Syndrome de la vessie hyper-active chez la femme : un défi de santé publique - Revue ...

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Syndrome de la vessie hyper-active chez la femme : un défi de santé publique - Revue ...
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                      Syndrome de la vessie hyper-
                      active chez la femme : un défi de
                      santé publique

                                                                                             L’hyperactivité vésicale (HAV) est un syndrome clinique touchant
                                                                                             environ 17% des femmes. Souvent associée à une hyperactivité
                                                                                             détrusorienne à l’examen urodynamique, cette maladie est
                                                                                             honteuse, sous-diagnostiquée et insuffisamment traitée. Sa
                                                                                             pathophysiologie est complexe et les nombreuses alternatives
                                                                                             thérapeutiques, dont certaines peu étudiées, visent à amélio-
                                                                                             rer la qualité de vie. En cas d’échec de la physiothérapie, les
                                                                                             anticholinergiques représentent la première ligne thérapeuti­
                                                                                             que médicamenteuse et peuvent être complétés ou remplacés
                                                                                             par les bêta3-adrénergiques. La neuromodulation sacrée ainsi
                                                                                             que la stimulation du nerf tibial postérieur représentent des
                                                                                             alternatives intéressantes tout comme l’injection intravésicale
                                                                                             cystoscopique de toxine botulinique, une option chirurgicale
                      Rev Med Suisse 2015 ; 11 : 2016-21                                     récemment validée en Suisse pour l’HAV idiopathique.

                     N. Veit-Rubin
                     S. Meyer                                                                vessie hyperactive – épidémiologie d’un
                                                                                             prototype de syndrome clinique
                     C. Achtari
                                                                                               L’hyperactivité vésicale (HAV) est un syndrome clinique fréquent,
                                                                                               définie par l’ICS (International Continence Society) comme un
                                                                                               complexe comprenant plusieurs symptômes appartenant au
                                                                                               groupe des troubles irritatifs du bas appareil urinaire. La stan-
                      Overactive bladder syndrome – a public             dardisation française de 2004 définit l’HAV par «la survenue d’urgenturies avec
                      health challenge
                                                                         ou sans incontinence urinaire, habituellement associées à une pollakiurie ou une
                      Overactive bladder is a highly prevalent cli-
                      nical syndrome affecting up to 17% of women.       nycturie. Ce syndrome est évocateur d’une hyperactivité détrusorienne mise par-
                      It is often associated with urodynamic detru-      fois en évidence par un examen urodynamique, mais non spécifique car pouvant
                      sor overactivity, leads to embarrassment and is    également être due à d’autres types de dysfonctionnement du bas appareil uri-
                      frequently under-diagnosed and insufficiently      naire. Par ailleurs, le terme de syndrome clinique d’hyperactivité vésicale suppose
                      treated. Its pathophysiology is complex and        qu’il n’y ait pas d’infection urinaire ou une pathologie locale organique évidente».1
                      the numerous treatment modalities, some of
                                                                         L’HAV touche environ 17% de la population féminine, sa prévalence augmentant
                      them of poor evidence, aim to improve qua-
                                                                         avec l’âge pour être présente chez 30% des femmes au-delà de 65 ans.2 Il s’agit
                      lity of life. When physiotherapy fails, anticho-
                      linergics are recommended as first-line medi­      d’une maladie sous-diagnostiquée, honteuse et insuffisamment traitée, puisque
                      cal treatment. They can be combined with or        seulement 27% des patientes reçoivent un traitement 3 et à peine 60% consultent
                      replaced by beta3-adrenergic agonists whe-         un médecin. L’impact négatif sur la qualité de vie est globalement supérieur à ce-
                      reas sacral neuromodulation or posterior tibial    lui d’autres maladies fréquentes comme le diabète ou la dépression.4 Le traitement
                      nerve stimulation are considered an efficient      devrait avant tout viser la ­diminution de l’invalidité sociale et psychologique, mais
                      alternative. Addidtionally, cystoscopic injec-
                                                                         malgré les multiples options thérapeutiques et la disponibilité de nouveaux prin-
                      tion of botulinum toxine in the bladder has
                      recently been validated in Switzerland as a
                                                                         cipes actifs, jusqu’à 40% des patientes vont rester réfractaires au traitement.
                      treatment option for idiopathic overactive             L’objectif de cette mise à jour des terminologies et de la pathophysiologie de
                      bladder.                                           l’HAV est de fournir des outils cliniques pratiques pour une prise en charge selon
                                                                         les recommandations actuelles de la littérature scientifique.

