Time In Range (TIR) Vers un nouveau marqueur de suivi du diabète - Diabète et Obésité

 
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Time In Range (TIR) Vers un nouveau marqueur de suivi du diabète - Diabète et Obésité
MISE AU POINT

Time In Range (TIR)
Vers un nouveau marqueur de suivi du diabète
        Dr Michael Joubert*

L’HbA1c est actuellement le marqueur biologique                6,5 %) chez les adultes et < 7,5 % chez les enfants
universellement reconnu pour le suivi du diabète.              atteints de diabète, ces objectifs pouvant être mo-
En effet, les études DCCT/EDIC et UKPDS ont                    dulés chez les adultes atteints de DT2 selon leur
démontré que l’élévation de l’HbA1c contribuait                âge, l’existence de comorbidités et de complica-
au développement des complications micro- et                   tions, le risque hypoglycémique et l’espérance de
macrovasculaires chez les patients atteints de dia-            vie (4, 5). Cependant, même si l’HbA1c reste in-
bète de type 1 (DT1) ou de diabète de type 2 (DT2)             contournable pour évaluer l’équilibre glycémique
(1-3). Ces grandes études ont en outre permis de               des patients atteints de diabète, elle présente de
déterminer des valeurs seuils d’HbA1c qui servent              nombreuses limites qui suggèrent l’utilisation al-
d’objectifs à atteindre afin de limiter le risque de           ternative des paramètres CGM (continuous glucose
survenue des complications dégénératives du dia-               monitoring) comme le TIR (time in range ou temps
bète. Ainsi, les principales sociétés savantes re-             dans la cible), la technologie CGM étant désormais
commandent l’obtention d’une HbA1c < 7 % (voire                fiable et plus largement répandue.

L’HBA1C NE REFLÈTE
PAS TOUJOURS
JUSTEMENT LA
GLYCÉMIE MOYENNE
La relation entre le taux de glyca-
tion de l’hémoglobine et la glycémie
capillaire moyenne est variable d’un
sujet à un autre, de telle sorte que,
par exemple, une HbA1c à 8 % peut
s’observer, à l’extrême, chez un
patient dont la glycémie capillaire
moyenne est de 147 mg/dl, comme
chez un patient dont la moyenne
est de 217 mg/dl (6). Des données
similaires ont été communiquées
récemment à l’ADA 2017 (San
                                             FIGURE 1 - Relation entre l’HbA1c et la moyenne du glucose interstitiel
Diego), montrant une corrélation
                                             sur une sous-population du registre américain T1D-exchange (présentation
entre l’HbA1c et la moyenne du
                                             ADA 2017 - San Diego).
glucose interstitiel, mais avec une
grande dispersion des valeurs
(Fig. 1). Ces discordances sont en        ethnique des sujets, l’HbA1c étant         casiens, pour un niveau donné de
partie expliquées par l’origine           en moyenne supérieure de 0,4 %             glycémie moyenne (7). De nom-
                                          chez les sujets afro-caribéens,            breux facteurs peuvent également
 *Endocrinologie-Diabétologie, CHU Caen
                                          comparativement aux sujets cau-            représenter des biais analytiques

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      Diabète & Obésité • janvier/février 2018 • vol. 13 • numéro 1143
Time In Range (TIR)

   FIGURE 2 - Profils CGM observés chez neuf patients DT1 dont l’HbA1c moyenne était de 6,7 % (d’après Levetan et al.
   Diabetes Care 2003 ; 26 : 1-8).

