Syndrome de la vessie hyper-active chez la femme : un défi de santé publique - Revue ...
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mise au point Syndrome de la vessie hyper- active chez la femme : un défi de santé publique L’hyperactivité vésicale (HAV) est un syndrome clinique touchant environ 17% des femmes. Souvent associée à une hyperactivité détrusorienne à l’examen urodynamique, cette maladie est honteuse, sous-diagnostiquée et insuffisamment traitée. Sa pathophysiologie est complexe et les nombreuses alternatives thérapeutiques, dont certaines peu étudiées, visent à amélio- rer la qualité de vie. En cas d’échec de la physiothérapie, les anticholinergiques représentent la première ligne thérapeuti que médicamenteuse et peuvent être complétés ou remplacés par les bêta3-adrénergiques. La neuromodulation sacrée ainsi que la stimulation du nerf tibial postérieur représentent des alternatives intéressantes tout comme l’injection intravésicale cystoscopique de toxine botulinique, une option chirurgicale Rev Med Suisse 2015 ; 11 : 2016-21 récemment validée en Suisse pour l’HAV idiopathique. N. Veit-Rubin S. Meyer vessie hyperactive – épidémiologie d’un prototype de syndrome clinique C. Achtari L’hyperactivité vésicale (HAV) est un syndrome clinique fréquent, définie par l’ICS (International Continence Society) comme un complexe comprenant plusieurs symptômes appartenant au groupe des troubles irritatifs du bas appareil urinaire. La stan- Overactive bladder syndrome – a public dardisation française de 2004 définit l’HAV par «la survenue d’urgenturies avec health challenge ou sans incontinence urinaire, habituellement associées à une pollakiurie ou une Overactive bladder is a highly prevalent cli- nical syndrome affecting up to 17% of women. nycturie. Ce syndrome est évocateur d’une hyperactivité détrusorienne mise par- It is often associated with urodynamic detru- fois en évidence par un examen urodynamique, mais non spécifique car pouvant sor overactivity, leads to embarrassment and is également être due à d’autres types de dysfonctionnement du bas appareil uri- frequently under-diagnosed and insufficiently naire. Par ailleurs, le terme de syndrome clinique d’hyperactivité vésicale suppose treated. Its pathophysiology is complex and qu’il n’y ait pas d’infection urinaire ou une pathologie locale organique évidente».1 the numerous treatment modalities, some of L’HAV touche environ 17% de la population féminine, sa prévalence augmentant them of poor evidence, aim to improve qua- avec l’âge pour être présente chez 30% des femmes au-delà de 65 ans.2 Il s’agit lity of life. When physiotherapy fails, anticho- linergics are recommended as first-line medi d’une maladie sous-diagnostiquée, honteuse et insuffisamment traitée, puisque cal treatment. They can be combined with or seulement 27% des patientes reçoivent un traitement 3 et à peine 60% consultent replaced by beta3-adrenergic agonists whe- un médecin. L’impact négatif sur la qualité de vie est globalement supérieur à ce- reas sacral neuromodulation or posterior tibial lui d’autres maladies fréquentes comme le diabète ou la dépression.4 Le traitement nerve stimulation are considered an efficient devrait avant tout viser la diminution de l’invalidité sociale et psychologique, mais alternative. Addidtionally, cystoscopic injec- malgré les multiples options thérapeutiques et la disponibilité de nouveaux prin- tion of botulinum toxine in the bladder has recently been validated in Switzerland as a cipes actifs, jusqu’à 40% des patientes vont rester réfractaires au traitement. treatment option for idiopathic overactive L’objectif de cette mise à jour des terminologies et de la pathophysiologie de bladder. l’HAV est de fournir des outils cliniques pratiques pour une prise en charge selon les recommandations actuelles de la littérature scientifique. pathophysiologie de la vessie hyperactive – une complexité histo-neuro-endocrinologique encore mal comprise Une HAV peut être la conséquence de lésions locales, de traumatismes du système nerveux central, d’obstructions mécaniques périphériques ou d’un dys- 2016 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 28 octobre 2015 36_41_38834.indd 1 22.10.15 08:50
