héparinémie !!
Estimation de la quantité d’héparine moyenne calculée chez le patient HDC:
1 MUI / AN
* ERBP Nephrol Dial Transplant 2002
Et les plaquettes ?
TIH en dialyse • Délai: 5 à 10 jours après le début d’utilisation d’héparine (NFS plaquettes à la 3ème séance de prise en charge à ne pas oublier!!) • Prévalence TIH: 0,2% à 5% chez les patients en hémodialyse chronique Dut Clin Kidney J 2013 • Prévalence d’Ac anti PF4: est importante de 17% chez les patients hémodialysés Shen AJKD 2012 • Plusieurs études ont montré que la présence d’AC anti PF4 (avec ou sans thrombopénie) augmente de 2 à 7 fois la morbi- mortalité des dialysés Murebee Surgery 2004 , Carier kidney Int 2008, Krane Clin J Am Nephrol 2010
Quelle surveillance des plaquettes ?
• Epuration extra rénale sous HNF : risque élevé
NFS avant et après chaque séance
• Epuration extra rénale sous HBPM: risque faible
Pas de contrôle systématique de la
numération des plaquettes
Dialyses sous HNF
212 patients
69/212 (32,5%) patients
développent des Ac anti FP4/H Pas d’association avec l’évolution
de la numération plaquettaire et
Avec DO > 1 : 5,2% de patients
les évènements thrombotiques
La TIH en hémodialyse est très rare
JJ Young; Sem in Dialysis 2006TIH en hémodialyse au CHU de Tours :
présentations cliniques
Recueil entre 1997 et 2018 de TIH chez le patient dialysé
(service de néphrologie et réanimation médicale du CHU de Tours)
Sur 12 années, seulement 12 cas de TIH = Très Rare
• Utilisation HBPM pour anticoagulation du circuit
• Age médian: 69 ans
• Délai médian d’apparition de la thrombopénie = 8 jours
• Délai médian entre l’initiation de la dialyse et le diagnostic = 14 jours
• 6 patients avaient un contexte septique
• Nadir médian de plaquettes = 39 G/L
Mémoire de DES de Néphrologie 2013 Dr Salmon GandonnièreTIH et dialyse : une présentation parfois atypique
• Biologie: Diminution des plaquettes d’environ 50% dans les 5-10 jours
après avoir commencer l’héparine
• Le plus souvent asymptomatique sur le plan clinique
• Coagulation prématurée du circuit de dialyse (Attention: le reflexe c’est
d’augmenter la dose d’anticoagulant!)
Fréquentes
• Thrombose de l’abord vasculaire (40% Etude monocentrique Mureebe surgery 2004 )
• Forme sévère, rare, à type de réaction anaphylactoïde ( 5 à 30 min
après l’injection d’héparine) jusqu’à l’arrêt cardio-respiratoire Matsuo Thrombosis
Research 2012
Score des 4T’s difficile à réaliser dans ce contexte cliniqueSuivi de l’hémostase pendant l’ECMO
Activation de la coagulation et ECMO
Activation de la phase
Contact du sang avec des surfaces ‘contact’ (FXII, PK)
artificielles : adhésion fibrinogène, VWF
Circuit hépariné
Adhésion des plaquettes, activation du
Willebrand par les forces de cisaillement
Oxygénateur
Activation de GpIIbIIa plaquettaire
Centrifugeuse
Activation de la coagulation,
Pompes centrifugeuses : effet vortex qui aspire le sang et l’éjecte en périphérie
Utilisation systématique d’une anticoagulation par
HNF : 50 à 100 UI/KgUn équilibre encore difficile
Traitement par HNF
Consommation des facteurs de la
coagulation
Au moment de la pose de l’ECMO:
hémodilution lors de l’amorçage du Perte des Multimères de haut poids
circuit (700 ml de cristalloïde) moléculaires du VWF
Thrombopénie
Risque de saignementsWillebrand acquis et ECMO
2018
2018
M Mazeffi, 2018
Perte rapide des multimères de haut poids
moléculaire lors de la pose de l’ECMO
Impact du type assistanceDoit on évaluer le VWF durant l’ECMO? • Pas de façon systématique • Uniquement si saignement • PFA® ? : Anémie + Thrombopénie = pas de PFA • Multimères? : non disponible en routine • Ratio vWFRCo/VWF Ag • Ratio CBA/VWFAg
Surveillance de l’hémostase durant l’ECMO • Paramètres au laboratoire – TP – TCA – Anti Xa – NFS – Ddi – AT • Biologie délocalisée : POC – ACT – ROTEM®/TEG® – Whole Blood Platelet aggregometry (Multiplate®)
Enquête de pratique
Ped Crit Care Med, 2013
97% des centres réalisent un ACT
100 % des centres réalisent une NFS
94 % des centres réalisent un TP/TCA
97 % des centres réalisent un dosage du Fibrinogène
37 % des centres réalisent régulièrement
le dosage des DDiACT – TCA - Anti Xa : quel test
privilégier ?