au dosage de l’HbA1c et entraî-            aboutir au décès (9). En effet, le          L’HBA1C EST
ner des fausses augmentations              risque d’hypoglycémie sévère est            UNE MOYENNE
ou diminutions de ce paramètre :           mieux corrélé à l’ancienneté du             L’HbA1c, étant une moyenne,
anémies de causes diverses,                diabète et au statut socio-cultu-           ne traduit pas la variabilité, ni
insuffisance rénale, hyperbiliru-          rel du patient qu’à l’HbA1c (10).           le temps passé à différents ni-
binémie,     hypertriglycéridémie,         De plus, il a été montré dans de            veaux glycémiques. Il est pos-
intoxication éthylique chronique,          récentes études d’intervention              sible d’illustrer cette affirmation
intoxication au plomb, prises              qu’il est possible de diminuer              par l’image d’une voiture dont la
médicamenteuses (vitamine C,               l’HbA1c sans majorer le risque              vitesse moyenne sur les 3 der-
vitamine E, ribavirine, acide sali-        hypoglycémique (11). Ces diffé-             niers mois, enregistrée dans
cylique, opioïdes…) (8). Ainsi,            rents exemples montrent bien                l’ordinateur de bord, serait de
même si l’HbA1c garde tout son             que la corrélation entre l’HbA1c            60 km/h. Derrière cette vitesse
sens à l’échelle d’une population,         et les hypoglycémies sévères                moyenne, se cache peut-être
afin d’en définir l’équilibre gly-         est mauvaise, comme cela est                des dépassements au-delà des
cémique, son utilisation indivi-           également le cas avec les hypo-             vitesses autorisées (150 km/h) ou
duelle semble moins pertinente,            glycémies non sévères. Le CGM               des ralentissements importants
un nombre non négligeable de               est en revanche l’outil de choix            lors d’un engorgement du trafic
patients présentant des valeurs            pour dépister les hypoglycémies,            (10 km/h). Seul un enregistrement
d’HbA1c discordantes avec les              notamment nocturnes, et propo-              permanent de la vitesse instanta-
glycémies capillaires ou le glu-           ser leur prise en charge adaptée,           née de l’automobile permettrait
cose CGM.                                  y compris chez des patients dont            de prendre connaissance de l’his-
                                           l’HbA1c est dans l’objectif (Fig. 2).       torique précis du comportement
                                           Enfin, les hypoglycémies sont as-           du conducteur. De même, pour la
L’HBA1C NE REFLÈTE                         sociées à une altération notable            glycémie, il est possible d’obser-
PAS LE RISQUE                              de la qualité de vie et à un coût           ver, pour une même HbA1c de 7 %
HYPOGLYCÉMIQUE                             important de santé publique, rai-           mesurée chez trois patients dis-
L’HbA1c est un mauvais marqueur            sons supplémentaires pour les-              tincts, des profils de glucose très
du risque d’hypoglycémie sévère,           quelles il est indispensable de les         différents, avec un temps dans
qui est pourtant une complica-             dépister, quel que soit le résultat         la cible lui-même très différent
tion grave du diabète, pouvant             de l’HbA1c (12, 13).                        (Fig. 3). Pour ces trois patients, la

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MISE AU POINT

seule HbA1c pourrait faire penser
que leur équilibre glycémique est              400

satisfaisant, ce qui n’est pas exact
pour le patient présentant la plus
grande variabilité avec une alter-                                                           2
nance d’hypo- et d’hyperglycémie
et les conséquences potentielles               180
qui y sont associées (Fig. 3). En

                                           mg/dl
effet, au-delà de l’impact de la va-
                                                                                             3
riabilité glycémique sur la qualité                70
de vie au quotidien, il semble per-
                                                                                             1
tinent de maîtriser ce paramètre
pour reproduire les faibles fluc-                       00h00                                    12h00                            24h00

tuations glycémiques observées
chez les sujets non diabétiques. Il                                                   8%                              Time above range
faut toutefois rappeler que le lien                                   24 %
                                                                               29 %
                                                                                                                       Time in range
de causalité entre la variabilité                                       18 %
                                                                                                         100 %