fonctionnement neuro-endocrinologique. Cependant, elle deux populations de fibres sensorielles fonctionnellement reste idiopathique dans l’immense majorité des cas. distinctes, Aδ et C, signalant respectivement la distension L’HAV est principalement la conséquence de contractions vésicale qui correspond au besoin physiologique et la dou musculaires involontaires suite à une stimulation de récep- leur. Un contingent de fibres C «silencieux» n’est probable- teurs muscariniques durant la phase de stockage. ment recruté que dans des conditions pathologiques (fi- De manière simplifiée, vidange et stockage dépendent gure 1). de l’interaction du détrusor et du sphincter urétral. Le dé- Au niveau local, on retient des altérations du muscle lisse trusor se contracte sous l’effet de la stimulation de récep- augmentant son excitabilité ou la destruction de la barrière teurs muscariniques et se relâche sous l’effet d’une stimu- urothéliale, fréquemment liées à l’âge. lation sympathique sur les récepteurs b. La stimulation Au niveau central, une HAV peut être la conséquence sympathique entraîne par contre une contraction du sphinc- d’une diminution de l’inhibition suprapontique ou d’une ter urétral qui contient des récepteurs a. Durant la phase altération de la neuromodulation centrale. Ces conditions de stockage, le sympathique stimule donc le détrusor à se entraînent une baisse de la capacité de traiter les informa- relâcher et provoque une contraction de l’urètre, tout en tions afférentes, comme par exemple un volume vésical plus inhibant le système parasympathique. Le cortex cérébral important que la réalité.5 intègre les informations liées au remplissage de la vessie et impose une inhibition du centre mictionnel situé au ni- veau du tronc cérébral. Lorsque la vessie atteint sa capacité diagnostic de la vessie hyperactive – maximale et que les circonstances le permettent, le cortex les outils indispensables et utiles cérébral va lever son inhibition sur le centre mictionnel, le Une bactériologie est indispensable afin d’exclure une système sympathique sera inhibé et le parasympathique va infection urinaire basse. L’anamnèse rigoureuse représente entraîner un relâchement du sphincter urétral et une contrac- l’élément-clé de la démarche diagnostique de l’HAV puis tion du détrusor. Le sphincter urétral possède un contingent qu’il s’agit avant tout d’un syndrome clinique. 64% des de fibres striées permettant une contraction volontaire via patientes souffrent au moins d’un symptôme tel que pol le nerf honteux. Ces nerfs sont composés essentiellement de lakiurie, urgenturie ou incontinence par urgenturie.3 C Afférences sensorielles non myélinisées lentes Aδ Afférences sensorielles myélinisées rapides M Récepteurs cholinergiques muscariniques N Récepteurs cholinergiques nicotiniques a b Récepteurs adrénergiques Contraction r Relaxation - Détrusor C Aδ D10 C C Aδ L2 C N Hypogastrique Vessie C M r C Aδ r C Col vésical C C C C b - Sphincter - a r S2 urétral r Nn Pelviens a r N r r S4 r N Pudendal r N r Plancher pelvien Figure 1. Innervation du bas appareil urinaire Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 28 octobre 2015 2017 36_41_38834.indd 2 22.10.15 08:50
altérée, une insuffisance cardiaque obstructive, une hyper- kaliémie, un diabète sucré ou insipide, l’hypothyroïdie et des troubles d’anxiété ou de dépression doivent être ex- clues. Du coté neurologique, il faudra penser avant tout à une sclérose en plaques ou à des lésions traumatiques médullaires. L’anamnèse devrait être ciblée sur les circonstances comportementales, notamment la consommation de tabac, d’alcool, de caféine, de théine et l’apport hydrique quotidien. Elle peut déjà former le point de départ d’une approche thérapeutique. Un calendrier mictionnel permet d’objectiver sur plusieurs séquences de 24 heures les apports hydriques, les volu mes de vidange, la fréquence des mictions, d’éventuelles urgenturies et des pertes involontaires