S Atallah et al, 2014; Transfusion
C Delmas et al, 2018; J Int Care med
L’ACT semble peu sensible aux variations posologiques en HNF ….25,6% de résultats
concordants
Cibles anti Xa : 0,3 – 0,7 U anti Xa
Cibles basse : 0,15 – 0,35 U Anti Xa si risque saignements
Le taux de discordance TCA vs Anti Xa est plus
élevé quand l’INR et l’hémolyse augmententUn test est il meilleur qu’un autre ?
• Pour mesurer la concentration d’HNF?
– Anti Xa : OUI mais n’évalue pas l’effet anti-IIa
– Impact des C° circulantes d’AT sur l’activité Anti-Xa
• L’ACT
– N’est pas sensible aux variations de C° d’HNF
– Renseigne de façon globale : impact de la C° des facteurs
de la coagulation, du taux de Fg, numération plaquettaire,
l’hémodilution.Une subtilité à connaître sur la mesure
de l’activité Anti-Xa
FXa purifié
Fxa libre en excès
HNF + AT
=
Anti Xa
+
Substrat
[FXa - AntiXa] +
Chromogène
du Fxa* Substrat
Si déficit en AT du patient : Activité Anti Xa sous estimée avec risque de sur-prescription de
l’héparine. Mais reflète mieux l’activité de l’héparine in vivo
Certains réactifs apportent de l’AT : résultat uniquement dépendant de la C° en héparine
circulanteEt les tests Globaux ?
Tests visco-élastiques (TVE)
Caillot initiation cinétique stabilisation fibrinolyse
CT CFT MCF LI 30 ROTEM®
R K MA LY30 TEG®
CFT LI 30
K A5 A10 LY30
MCF
CT MA
R
ROTEM®
Thromboélastométrie
TEG®
ThromboélastographieROTEM Sigma® Un vrai POC Simplicité d’utilisation +++ Coût +++
Les Réactifs pour des Tests ROTEM® Ciblés
INTEM Test global: voie intrinsèque TCA
EXTEM Test global: voie extrinsèque TP
FIBTEM Test discriminatoire: sans plaquettes Fg
(uniquement caillot de fibrine, à comparer avec EXTEM)
HEPTEM Test discriminatoire: avec héparinase
(à comparer avec INTEM)
APTEM Test discriminatoire: avec antifibrinolytique pour
détecter fibrinolyse (à comparer avec EXTEM)
EXTEM, FIBTEM et APTEM : contiennent un inhibiteur de l’héparine qui est neutralisée jusqu’à
5 UI/ml
Référent : vpiJ Cardiothoracic and vascular Anesthesia, 2014
Série de 10 patients
Durée de l’ECMO : 10 jours [5- 14]Le ROTEM pourrait avoir un intérêt : relation entre la
Solidité du caillot (MCF) et saignement
Des résultats fiables peuvent être
obtenus en 10 minutesECMO VV et utilisation du TEG
(paramètre K)
Panigana et al
Ann Int Care 2018
42 patients
Plus faible administration d’héparine dans le groupe suivi avec le TEG
Sans différence d’évènements indésirables57 patients
Le multiplate® Agrégation plaquettaire sur sang total • Très peu ou pas de littérature dans cette indication • Ce n’est pas un POC • Sensible aux dysfonctions plaquettaires • Sensible aux taux de VWF
Surveillance des plaquettes ou
cours de l’ECMO :
TIH, Yes or No?