                                                           58 %
glycémique et le développement                                                        63 %
                                                                                                                     Time below range
de complications dégénératives du
                                                                  1                   2                   3
diabète n’est toujours pas établi,
la littérature scientifique restant
contradictoire sur ce point (14).         FIGURE 3 - Profils de glucose interstitiel de trois patients fictifs dont l’HbA1c
                                          est identique, mesurée à 7 %. Le temps dans la cible (TIR-time in range) et le
                                          temps hors de la cible (TOR-time out of range : time below range et time above
LA TECHNOLOGIE CGM                        range) sont indiqués en pourcentage pour chacun de ces trois patients fictifs.
EST FIABLE ET DEVIENT
DISPONIBLE LARGEMENT
La technologie CGM est désor-          En effet, ce ne sont pas moins de                             sentation graphique et une repré-
mais fiable comme le montre les        300 000 patients atteints de diabète                          sentation statistique des données
études réalisées par les construc-     de type 1 ou de diabète de type 2                             mesurées par le capteur. Ainsi, en
teurs, mais également les études       insulino-réquérant en multi-injec-                            téléchargeant les données CGM,
indépendantes, qui retrouvent un       tion ou sous pompe à insuline qui                             il est possible d’obtenir des pro-
MARD (mean absolute relative dif-      sont concernés par ce rembour-                                fils graphiques globaux (“journée
ference) satisfaisant, entre 10 et     sement. Le remboursement du                                   type”) ainsi que des profils “jour
17 % pour les différents capteurs      FreeStyle Libre excluant la prise en                          après jour” pour une analyse plus
(15, 16). De plus, quel que soit le    charge financière de bandelettes                              en détail du glucose interstitiel.
dispositif considéré, le pourcen-      de glycémies capillaires au-delà                              Au-delà de ces représentations
tage de valeurs dans les zones A       de 100 bandelettes de “secours”, il                           graphiques, les données CGM
et B de la grille de Clarke est tou-   est clair que le suivi des patients                           peuvent générer de très nombreux
jours au-delà de 95 %, signifiant      équipés de ce dispositif va s’effec-                          paramètres objectifs :
que plus de 95 % des valeurs CGM       tuer grâce aux données CGM en                                 • taux moyen de glucose inters-
sont cliniquement significatives       mémoire dans ce lecteur.                                      titiel, à partir duquel est calculé
(15, 16). Ainsi, il semble raison-                                                                   une estimation de l’HbA1c par
nable de s’appuyer sur la techno-                                                                    l’équation de Nathan (17) ;
logie CGM pour le suivi régulier       L’ENREGISTREMENT                                              • variabilité glycémique (évaluée
des patients diabétiques, et ce,       CGM : UNE MINE                                                par différents indices : déviation
d’autant plus que cette technolo-      D’INFORMATIONS                                                standard, coefficient de variabilité,
gie est maintenant largement dis-      Les données CGM permettent de                                 IQR - interquartile range, MAGE -
ponible en France via le rembour-      générer des rapports, souvent très                            mean amplitude of glucose excur-
sement récent du FreeStyle Libre.      riches, qui combinent une repré-                              sion…) ;

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       Diabète & Obésité • janvier/février 2018 • vol. 13 • numéro 1143
Time In Range (TIR)

 TABLEAU 1 - CONSENSUS INTERNATIONAL SUR L’EXPLOITATION DES DONNÉES CGM (18).
                                       Paramètres                                                                   Consensus
                                       Définition biologique : glycémie > 250 mg/dl ; pH < 7,3 ;
 Acidocétosea                                                                                                       Stade 3
                                       HCO3- < 15 mmol/L ; acétonémie > 3 mmol/l
                                       Importante / cliniquement significative / action
                                                                                                                    > 250 mg/dl (stade 2)
 Hyperglycémie                         rapide nécessaire
                                                                                                                    > 180 mg/dl (stade 1)
                                       Modérée / surveillance nécessaire
 Intervalle “dans la cible”                                                                                         70-180 mg/dl
                                       Modérée / surveillance nécessaire
                                                                                                                    < 70 mg/dl (stade 1)
 Hypoglycémie                          Importante / cliniquement significative / action
                                                                                                                    < 54 mg/dl (stade 2)
                                       rapide nécessaire
 Hypoglycémie sévèrea, b               Définition clinique : nécessité de l’aide d’un tiers                         Stade 3
                                                                                                                    Stable : CV < 36 %
 Variabilité glycémique                CV (= DS / moyenne)
                                                                                                                    Instable : CV ≥ 36 %
                                                                                                                    Calculé par le logiciel
                                       Glucose moyen
                                                                                                                    (moyenne ± DS)
                                       Estimation de l’HbA1c (équation de Nathan)                                   Calculé par le logiciel
                                       Visualisation profils CGM                                                    AGP (ambulatory glucose profile)
                                       Épisode d’hypo- ou d’hyperglycémie (temps minimal
                                                                                         15 min
                                       en min pour caractériser un épisode)
 Autres paramètres                                                                                                  Sommeil 00-06h
                                       Périodes de sommeil - éveil
                                                                                                                    Éveil 06-00h
                                       Période minimale d’analyse                                                   2 semaines
                                       % minimum de valeurs CGM pour l’analyse                                      70-80 % (soit 10/14 jours)
                                       Area Under Curve                                                             Uniquement pour la recherche
                                       Risque d’hypo- et d’hyperglycémie                                            Indices LBGI et HBGI optionnels
                                       Évaluation de la précision du CGM                                            MARD
 CV : coefficient de variabilité. DS : déviation standard. LBGI : low blood glucose index. HBGI : high blood glucose index. a L’acidocétose et l’hypoglycémie
 sévère ne relèvent pas de critères CGM, mais de paramètres clinicobiologiques. b La notion d’hypoglycémie sévère est inadaptée en pédiatrie.

