SUIVI THÉRAPEUTIQUE PHARMACOLOGIQUE EN ONCOLOGIE DU GAZ MOUTARDE À L'IMMUNOTHÉRAPIE - AcadÉmie nationale
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SUIVI THÉRAPEUTIQUE PHARMACOLOGIQUE
EN ONCOLOGIE
DU GAZ MOUTARDE À L’IMMUNOTHÉRAPIE
Angelo PACI, PU-PH
Chef du Service de Pharmacologie et Analyse du Médicament
Institut Gustave Roussy, Grand Paris, France
Université Paris Saclay, Grand Paris, France
18 septembre 2019
Suivi Thérapeutique Pharmacologique
Centre National de Ressources Textuelles et Lexicales
(CNRTL – CNRS)
Pharmacologie : Partie de
la matière médicale qui a
pour objet de faire connaître
les médicaments et d'en
éclairer l'emploi.
Pharmacocinétique
Pharmacologique Thérapeutique
Pharmacodynamie
Thérapeutique : Partie de la
médecine qui a pour objet la
manière de traiter, de soigner
et de guérir les maladies.
Académie de Pharmacie – 18 septembre 2019 2
La Pharmacocinétique A.D.M.E.
Administration Absorption
Distribution
Métabolisme
Elimination
• Devenir du médicament dans
l’organisme
• Ce que l’organisme fait au
médicament
Académie de Pharmacie – 18 septembre 2019 3
La Pharmacodynamie Ce que le médicament fait sur
l’organisme
Administration
Effets du médicament
• Pas d’effet non efficace
• Effet thérapeutique efficace
• Effets secondaires toxicité
Académie de Pharmacie – 18 septembre 2019 4
Sources de variations de la réponse
• État physiologique (sexe, taille, IMC,…)
Prescription • Etat pathologique (IR, IH, …)
Administration • Traitements associés (IAM)
• Facteurs environnementaux (fumeur…)
• Alimentation (jus de pamplemousse…)
ADME
Observance
Concentrations
sanguines
Pharmacodynamiques
• Sensibilité des récepteurs
• Polymorphisme génétique
Même médicament,
même dose
effets différents
entre les patients Site d’action
Effet
Académie de Pharmacie – 18 septembre 2019 5
Pourquoi?
Diminuer le taux d’échec
Réduire la fréquence/la sévérité des effets
indésirables et/ou toxiques des médicaments
Participe à la prise en charge individualisée des patients
Thérapie moléculaire ciblée
Académie de Pharmacie – 18 septembre 2019 6
Comment suivre la réponse ?
Signes cliniques directs : Antihypertenseur
Signes cliniques indirects : Antibiotique
Effets pharmacologiques
> Anticoagulant oral / TP, INR
> Imatinib / transcrit BCR-Abl
Suivi Thérapeutique Pharmacologique (STP)
Mesure des concentrations sanguines d’un principe actif Ex : administration par voie orale
dans le but d’adapter la posologie pour chaque individu
Concentration sanguine
afin d’atteindre la zone thérapeutique
Zone thérapeutique
Effet
thérapeutique
Académie de Pharmacie – 18 septembre 2019 7
Suivi Thérapeutique Pharmacologique
Quels paramètres?
Ex : administration par voie orale
Effet
toxique
Concentration sanguine
Zone thérapeutique • AUC : Exposition
Effet • Css : Etat d’équilibre
thérapeutique
• Crés : Résiduelle
Absence
d’effet
Temps
Il existe une relation PK/PD : Dose-Concentration-Effet
Académie de Pharmacie – 18 septembre 2019 8
STP pour quels médicaments ?
Antiépileptiques (carbamazepine, clonazepam,…)
Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus,…)
Antirétroviraux (antiproteases)
Antibiotiques (aminosides, glycopeptides)
Anti-arythmiques (lidocaïne, quinidine)
Cardiotoniques (digoxine, digitoxine)
Neuroleptiques (clozapine, haloperidol, risperidone,…)
Académie de Pharmacie – 18 septembre 2019 9
Les anticancéreux sont ils de bons
candidats pour le STP?