                                                                         pathophysiologie de la vessie hyperactive – une
                                                                         complexité histo-neuro-endocrinologique encore
                                                                         mal comprise
                                                                             Une HAV peut être la conséquence de lésions locales, de traumatismes du
                                                                         ­système nerveux central, d’obstructions mécaniques périphériques ou d’un dys-

     2016       Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 28 octobre 2015

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Syndrome de la vessie hyper-active chez la femme : un défi de santé publique - Revue ...
fonctionnement neuro-endocrinologique. Cependant, elle                                                     deux populations de fibres sensorielles fonctionnellement
     reste idiopathique dans l’immense majorité des cas.                                                        distinctes, Aδ et C, signalant respectivement la distension
         L’HAV est principalement la conséquence de contractions                                                vésicale qui correspond au besoin physiologique et la dou­
     musculaires involontaires suite à une stimulation de récep-                                                leur. Un contingent de fibres C «silencieux» n’est probable-
     teurs muscariniques durant la phase de stockage.                                                           ment recruté que dans des conditions pathologiques (fi-
         De manière simplifiée, vidange et stockage dépendent                                                   gure 1).
     de l’interaction du détrusor et du sphincter urétral. Le dé-                                                  Au niveau local, on retient des altérations du muscle lisse
     trusor se contracte sous l’effet de la stimulation de récep-                                               augmentant son excitabilité ou la destruction de la barrière
     teurs muscariniques et se relâche sous l’effet d’une stimu-                                                urothéliale, fréquemment liées à l’âge.
     lation sympathique sur les récepteurs b. La stimulation                                                       Au niveau central, une HAV peut être la conséquence
     sympathique entraîne par contre une contraction du sphinc-                                                 d’une diminution de l’inhibition suprapontique ou d’une
     ter urétral qui contient des récepteurs a. Durant la phase                                                 altération de la neuromodulation centrale. Ces conditions
     de stockage, le sympathique stimule donc le détrusor à se                                                  entraînent une baisse de la capacité de traiter les informa-
     relâcher et provoque une contraction de l’urètre, tout en                                                  tions afférentes, comme par exemple un volume vésical plus
     inhibant le système parasympathique. Le cortex cérébral                                                    important que la réalité.5
     intègre les informations liées au remplissage de la vessie
     et impose une inhibition du centre mictionnel situé au ni-
     veau du tronc cérébral. Lorsque la vessie atteint sa capacité
                                                                                                                diagnostic de la vessie hyperactive                       –
     maximale et que les circonstances le permettent, le cortex                                                 les outils indispensables et utiles
     cérébral va lever son inhibition sur le centre mictionnel, le                                                  Une bactériologie est indispensable afin d’exclure une
     système sympathique sera inhibé et le parasympathique va                                                   infection urinaire basse. L’anamnèse rigoureuse représente
     entraîner un relâchement du sphincter urétral et une contrac-                                              l’élément-clé de la démarche diagnostique de l’HAV puis­
     tion du détrusor. Le sphincter urétral possède un contingent                                               qu’il s’agit avant tout d’un syndrome clinique. 64% des
     de fibres striées permettant une contraction volontaire via                                                ­patientes souffrent au moins d’un symptôme tel que pol­
     le nerf honteux. Ces nerfs sont composés essentiellement de                                                 lakiurie, urgenturie ou incontinence par urgenturie.3

                         C        Afférences sensorielles non myélinisées lentes

                         Aδ       Afférences sensorielles myélinisées rapides

                         M        Récepteurs cholinergiques muscariniques

                         N        Récepteurs cholinergiques nicotiniques

                     a        b   Récepteurs adrénergiques

                                                Contraction       r                            Relaxation   -

                              Détrusor
                                                             C            Aδ                                                                                    D10
                                                 C                                 C
                                            Aδ                                                                                                                  L2
                                                                                           C                               N Hypogastrique
                                                                 Vessie
                                        C
                                                                                                   M r
                                            C                                      Aδ               r
                                                 C
                          Col vésical                C                         C
                                                                     C    C            b       -
                     Sphincter                                                             -
                                                                 a        r                                                                                     S2
                     urétral                                             r
                                                                                                                           Nn Pelviens
                                            a    r
                              N r               r                                                                                                               S4
                               r
                                                                                                                           N Pudendal
                                                         r
                                                     N
                                                         r