• pourcentage de temps passé                            mis à ce jour l’établissement de
dans la cible (TIR - time in range) ;                   normes rendant possible le suivi                          Les différents logiciels
• pourcentage de temps passé en                         des patients à partir des critères                        permettant l’exploitation
hyper- ou en hypoglycémie, pour                         CGM. En effet, on sait par exemple                        des données issues
différents seuils (TOR - time out of                    que pour la plupart des patients                          des dispositifs CGM
range, comprenant le temps passé                        atteints de diabète de type 1, il est
en hyperglycémie et le temps pas-                       recommandé d’obtenir une HbA1c
                                                                                                                  proposent de nombreux
sé en hypoglycémie).                                    < 7 % ou encore des glycémies                             paramètres, avec une
Actuellement, les différents logi-                      capillaires entre 80 et 120 mg/dl                         grande hétérogénéité
ciels permettant l’exploitation des                     avant les repas ; mais si l’on s’in-                      entre les systèmes.
données issues des dispositifs                          téresse au TIR, quel pourcentage
CGM proposent tout ou partie des                        de “temps dans la cible” reflète
nombreux paramètres sus-cités,                          un diabète bien équilibré ? Il n’y                        “normoglycémie” faut-il choisir ?
avec une grande hétérogénéité                           a actuellement pas de réponse à                           En d’autres termes et d’une façon
entre les systèmes. Cette hété-                         cette question car une autre ques-                        plus générale, quels sont les pa-
rogénéité de la représentation                          tion préalable n’avait pas encore                         ramètres CGM qui doivent appa-
des résultats CGM n’a pas per-                          était débattue : quelle cible de                          raître sur les rapports générés par

Diabète & Obésité • janvier/février 2018 • vol. 13 • numéro 114                                                                                                111
MISE AU POINT

les différents dispositifs ? Cette                                                         tiques, permettant un suivi longi-                                                   Quoi qu’il en soit, grâce au rem-
question majeure vient de faire                                                            tudinal de cet examen chez un pa-                                                    boursement du système FreeStyle
l’objet d’un consensus internatio-                                                         tient, même exploré par différents                                                   Libre, à l’origine d’une large dif-
nal qui ouvre la voie à une stan-                                                          appareils. De plus, ce rapport ECG                                                   fusion de la technologie CGM, ga-
dardisation des rapports CGM et                                                            standard a permis d’établir des                                                      geons que le TIR (ou temps passé
ainsi, à l’établissement de normes                                                         normes auxquelles tout le monde                                                      dans la cible pour les francophiles)
dans un deuxième temps.                                                                    se réfère actuellement.                                                              va rapidement devenir une problé-
                                                                                           Pour le CGM, le groupe d’experts                                                     matique quotidienne dans l’activité
                                                                                           a déterminé les items qui doivent                                                    des diabétologues. Il est également
VERS UNE                                                                                   apparaître sur un rapport ainsi                                                      fort probable que la fréquence de
STANDARDISATION DES                                                                        que les bornes des intervalles de                                                    contrôles de l’HbA1c soit revue à
RAPPORTS CGM                                                                               glycémie normale, d’hypo- et d’hy-                                                   la baisse pour les utilisateurs au
Un groupe d’experts internatio-                                                            perglycémie (18).                                                                    long cours de la technologie CGM,
naux, sous l’égide de l’ATTD (Ad-                                                                                                                                               cet outil apportant une information
vanced Technologies & Treatments                                                                                                                                                plus pertinente. Enfin, la publica-
for Diabetes), a récemment fait un                                                         CONCLUSION                                                                           tion récente du consensus inter-
travail de consensus autour des                                                            Plusieurs questions restent à ce                                                     national visant à homogénéiser
paramètres CGM, afin d’établir                                                             jour sans réponse concernant le                                                      les critères CGM va probablement
un standard international qui ser-                                                         TIR :                                                                                faciliter l’émergence d’objectifs de
vira de référence aux industriels                                                          • Le TIR est-il un marqueur utili-                                                   “temps passé dans la cible” et de
qui élaborent des CGM et/ou des                                                            sable au long cours pour le suivi                                                    recommandations thérapeutiques
logiciels d’analyse des données                                                            du diabète ?                                                                         reposant sur les profils de glucose
CGM. L’idée de ce consensus est                                                            • Le TIR est-il corrélé à la surve-                                                  interstitiel.                     n
de proposer un rapport univer-                                                             nue de complications dégénéra-
sel standardisé, à l’instar de ce                                                          tives à long terme ?                                                                 ✖✖L’auteur déclare avoir des liens d’intérêt avec
qui est proposé en cardiologie                                                             • Comment utiliser le TIR pour                                                       Abbott et Medtronic.