• Un risque de TIH encore mal estimé
– Laverdure F Intensive care medicine. 2016 : 4%
– Sokolovic M Critical care medicine 2016 : 8,3%
– Kimmoun A Intensive care medicine. 2018 : 0,36%Frequency and clinical impact of platelet factor 4-specific antibodies in patients
undergoing extracorporeal membrane oxygenation
C Vayne, MA May, T Bourguignon, E Lemoine, EA Guery, J Rollin, Y Gruel, C Pouplard
Article en révision : Thrombosis and Haemostasis
• Objectifs: Evaluation prospective monocentrique (Réanimation CCV CHRU Tours)
de la fréquence des anticorps anti-FP4/H sous ECMO veino-artérielle
de leur impact sur la numération plaquettaire et l’évolution clinique
• Méthodes:
• Recherche d’IgG anti-FP4/H (ELISA HAT45G, Immucor)
- - - - + +
Février 2014 Janvier 2018
90 adultes avec pose d’ECMO V/A
ECMO < 5 jours Avan J1 J2 J3 Jn Fin ECMO
exclusion (n= 24) t
ECM
O
• Evaluation de la pathogénicité des anti-FP4/H (Ac activateurs)
Pas d’échantillon disponible (Test de libération de sérotonine radiomarquée, SRA)
exclusion (n= 9)
• Recueil des données clinico-biologiques:
• numération plaquettaire
inclusion finale • sepsis
(n= 57) • thrombose
• survieLes anticorps anti-FP4/H sont fréquents au cours de l’ECMO
patients ayant développé des IgG anti-FP4/H
p < 0. 0001
3 15 15 15 15 35 40 60 60 75 90 95 100 %
100
90
IgG anti-PF4/H
80
% patients immunisés
2 70
60
50
40
1 30
20
10
Seuil positivité
0
0 avant 1
before 2 3 4 5 6 7 8 9 10 26
ECM
ECMO
O
avant ECMO fin ECMO
• La moitié des patients se sont immunisés dans
Détection d’IgG anti-FP4/H les 5-6 premiers jours de l’ECMO, et 95%
• Avant l’ECMO: 5% des patients ( ) d’entre-eux dans les 10 jours
• A la fin de l’ECMO: 35% des patients
mais sont majoritairement non-pathogènes
Seuls 3 patients (5%) ont développé des IgG anti-PF4/H activateurs des plaquettes (SRA +, ), et
présentaient des titres élevés d’anticorps (> 1,5)Les anticorps anti-FP4/H non-activateurs n’impactent pas
l’évolution clinico-biologique des patients sous ECMO
patients non-immunisés (n=37) 3 patients avec des Ac anti-FP4/H activateurs dont 2 TIH+
300 patients avec Ac anti-FP4/H non-activateurs (n= 17) 300
Diagnostic TIH
numération plaquettaire (G/L)
Patient 1
250 250 Arrêt HNF argatroban
Patient 2
Patient 3
200 200
Pas de
150 150 diagnostic
TIH, décès
100 100
50 50
médiane +/- écart interquartile
0 0
avant
before 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 before 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
ECMO
ECMO jours d’ECMO ECMO
• Chute précoce de la numération plaquettaire
(NP) avec stabilisation à J5-J6, suivie d’une Patients avec Ac anti-PF4/H
remontée lente activateurs:
• P1: baisse de la NP à J8
• P2: baisse de la NP à J6
• Absence d’impact des anticorps anti-FP4/H • P3: NP stable
non-activateurs sur la survenue de
thrombose et la survie des patients (données
non-présentées)Messages clés sur la TIH sous ECMO • Les anticorps anti-FP4/H sont fréquents au cours de l’ECMO mais majoritairement non-pathogènes • Ces Ac ne sont pas associés à une évolution plus critique • Un test immunologique positif doit toujours être associé à un test fonctionnel afin de confirmer le diagnostic • Un titre élevé d’anticorps anti-FP4/H (DO >2) est en faveur du diagnostic de TIH • Une chute de la numération plaquettaire ou une absence de correction après J5-J6 doivent faire suspecter une TIH et nécessitent la recherche d’anticorps anti-FP4/H
Conclusion
• Grande hétérogénéité clinique des patients :
conditionne le traitement anticoagulant
• Grande hétérogénéité des circuits : les
conclusions des études ne sont pas toujours
applications à toutes les situations
• Hémodynamique perturbée des patients
• L’expertise de l’équipe médicale est primordiale
Pas de prise en charge biologique universelleUne certitude cependant N’oubliez pas de surveiller le circuit !!!
Remerciements
Caroline Vayne
AHU
Service d’Hématologie Hémostase
CHU Tours
Pr Yves Gruel
Service d’Hématologie Hémostase
CHU Tours
Dr Marc Antoine May
Anesthésiste
Chir Cardiaque
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