                              Plancher pelvien

       Figure 1. Innervation du bas appareil urinaire

                                                                                                                                  Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 28 octobre 2015   2017

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Syndrome de la vessie hyper-active chez la femme : un défi de santé publique - Revue ...
altérée, une insuffisance cardiaque obstructive, une hyper-
                                                                                    kaliémie, un diabète sucré ou insipide, l’hypothyroïdie et
                                                                                    des troubles d’anxiété ou de dépression doivent être ex-
                                                                                    clues. Du coté neurologique, il faudra penser avant tout à
                                                                                    une sclérose en plaques ou à des lésions traumatiques
                                                                                    médullaires.
                                                                                       L’anamnèse devrait être ciblée sur les circonstances
                                                                                    comportementales, notamment la consommation de tabac,
                                                                                    d’alcool, de caféine, de théine et l’apport hydrique quotidien.
                                                                                    Elle peut déjà former le point de départ d’une approche
                                                                                    thérapeutique.
                                                                                       Un calendrier mictionnel permet d’objectiver sur plusieurs
                                                                                    séquences de 24 heures les apports hydriques, les volu­
                                                                                    mes de vidange, la fréquence des mictions, d’éventuelles
                                                                                    urgenturies et des pertes involontaires associées. Chez les
                                                                                    patientes âgées, une investigation cognitive fonctionnelle
                                                                                    peut être indiquée.
                                                                                       Une cystoscopie permettra d’éliminer une tumeur ou
                        Figure 2. Injection de toxine botulinique intradétru-       une lithiase intravésicale, un processus inflammatoire in-
                        sorienne en voisinage de trabéculations d’une vessie        terstitiel ou trigonal et de visualiser des trabéculations dé-
                        de lutte                                                    trusoriennes, signes anatomiques d’une «vessie de lutte»
                                                                                    fréquemment associée à l’HAV (figure 2).
                         L’examen clinique permet d’exclure un prolapsus urogé-        Les différentes composantes d’un examen urodynami­
                      nital, une masse pelvienne compressive ou une atrophie        que ne sont pas indispensables mais permettent d’obtenir
                      postménopausique.                                             des informations précieuses :
                         Certaines conditions médicales comme un traitement         • la cystométrie de remplissage permet de poser le diag­
                      diurétique, la prise de neuroleptiques, une fonction rénale   nostic d’hyperactivité détrusorienne (figure 3). Celle-ci n’est
                          (cmH2O)
                            Pabd
                          (cmH2O)
                            Pves
                          (cmH2O)
                            Pdet
                          (ml/s)
                           Flow
                          Volume
                           (ml)
                          VH2O
                           (ml)

                        Figure 3. Plusieurs épisodes d’hyperactivité détrusorienne détectés lors de la cystométrie (flèches)