avec l’ECG. En effet, quel que soit                                                        guider l’adaptation thérapeutique
l’enregistreur électrocardiogra-                                                           alors que les recommandations                                                          Mots-clés
phique, la vitesse de défilement du                                                        thérapeutiques concernant le                                                         Temps dans la cible, TIR (Time In
papier, le quadrillage, l’ordre des                                                        diabète reposent encore actuelle-                                                    Range), Diabète, Variabilité glycémique,
dérivations sont toujours iden-                                                            ment sur l’HbA1c ?                                                                   Hypoglycémie, Hyperglycémie

              Bibliographie

1. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and   10. Weinstock RS, Xing D, Maahs DM et al: Severe hypoglycemia and diabetic ketoacidosis in adults with type 1 diabetes:
progression of long-term complications of insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993 ; 329 : 977-86.                   results from the T1D Exchange Clinic registry. J Clin Endocrinol Metab 2013 ; 98 : 3411-9.
2. DCCT/EDIC Research Group. Association between 7 years of intensive treatment of type 1 diabetes and long-term mor-              11. Karges B, Kapellen T, Wagner VM et al. DPV Initiative Glycated hemoglobin A1c as a risk factor for severe hypoglycemia
tality. JAMA 2015 ; 313 : 45-53.                                                                                                   in pediatric type 1 diabetes. Pediatr Diabetes 2017 ; 18 : 51-8.
3. Holman RR, Paul JK, Bethel MA et al. 10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes. N Eng J Med             12. Alvarez-Guisasola F, Yin DD, Nocea G et al. Association of hypoglycemic symptoms with patients’ rating of their health-
2008 ; 359 : 1577-89.                                                                                                              related quality of life state: a cross sectional study. Health Qual Life Outcomes 2010 ; 8 : 86.
4. American Diabetes Association. Glycemic Targets. Diabetes Care 2017 ; 40 : S48-56.                                              13. Sussman M, Sierra JA, Garg S et al. Economic impact of hypoglycemia among insulin-treated patients with diabetes.
5. Rewers MJ, Pillay K, de Beaufort C et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014. Assessment and monitoring          J Med Econ 2016 ; 19 : 1099-106.
of glycemic control in children and adolescents with diabetes. Pediatr Diabetes 2014 ; 15 : 102-14.                                14. Ceriello A, Kilpatrick ES. Glycemic variability: both sides of the story. Diabetes Care 2013 ; 36 : S272-5.
6. Nathan DM, Kuenen J, Borg R et al. Translating the A1C assay into estimated average glucose values. Diabetes Care               15. Damiano ER, McKeon K, El-Khatib FH et al. A comparative effectiveness analysis of three continuous glucose monitors:
2008 ; 31 : 1473-8.                                                                                                                the Navigator, G4 Platinum, and Enlite. J Diabetes Sci Technol 2014 ; 8 : 699-708.
7. Bergenstal RM, Gal RL, Connor CG et al. Racial differences in the relationship of glucose concentrations and hemoglobin         16. Bonora B, Maran A, Ciciliot S et al. Head-to-head comparison between flash and continuous glucose monitoring
A1c levels. Ann Intern Med 2017 ; 167 : 95-102.                                                                                    systems in outpatients with type 1 diabetes. J Endocrinol Invest 2016 ; 39 : 1391-9.
8. Radin MS. Pitfalls in hemoglobin A1c measurement: when results may be misleading. J Gen Intern Med 2014 ; 29 :                  17. Nathan DM, Kuenen J, Borg R et al. Translating the A1C assay into estimated average glucose values. Diabetes Care
388-94.                                                                                                                            2008 ; 31 : 1473-8.
9. Gill GV, Woodward A, Casson IF, Weston PJ. Cardiac arrhythmia and nocturnal hypoglycaemia in type 1 diabetes--the               18. Danne T, Nimri R, Battelino T et al. International consensus on use of continuous glucose monitoring. Diabetes Care
‘dead in bed’ syndrome revisited. Diabetologia 2009 ; 52 : 42-5.                                                                   2017 ; 40 : 1631-40.

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           Diabète & Obésité • janvier/février 2018 • vol. 13 • numéro 1143
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