Bonne relation concentration – effet
Variabilité inter-individuelle de la relation dose-concentration
Zone thérapeutique étroite
Réponse pharmacologique précoce difficilement accessible
Interactions médicamenteuses susceptibles de modifier la PK/PD
Risque toxique important :
Faible spécificité (Chimiothérapie)
Dose recommandée basée sur la recherche de la DMT (30% d’EI graves)
Académie de Pharmacie – 18 septembre 2019 10Le suivi thérapeutique pharmacologique en oncologie
Le gaz moutarde en oncologie : Melphalan Agent alkylant de la famille des moutardes azotées Traitement des neuroblastomes de l’enfant IR aigüe et/ou néphrectomie Dose de 140 mg/m² AUC cible 423 mg/L.min (B. Tranchant CCP 1989) Dose-test : 10% de la dose à distance du traitement Estimation de la clairance et calcul d’AUC Proposition d’adaptation posologique pour le traitement à dose pleine Réduction de la dose de 50% Académie de Pharmacie – 18 septembre 2019 12
Un alkylsulfonate en oncologie : Busulfan
Agent alkylant de la famille des alkylsulfonates. Pierre angulaire des
conditionnements de CSH
Agit sur cellules anormales et progéniteurs hématopoïétiques : myélo-ablation
Haute dose : conditionnement préparatoire à une greffe de moelle (HSCT) pour
des pathologies malignes ou non malignes chez l’Adulte et chez l’Enfant.
Ad. = 0,8 mg/kg/dose ; Enf. = selon le poids ; 16 doses/4j
Maladie veino-occlusive du foie (MVO) et Hypertension artérielle pulmonaire
(HTAP)
Académie de Pharmacie – 18 septembre 2019 13Un alkylsulfonate en oncologie : Busulfan
Busulfan
Clairance Bu
Clairance variable en fonction du poids
6
(ml/min/kg) P34kg Adults
0.80 mg/kg
Doses recommandées chez l'enfant pour
34mg/kg
kg (n=127) atteindre la cible thérapeutique
Pharmacocinétique dans la population pédiatrique
- Variabilité inter et intra-patient de l’AUC à 30% et 20%.
- Le poids est la covariable principale pour expliquer la
variabilité pharmacocinétique du busulfan.
Académie de Pharmacie – 18 septembre 2019 14Un alkylsulfonate en oncologie : Busulfan
Percent AUCs within [900 -1500 µM.min]
100% 90%88%
90%
76% 79% 78%
80% 73% 76%
70%
70%
60%
60% 59%
50% Observatoire
Busulfan
34 kg
(n=72) (n=67) (n=29) (n=21) (n=16)
Weight groups
Académie de Pharmacie – 18 septembre 2019 15Un alkylsulfonate en oncologie : Busulfan
Busulfan Observatoire national suivi thérapeutique Observatoire
Busulfan
Depuis 2006 plus de 800
jeunes patients ont été suivis
Académie de Pharmacie – 18 septembre 2019 16Quid des Thérapies moléculaires ciblées?
Des armes de destruction massives aux
frappes chirurgicales
Chimiothérapie Thérapie Moléculaire Ciblée
conventionnelle (1940 -1990) (1991 à aujourd’hui)
Académie de Pharmacie – 18 septembre 2019 18Des armes de destruction massives aux
frappes chirurgicales
Cas des
inhibiteurs de
tyrosine
kinase (ITK)
« Vous avez
dit ciblé ?? »
« Dirty drugs »
Karaman et al. Nat Biotech 2008
Académie de Pharmacie – 18 septembre 2019 19/09/2019 19ITK candidats au STP? Oui du fait du patient
et de sa maladie… Pharmacodynamie
• Traitement oral chronique : Observance
Sorafenib
• Résistances : 150
Area under the concetration-time
n = 40
• Résistances (de novo / acquises),
curve (ng/mL.h)
• Auto-induction métabolique 100
50
• Facteurs de variabilité PD :
• Hétérogénéité génétique des cibles (sensibilité tumorale), 0
• Fond pharmacogénétique de chaque patient,
Day 30 Day 60 Day 90 At progression
Arrondeau et al, Invest New Drugs 2012
• Facteurs environnementaux,
Dose standard: 5 mg x2/jour, mais variabilité PK importante
Intérêt d’une escalade de doses ?