     2018       Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 28 octobre 2015

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toutefois pas synonyme d’HAV car seulement 83% des fem­                               La physiothérapie périnéale avec biofeedback devrait
     mes avec une telle hyperactivité détrusorienne sont symp-                        être proposée à toutes les patientes, le renforcement des
     tomatiques et 64% des femmes symptomatiques ont réel-                            muscles du plancher pelvien permettant de regagner le
     lement une hyperactivité détrusorienne à l’examen cysto-                         contrôle en supprimant l’envie d’uriner. En particulier,
     métrique.6                                                                       ­l’entraînement vésical, décrit initialement par Jeffcoate et
     • La débitmétrie, l’étude pression-débit et la sphinctéro-                        Francis en 1966, vise à rétablir le contrôle cortical central par
     métrie permettent de mettre en évidence une obstruction                           l’intermédiaire de séquences conséquentes de vidange
     urétrale ou une autre pathologie de la vidange.                                   vésicale contrôlée.8
        Finalement, il est recommandé d’évaluer l’impact sur la
     qualité de vie à l’aide de questionnaires validés comme le                       Pharmacothérapie
     PFDI-20 ou le PFIQ-7 qui sont disponibles en français.7                          Anticholinergiques
                                                                                         Les anticholinergiques, inhibiteurs de l’effet excitateur
     traitement de l’hav – une palette                                                des efférences parasympatiques, ont pendant longtemps
     d’options sans véritable solution phare                                          dominé la pharmacothérapie de l’HAV. Ils augmentent la
                                                                                      compliance et réduisent la pression intravésicale ainsi que
     Traitement conservateur                                                          les contractions détrusoriennes. Leur efficacité a été dé-
         Hormis des conseils simples à la base des observations                       montrée dans de nombreuses études contrôlées par pla-
     faites sur le calendrier mictionnel, l’approche conservatrice                    cebo.9 Le glaucome à angle fermé représente la seule
     comprendra la rééducation comportementale et alimentaire,                        contre-indication formelle. La répartition ubiquitaire des
     la rééducation périnéale ainsi que l’entraînement vésical.                       récepteurs cholinergi­ques entraîne par contre des effets
         Parfois, il suffit d’aviser la patiente soit d’espacer, soit de              secondaires fréquents comme la sécheresse buccale, la
     diminuer la consommation des substances nocives. Une                             constipation, les troubles visuels et cognitifs. Par consé-
     réduction de l’apport hydrique journalier de 25% diminue de                      quent, la compliance est peu satisfaisante avec un taux
     manière significative les symptômes.2 Toutefois, la consom-                      d’échecs qui s’élève à environ 20%. Il existe un grand
     mation d’environ 1,5 à 2 litres d’eau par jour évitera une                       nombre de substances anticholinergi­ques sur le marché
     concentration trop importante des urines et par conséquen­t                      dont les caractéristiques varient d’un produit à l’autre et
     une irritation vésicale supplémentaire. Chez les patientes                       permettent ainsi une adaptation individuelle selon l’effica-
     obèses, une perte pondérale permet d’améliorer significa-                        cité, la tolérance, les comorbidités et le mode de vie de la
     tivement une incontinence.                                                       patiente (tableau 1). Chez les personnes âgées et fragiles,

       Tableau 1. Récapitulatif des actifs anticholinergiques
       IR : libération immédiate ; ER : libération prolongée ; TDS : transdermique.

       Principes actifs Exemples de spécialité           Niveaux       Degré de                 Avantages              Inconvénients         Particularités
       		                                               d’évidence recommandation
       Darifénacine        Emselex 7,5 mg/15 mg               1                 A        Peu d’impact cognitif      Constipation fréquente
       Fésotérodine Toviaz 4 mg/8 mg 1 A Dosage flexible                                                            Sécheresse buccale
       						                                                                                                       fréquente à 8 mg
       Oxybutynine IR Non disponible en Suisse 1 A Action rapide, bon                                               Sécheresse buccale
       				marché                                                                                                   fréquente
       Oxybutynine ER      Ditropan 5 mg,           1 A Dosage flexible Impact cognitif                                                      Le plus prescrit
                           Lyrinel 5 mg/10 mg/15 mg						                                                                                    mondialement
       Oxybutynine TDS Kentera patch 3,9 mg/24 h              1                 A        Peu d’effets secondaires   Prurit (15-20%)
       Oxybutynine Gel Non disponible en Suisse 1 A Moins de réactions
       				cutanées
       Propivérine Non disponible en Suisse 1 A Bien toléré                                                         N’améliore que la        Effet anticalcique
       						                                                                                                       pollakiurie
       Solifénacine Vesicare 5 mg/10 mg 1 A • Efficacité supérieure à la • Sécheresse buccale                                                M3-sélectif (in
       					 toltérodine ER		 fréquente à 10 mg                                                                                              vitro)
       				                                 • Monodose quotidienne       • Monodose
       							quotidienne
       Toltérodine ER Detrusitol 2 mg/4 mg 1 A                                           • Bien toléré
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       Trospium
        Spasmo-Urgénine, 1 A • Ne passe pas la barrière Pas de sélectivité
        Spasmex				cérébrale                               antimuscarinique
       				                  • Risque d’interaction faible
       Imidafénacine Non disponible en Suisse 1 – Action pré et post-		                                                                      M1 et M3
       				synaptique		                                                                                                                      sélectif