associées. Chez les patientes âgées, une investigation cognitive fonctionnelle peut être indiquée. Une cystoscopie permettra d’éliminer une tumeur ou Figure 2. Injection de toxine botulinique intradétru- une lithiase intravésicale, un processus inflammatoire in- sorienne en voisinage de trabéculations d’une vessie terstitiel ou trigonal et de visualiser des trabéculations dé- de lutte trusoriennes, signes anatomiques d’une «vessie de lutte» fréquemment associée à l’HAV (figure 2). L’examen clinique permet d’exclure un prolapsus urogé- Les différentes composantes d’un examen urodynami nital, une masse pelvienne compressive ou une atrophie que ne sont pas indispensables mais permettent d’obtenir postménopausique. des informations précieuses : Certaines conditions médicales comme un traitement • la cystométrie de remplissage permet de poser le diag diurétique, la prise de neuroleptiques, une fonction rénale nostic d’hyperactivité détrusorienne (figure 3). Celle-ci n’est (cmH2O) Pabd (cmH2O) Pves (cmH2O) Pdet (ml/s) Flow Volume (ml) VH2O (ml) Figure 3. Plusieurs épisodes d’hyperactivité détrusorienne détectés lors de la cystométrie (flèches) 2018 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 28 octobre 2015 36_41_38834.indd 3 22.10.15 08:50
toutefois pas synonyme d’HAV car seulement 83% des fem La physiothérapie périnéale avec biofeedback devrait mes avec une telle hyperactivité détrusorienne sont symp- être proposée à toutes les patientes, le renforcement des tomatiques et 64% des femmes symptomatiques ont réel- muscles du plancher pelvien permettant de regagner le lement une hyperactivité détrusorienne à l’examen cysto- contrôle en supprimant l’envie d’uriner. En particulier, métrique.6 l’entraînement vésical, décrit initialement par Jeffcoate et • La débitmétrie, l’étude pression-débit et la sphinctéro- Francis en 1966, vise à rétablir le contrôle cortical central par métrie permettent de mettre en évidence une obstruction l’intermédiaire de séquences conséquentes de vidange urétrale ou une autre pathologie de la vidange. vésicale contrôlée.8 Finalement, il est recommandé d’évaluer l’impact sur la qualité de vie à l’aide de questionnaires validés comme le Pharmacothérapie PFDI-20 ou le PFIQ-7 qui sont disponibles en français.7 Anticholinergiques Les anticholinergiques, inhibiteurs de l’effet excitateur traitement de l’hav – une palette des efférences parasympatiques, ont pendant longtemps d’options sans véritable solution phare dominé la pharmacothérapie de l’HAV. Ils augmentent la compliance et réduisent la pression intravésicale ainsi que Traitement conservateur les contractions détrusoriennes. Leur efficacité a été dé- Hormis des conseils simples à la base des observations montrée dans de nombreuses études contrôlées par pla- faites sur le calendrier mictionnel, l’approche conservatrice cebo.9 Le glaucome à angle fermé représente la seule comprendra la rééducation comportementale et alimentaire, contre-indication formelle. La répartition ubiquitaire des la rééducation périnéale ainsi que l’entraînement vésical. récepteurs cholinergiques entraîne par contre des effets Parfois, il suffit d’aviser la patiente soit d’espacer, soit de secondaires fréquents comme la sécheresse buccale, la diminuer la consommation des substances nocives. Une constipation, les troubles visuels et cognitifs. Par consé- réduction de l’apport hydrique journalier de 25% diminue de quent, la compliance est peu satisfaisante avec un taux manière significative les symptômes.2 Toutefois, la consom- d’échecs qui s’élève à environ 20%. Il existe un grand mation d’environ 1,5 à 2 litres d’eau par jour évitera une nombre de substances anticholinergiques sur le marché concentration trop importante des urines et par conséquent dont les caractéristiques varient d’un produit à l’autre et une irritation vésicale supplémentaire. Chez les patientes permettent ainsi une adaptation individuelle selon l’effica- obèses, une perte pondérale permet d’améliorer significa- cité, la tolérance, les comorbidités et le mode de vie de la tivement une incontinence. patiente (tableau 