Axitinib
Données poolées – cancer du rein
• Conséquences variabilité : 1,00
ASC après titration de dose
• Inefficacité
Proportion de patients
ASC < 150 ng.hr/ml
0,75 ASC > 150 ng.hr/ml
• Sélection de clones résistants si sous-exposition 0,50
Médiane de SSP:
32 vs 52 semaines
• Toxicité si sur-exposition 0,25
0,00
0 20 40 60 80 100 120 140
SSP (semaines) D’après Rini BI et al., abstr. 4503, ASCO 2012
Académie de Pharmacie – 18 septembre 2019 20ITK candidats au STP? Oui du fait de la
pharmacocinétique des ITK…
Pharmacocinétique
Effet du bol alimentaire notamment les repas riches en lipides vs prise à jeûn
Erlotinib : AUC + 109% Pazopanib : AUC + 100%
Lapatinib : AUC + 80 à 160% Vémurafenib: AUC + 200%
Forte liaison aux protéines plasmatiques
Interactions médicamenteuses via les CYP450 (CYP3A4, 1A2, 2C19).
Certains sont eux-mêmes inducteurs ou inhibiteurs
Certains métabolites sont actifs
Importante variabilité inter- et intra-individuelle justifiant un suivi
thérapeutique avec adaptation posologique
T. Buclin et al. Innov Ther Oncol. 2015
Académie de Pharmacie – 18 septembre 2019 21Optimisation – Suivi thérapeutique & Adaptation
Cas de l’imatinib :
Relation concentration-effet prédictive de l’efficacité Eechoute K et al.
Clin Cancer Res 2012
• Crés à 1000 ng/mL pour la LMC
• Crés à 1100 ng/mL pour les GIST
Réduction de 30% après admin. prolongée (3 mois)
Cas de l’IAM entre esomeprazole et pazopanib
La plupart des ITK ont une solubilité pH-dépendante
Diminution de l’absorption avec IPP, anti-H2 et anti-acides
Cas de l’erlotinib et fumée de tabac
Les inducteurs ou inhibiteurs des CYP sont déconseillées
Académie de Pharmacie – 18 septembre 2019 22Phytothérapie et thérapies ciblées
Interactions au niveau des CYP450 :
– Ginkgo Biloba: inhibition CYP3A4 et CYP2C19
– Ginseng: inhibition CYP3A4
– Echinacea: induction CYP3A4
– Kava Kava: induction CYP3A4, toxicité hépatique ++
– Curcuma: induction CYP3A4 (everolimus et pazopanib ++)
– Thé vert: diminue de 40% l’absorption du Sunitinib
63 ans, Cancer du sein RE+ RP- HER2-
Exemestane + everolimus
Gélules de curcumin
Everolimus Suivi thérapeutique toutes les 2 semaines (Seuil > 10 ng/mL)
Css trough: 5.6 ng/mL
Css trough: 14.2 ng/mL
Css trough: 7.1 ng/mL
Css trough: 15.1 ng/mL
Mir O, Paci A. et al. Annals of Oncol. 2017
Académie de Pharmacie – 18 septembre 2019 23Quid des anticorps ?
Faut-il suivre les mAbs?
Trastuzumab Rituximab
Igarashi 2002
Une relation PK/PD existe
Les patients ayant un contrôle de leur maladie sont ceux qui ont une
exposition résiduelle supérieure
Académie de Pharmacie – 18 septembre 2019 25Faut-il suivre les mAbs?
Ipilimumab : relation PK-PD
CminSS efficacité et toxicité
Feng et al. CCR 2013
Académie de Pharmacie – 18 septembre 2019 26Faut-il suivre les mAbs?
Wang et al. JCP 2014
Inflammation Clairance efficacité
Slow-Cl : SG 15,8 mois
Fast-Cl : SG 9,6 mois
Académie de Pharmacie – 18 septembre 2019 27Faut-il suivre les mAbs?
Nivolumab : Clairance en
fonction du temps
Relation exposition-réponse
(PK-PD)
Efficacité réduction de la clairance marqueur précoce d’efficacité?
Liu C…Wang et al. CPT 2017
Académie de Pharmacie – 18 septembre 2019 28Un petit dosage et une adaptation ça
peut rapporter gros…
…pour le patient
…pour l’assurance maladie
…pour la société
19/09/2019 TITRE DU DIAPORAMA Général 29« Toutes les choses sont poison, et rien
n’est sans poison ; seule la dose fait
qu'une chose n’est pas poison »
(Paracelsus XVème siècle).
19/09/2019 TITRE DU DIAPORAMA Général 30Vous pouvez aussi lire