                                                                                                         Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 28 octobre 2015   2019

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l’utilisation des antimuscariniques nécessite une adapta-        depuis 1997. Un générateur implanté, stimulant la racine
                      tion des dosages.10                                              nerveuse, inhibe le réflexe mictionnel par des mécanismes
                          Afin de diminuer les effets secondaires, l’industrie phar-   somato-viscéraux. Le principe est comparable à une mise à
                      maceutique a développé des formes à libération retardée          zéro du signal afférent. Les taux de succès s’élèvent jus­
                      (oxybutynine, toltérodine, fésotérodine) et des substances       qu’à 87% à un mois et 62% à cinq ans. Les taux de révision
                      hautement sélectives (solifénacine).                             chirurgicale pour infection, douleur ou inefficacité, se si-
                          Récemment, l’imidafénacine, active autant au niveau pré      tuent désormais entre 21 et 39%.16
                      que postsynaptique, a été introduite sur le marché japonais.
                      Son efficacité est comparable à la solifénacine et la tolé-      Toxine botulinique par cystoscopie
                      rance semblerait supérieure.11                                      La toxine botulinique empêche la transmission du signal
                                                                                       nerveux en bloquant la libération de l’acétylcholine par les
                      b3-adrénergiques                                                 terminaisons neuronales du détrusor.17 Le dosage habituel
                          Les limites liées aux anticholinergiques ont encouragé le    est de 100 à 200 unités à travers dix à vingt injections intra-
                      développement de substances pharmacodynamiquement                détrusoriennes par cystoscopie, avec une efficacité sur une
                      mieux ciblées. Les récepteurs adrénergiques b3 ont pu être       durée d’environ six mois. Initialement reconnue uniquement
                      identifiés dans le muscle détrusorien et dans l’urothélium.      pour le traitement de l’HAV neurogène par Swissmedic,
                      Par l’intermédiaire du messager secondaire AMPc, ces subs­       son utilisation a récemment été approuvée pour le traite-
                      tances entraînent une relaxation du détrusor lors de la phase    ment de l’HAV idiopathique. Environ 5% des patientes
                      de remplissage, ce qui améliore la capacité vésicale sans        vont développer une rétention urinaire aiguë, raison pour
                      pour autant avoir un effet contraignant sur la phase de vi-      laquelle un con­sentement éclairé ainsi que l’apprentissage
                      dange. Deux agonistes des récepteurs b3 sont actuellement        de l’autosondage sont recommandés en préopératoire.18
                      sujets d’études pharmaco-scientifiques, le mirabégron et
                      le solabégron. L’efficacité et la sécurité d’usage à long        Chirurgie
                      terme du mirabégron ont été validées dans plusieurs                 La correction chirurgicale des troubles statiques ou d’un
                      grandes études récentes incluant plus de 1000 patientes.12       prolapsus, surtout d’une cystocèle, suffit parfois pour traiter
                      Il a été validé par Swissmedic et introduit sur le marché        une HAV. La colporraphie antérieure améliore l’HAV dans
                      suisse en juillet 2014.                                          40% des cas.19
                                                                                          La cystoplastie représente une thérapie de dernier re-
                      Autres traitements médicamenteux                                 cours. Les techniques décrites sont l’«auto-augmentation»
                         D’autres alternatives médicamenteuses aux anticholiner-       et l’augmentation vésicale par transplantation de matériel
                      giques, comme la desmopressine, des antidépresseurs, les         intestinal autologue.20 D’autres approches plus radicales
                      antagonistes du calcium, les activateurs des canaux de po-       seraient la déviation urinaire et la cystectomie complète.
                      tassium, la vitamine K, les antagonistes des neurokinines et
                      les cannaboïdes ont été étudiées et proposées. Les don-
                      nées scientifiques sont pourtant insuffisamment solides          conclusion
                      pour une recommandation dans la pratique thérapeutique.                Le syndrome de l’HAV est une pathologie fréquente
                         Par contre, la combinaison d’un anticholinergique avec         a­ ssociée à des tabous chez la femme. Il faut le distinguer
                      un b3-adrénergique semble être une alternative intéres-            d’une hyper­activité détrusorienne, qui est un diagnostic
                      sante, comme le démontrent des études récentes.13                  posé lors d’un bilan urodynamique, examen non indispen-
                                                                                       sable pour diagnostiquer une HAV. Le traitement vise à
                      Œstrogènes                                                       ­rétablir en premier lieu la qualité de vie. L’approche pri-
                         Les œstrogènes améliorent la trophicité des structures         maire est d’ordre comportemental et conservateur. L’indi-
                      anatomiques du plancher pelvien et du bas appareil uri-           cation aux anticholinergiques est large sous réserve de
                      naire. Une méta-analyse effectuée par la Collaboration Co-        l’absence d’un glaucome à angle fermé tout en considérant
                      chrane a conclu qu’une thérapie locale tend à améliorer           les multiples effets secondaires. Les traitements de deu­
                      certains symptômes de l’HAV.14                                    xiè­me ligne actuellement reconnus sont les b3-mimétiques
                                                                                        et la toxine botulinique. La neuromodulation et la stimula-
                      Neuromodulation et stimulation du nerf tibial postérieur         tion du nerf tibial postérieur représentent des alternatives
                          La stimulation du nerf tibial postérieur (PTNS) ainsi que    thérapeutiques intéressantes en cas d’HAV réfractaire.
                      la neuromodulation (NM) sacrale représentent des alterna-        Pour le praticien, il sera important avant tout de penser au
                      tives thérapeutiques intéressantes en cas d’HAV réfractaire.     diag­nostic et par la suite d’adapter la palette des options
                          Le principe de la PTNS consiste en une stimulation de        thérapeutiques aux besoins individuels de la patiente.
                      la racine sacrée S3 de manière rétrograde par le nerf tibial
                      postérieur en plaçant une aiguille au niveau de la cheville.
                      Il s’agit d’un traitement ambulatoire sur une durée d’environ
                      trois mois avec une efficacité comparable à la pharmaco-
                      thérapie. Des traitements répétitifs sont fréquemment né-
                      cessaires à cause d’une diminution de l’effet au bout de six
                      à douze semaines.15                                              Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec
                          La NM sous forme de stimulation du nerf sacral existe        cet article.