1). Chez les personnes âgées et fragiles, Tableau 1. Récapitulatif des actifs anticholinergiques IR : libération immédiate ; ER : libération prolongée ; TDS : transdermique. Principes actifs Exemples de spécialité Niveaux Degré de Avantages Inconvénients Particularités d’évidence recommandation Darifénacine Emselex 7,5 mg/15 mg 1 A Peu d’impact cognitif Constipation fréquente Fésotérodine Toviaz 4 mg/8 mg 1 A Dosage flexible Sécheresse buccale fréquente à 8 mg Oxybutynine IR Non disponible en Suisse 1 A Action rapide, bon Sécheresse buccale marché fréquente Oxybutynine ER Ditropan 5 mg, 1 A Dosage flexible Impact cognitif Le plus prescrit Lyrinel 5 mg/10 mg/15 mg mondialement Oxybutynine TDS Kentera patch 3,9 mg/24 h 1 A Peu d’effets secondaires Prurit (15-20%) Oxybutynine Gel Non disponible en Suisse 1 A Moins de réactions cutanées Propivérine Non disponible en Suisse 1 A Bien toléré N’améliore que la Effet anticalcique pollakiurie Solifénacine Vesicare 5 mg/10 mg 1 A • Efficacité supérieure à la • Sécheresse buccale M3-sélectif (in toltérodine ER fréquente à 10 mg vitro) • Monodose quotidienne • Monodose quotidienne Toltérodine ER Detrusitol 2 mg/4 mg 1 A • Bien toléré • Sélectif à la vessie • Monodose quotidienne Trospium Spasmo-Urgénine, 1 A • Ne passe pas la barrière Pas de sélectivité Spasmex cérébrale antimuscarinique • Risque d’interaction faible Imidafénacine Non disponible en Suisse 1 – Action pré et post- M1 et M3 synaptique sélectif Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 28 octobre 2015 2019 36_41_38834.indd 4 22.10.15 08:50
l’utilisation des antimuscariniques nécessite une adapta- depuis 1997. Un générateur implanté, stimulant la racine tion des dosages.10 nerveuse, inhibe le réflexe mictionnel par des mécanismes Afin de diminuer les effets secondaires, l’industrie phar- somato-viscéraux. Le principe est comparable à une mise à maceutique a développé des formes à libération retardée zéro du signal afférent. Les taux de succès s’élèvent jus (oxybutynine, toltérodine, fésotérodine) et des substances qu’à 87% à un mois et 62% à cinq ans. Les taux de révision hautement sélectives (solifénacine). chirurgicale pour infection, douleur ou inefficacité, se si- Récemment, l’imidafénacine, active autant au niveau pré tuent désormais entre 21 et 39%.16 que postsynaptique, a été introduite sur le marché japonais. Son efficacité est comparable à la solifénacine et la tolé- Toxine botulinique par cystoscopie rance semblerait supérieure.11 La toxine botulinique empêche la transmission du signal nerveux en bloquant la libération de l’acétylcholine par les b3-adrénergiques terminaisons neuronales du détrusor.17 Le dosage habituel Les limites liées aux anticholinergiques ont encouragé le est de 100 à 200 unités à travers dix à vingt injections intra- développement de substances pharmacodynamiquement détrusoriennes par cystoscopie, avec une efficacité sur une mieux ciblées. Les récepteurs adrénergiques b3 ont pu être durée d’environ six mois. Initialement reconnue uniquement identifiés dans le muscle détrusorien et dans l’urothélium. pour le traitement de l’HAV neurogène par Swissmedic, Par l’intermédiaire du messager secondaire AMPc, ces subs son utilisation a récemment été approuvée pour le traite- tances entraînent une relaxation du détrusor lors de la phase ment de l’HAV idiopathique. Environ 5% des patientes de remplissage, ce qui améliore la capacité vésicale sans vont développer une rétention urinaire aiguë, raison pour pour autant avoir un effet contraignant sur la phase de vi- laquelle un consentement éclairé ainsi que l’apprentissage dange. Deux agonistes des récepteurs b3 sont actuellement de l’autosondage sont recommandés en préopératoire.18 sujets d’études pharmaco-scientifiques, le mirabégron et le solabégron. L’efficacité et la sécurité d’usage à long Chirurgie terme du mirabégron ont été validées dans plusieurs La correction chirurgicale des troubles statiques ou d’un grandes études récentes incluant plus de 1000 patientes.12 prolapsus, surtout d’une cystocèle, suffit parfois pour traiter Il a été validé par Swissmedic et introduit sur le marché une HAV. La colporraphie antérieure améliore l’HAV dans suisse en juillet 2014. 