     2020       Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 28 octobre 2015

36_41_38834.indd 5                                                                                                                                  22.10.15 08:50
Adresses                                                                                            Implications pratiques
             Drs Nikolaus     Veit-Rubin,1    Chahin    Achtari 2
             et Pr Sylvain Meyer 2                                                                   > Le syndrome de la vessie hyperactive est un syndrome clini­
             1 Département  d’urogynécologie                                                             que dont le diagnostic se pose sur la base de symptômes sans
             Hopital St-Mary’s                                                                           qu’un bilan urodynamique préalable ne soit indispensable
             Imperial College Londres
             London W2 1NY, Royaume-Uni
                                                                                                     > La physiothérapie périnéale et l’entraînement vésical consti-
             2 Unitéd’urogynécologie                                                                     tuent des traitements efficaces et leur prescription devrait
             Département de gynécologie-obstétrique et génétique
                                                                                                         être facile et rapide
             CHUV, 1011 Lausanne
             nikolaus.veitrubin@gmail.com
                                                                                                     > Les anticholinergiques restent le traitement médicamenteux
                                                                                                         de première ligne mais il existe des traitements alternatifs
                                                                                                         ou complémentaires comme les bêta3-adrénergiques

                                                                                                     > L’injection intravésicale de toxine botulinique est une option
                                                                                                         thérapeutique chirurgicale récemment validée en Suisse pour
                                                                                                         l’hyperactivité vésicale idiopathique

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       discussion 1314-5.                                           11 Huang W, Zong H, Zhou X, Zhang Y. Efficacy and              18 Hermieu JF, Ballanger P, Amarenco G, et al. Guide-
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       Sweden : Results from EpiLUTS. BJU Int 2011;108:1459-        12 Khullar V, Amarenco G, Angulo JC, et al. Efficacy           19 Digesu GA, Salvatore S, Chaliha C, et al. Do over­
       71.                                                          and tolerability of mirabegron, a beta(3)-adrenoceptor         active bladder symptoms improve after repair of ante-
       5 Griffiths D, Derbyshire S, Stenger A, Resnick N.           agonist, in patients with overactive bladder : Results from    rior vaginal wall prolapse ? Int Urogynecol J Pelvic Floor
       Brain control of normal and overactive bladder. J Urol       a randomised European-Australian phase 3 trial. Eur            Dysfunct 2007;18:1439-43.
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36_41_38834.indd 6                                                                                                                                                                              22.10.15 08:50
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