40% des cas.19 La cystoplastie représente une thérapie de dernier re- Autres traitements médicamenteux cours. Les techniques décrites sont l’«auto-augmentation» D’autres alternatives médicamenteuses aux anticholiner- et l’augmentation vésicale par transplantation de matériel giques, comme la desmopressine, des antidépresseurs, les intestinal autologue.20 D’autres approches plus radicales antagonistes du calcium, les activateurs des canaux de po- seraient la déviation urinaire et la cystectomie complète. tassium, la vitamine K, les antagonistes des neurokinines et les cannaboïdes ont été étudiées et proposées. Les don- nées scientifiques sont pourtant insuffisamment solides conclusion pour une recommandation dans la pratique thérapeutique. Le syndrome de l’HAV est une pathologie fréquente Par contre, la combinaison d’un anticholinergique avec a ssociée à des tabous chez la femme. Il faut le distinguer un b3-adrénergique semble être une alternative intéres- d’une hyperactivité détrusorienne, qui est un diagnostic sante, comme le démontrent des études récentes.13 posé lors d’un bilan urodynamique, examen non indispen- sable pour diagnostiquer une HAV. Le traitement vise à Œstrogènes rétablir en premier lieu la qualité de vie. L’approche pri- Les œstrogènes améliorent la trophicité des structures maire est d’ordre comportemental et conservateur. L’indi- anatomiques du plancher pelvien et du bas appareil uri- cation aux anticholinergiques est large sous réserve de naire. Une méta-analyse effectuée par la Collaboration Co- l’absence d’un glaucome à angle fermé tout en considérant chrane a conclu qu’une thérapie locale tend à améliorer les multiples effets secondaires. Les traitements de deu certains symptômes de l’HAV.14 xième ligne actuellement reconnus sont les b3-mimétiques et la toxine botulinique. La neuromodulation et la stimula- Neuromodulation et stimulation du nerf tibial postérieur tion du nerf tibial postérieur représentent des alternatives La stimulation du nerf tibial postérieur (PTNS) ainsi que thérapeutiques intéressantes en cas d’HAV réfractaire. la neuromodulation (NM) sacrale représentent des alterna- Pour le praticien, il sera important avant tout de penser au tives thérapeutiques intéressantes en cas d’HAV réfractaire. diagnostic et par la suite d’adapter la palette des options Le principe de la PTNS consiste en une stimulation de thérapeutiques aux besoins individuels de la patiente. la racine sacrée S3 de manière rétrograde par le nerf tibial postérieur en plaçant une aiguille au niveau de la cheville. Il s’agit d’un traitement ambulatoire sur une durée d’environ trois mois avec une efficacité comparable à la pharmaco- thérapie. Des traitements répétitifs sont fréquemment né- cessaires à cause d’une diminution de l’effet au bout de six à douze semaines.15 Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec La NM sous forme de stimulation du nerf sacral existe cet article. 2020 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 28 octobre 2015 36_41_38834.indd 5 22.10.15 08:50
Adresses Implications pratiques Drs Nikolaus Veit-Rubin,1 Chahin Achtari 2 et Pr Sylvain Meyer 2 > Le syndrome de la vessie hyperactive est un syndrome clini 1 Département d’urogynécologie que dont le diagnostic se pose sur la base de symptômes sans Hopital St-Mary’s qu’un bilan urodynamique préalable ne soit indispensable Imperial College Londres London W2 1NY, Royaume-Uni > La physiothérapie périnéale et l’entraînement vésical consti- 2 Unitéd’urogynécologie tuent des traitements efficaces et leur prescription devrait Département de gynécologie-obstétrique et génétique être facile et rapide CHUV, 1011 Lausanne nikolaus.veitrubin@gmail.com > Les anticholinergiques restent le traitement médicamenteux de première ligne mais il existe des traitements alternatifs ou complémentaires comme les bêta3-adrénergiques > L’injection intravésicale de toxine botulinique est une option thérapeutique chirurgicale récemment validée en Suisse pour l’hyperactivité vésicale idiopathique Bibliographie 1 * Haab F, Amarenco G, Coloby P, et al. Termino- Reprod 2007;36:738-48. Syst Rev 2009;4:CD001405. logy of lower urinary tract dysfunction : French adap- 8 Majumdar A, Hassan I, Saleh S, Toozs-Hobson P. 15 Peters KM, Macdiarmid SA, Wooldridge LS, et al. tation of the terminology of the International Conti- Inpatient bladder retraining : Is it beneficial on its own ? Randomized trial of percutaneous tibial nerve stimula- nence Society. Prog Urol 2004;14:1103-11. Int Urogynecol J 2010;21:657-63. tion versus extended-release tolterodine : Results from 2 Milsom I, Abrams P, Cardozo L, et al. How wide 9 ** Chapple CR, Khullar V, Gabriel Z, et al. The ef- the overactive bladder innovative therapy trial. J Urol spread are the symptoms of an overactive bladder and fects of antimuscarinic treatments in overactive bladder : 2009;182:1055-61. how are they managed ? A population-based prevalence An update of a systematic review and meta-analysis. 16 Oerlemans DJ, van Kerrebroeck PE. Sacral nerve study. BJU Int 2001;87:760-6. Eur Urol 2008;54:543-62. stimulation for neuromodulation of the lower urinary 3 Irwin DE, Milsom I, Hunskaar S, et al. Population- 10 ** Kerdraon J, Robain G, Jeandel C, et al. Impact tract. Neurourol Urodyn 2008;27:28-33. based survey of urinary incontinence, overactive bladder, on cognitive function of anticholinergic drugs used for 17 * Brubaker L, Richter HE, Visco A, et al. Refractory and other lower urinary tract symptoms in five countries : the treatment of overactive bladder in the elderly. Prog idiopathic urge urinary incontinence and botulinum A Results of the EPIC study. Eur Urol 2006;50:1306-14 ; Urol 2014;24:672-81. injection. J Urol 2008;180:217-22. discussion 1314-5. 11 Huang W, Zong H, Zhou X, Zhang Y. Efficacy and 18 Hermieu JF, Ballanger P, Amarenco G, et al. Guide- 4 ** Coyne KS, Sexton CC, Kopp ZS, et al.The im- safety of imidafenacin for overactive bladder in adult : lines for practical usage of botulinum toxin type A pact of overactive bladder on mental health, work pro- A systematic review and meta-analysis. Int Urol Nephrol (BoNTA) for refractory idiopathic overactive bladder ductivity and health-related quality of life in the UK and 2015;47:457-64. management. Prog Urol 2013;23:1457-63. Sweden : Results from EpiLUTS. BJU Int 2011;108:1459- 12 Khullar V, Amarenco G, Angulo JC, et al. Efficacy 19 Digesu GA, Salvatore S, Chaliha C, et al. Do over 71. and tolerability of mirabegron, a beta(3)-adrenoceptor active bladder symptoms improve after repair of ante- 5 Griffiths D, Derbyshire S, Stenger A, Resnick N. agonist, in patients with overactive bladder : Results from rior vaginal wall prolapse ? Int Urogynecol J Pelvic Floor Brain control of normal and overactive bladder. J Urol a randomised European-Australian phase 3 trial. Eur Dysfunct 2007;18:1439-43. 2005;174:1862-7. Urol 2013;63:283-95. 20 Gurocak S, De Gier RP, Feitz W. Bladder augmen- 6 Hashim H, Abrams P. Is the bladder a reliable wit- 13 Yamaguchi O, Kakizaki H, Homma Y, et al. Safety tation without integration of intact bowel segments : ness for predicting detrusor overactivity ? J Urol 2006; and efficacy of mirabegron as add-on therapy in patients Critical review and future perspectives. J Urol 2007;177: 175:191-4 ; discussion 194-5. with overactive bladder treated with solifenacin : A post 839-44. 7 de Tayrac R, Deval B, Fernandez H, Mares P, Mapi marketing, open-label study in Japan (MILAI study). Research I. Development of a linguistically validated BJU Int 2015;116:612-22. French version of two short-form, condition-specific 14 Cody JD, Richardson K, Moehrer B, Hextall A, quality of life questionnaires for women with pelvic floor Glazener CM. Oestrogen therapy for urinary inconti- * à lire disorders (PFDI-20 and PFIQ-7). J Gynecol Obstet Biol nence in post-menopausal women. Cochrane Database ** à lire absolument Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 28 octobre 2015 2021 36_41_38834.indd 6 22.10.15 08:50
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