TRAITEMENTS MÉDICAMENTEUX DU TABAGISME - DESC addictologie - Module 3 Mercredi 15 Mai 2019 - cunea

TRAITEMENTS MÉDICAMENTEUX
       DU TABAGISME
         DESC addictologie – Module 3
             Mercredi 15 Mai 2019

   Dr OBADIA Chanaëlle
   chanaelle.obadia@aphp.fr

   Assistante Spécialiste – Département de Psychiatrie & Addictologie
   Hôpital Bichat-Claude Bernard

Pourquoi est-ce important?

¤ 6 millions de décès dans le monde chaque année
  ¤ 16 millions de fumeurs en France = 32%
  ¤ 500 000 non-fumeurs exposés au tabagisme passif

¤ 1ère cause de décès évitable en France chaque année : 78
  000 décès par an
  ¤ Dont la moitié entre 35 et 69 ans
  ¤ Augmentation de 20% du nombre de cancer du poumon chez la
    femme entre 2005 et 2010

¤ Coût social lié au tabac en 2010 en France : 120 Milliards
  d’euros = 1846 euros par citoyen (1)

  (1) Kopp P., Le coût social des drogues en France. OFDT. 2015

LA NICOTINE
¤   Alcaloïde principal des feuilles tabac

¤   SNC :
    ¤   Inhalation : 8-10 secondes (biodisponibilité 100%)
    ¤   Buccale : 10-30 mn (biodisponibilités moindres)

¤   Extrême vitesse d’↑ cérébrales en nicotine
    ¤   Activation immédiate système récompense
    ¤   Développement + persistance dépendance

¤   Contrôle individuel quantité substances
    absorbées :
    ¤   Volume bouffées
    ¤   Fréquence bouffées
    ¤   Profondeur inhalation

¤   Capacité contrôle = classification cigarettes en
    faible/fort en nicotine abandonnée

¤   En moyenne >1 mg de nicotine par cigarette
    (de 0,97 à 1,39 mg) (Jarvis et coll., 2001)

Physiopathologie simplifiée de la
                           nicotine
¤   Agoniste R cholinergiques nicotiniques (R-AchN) présents dans plusieurs régions du cerveau :
    NA, ATV, CPF

¤   R-AchN α4β2 : majorité effets centraux de la nicotine

¤   Activation excessive des R compensée par ↓ nombre de R fonctionnels pour conserver
    homéostasie → diminution effet psychotrope de la nicotine = TOLÉRANCE

¤   Stimulation R-AchN du système dopaminergique MCL è libération dopamine dans le NA
    (normalement libérée lors comportements essentiels à survie pour faire éprouver du plaisir
    (CIRCUIT DE RÉCOMPENSE/RENFORCEMENT)

¤   Après brève période d’abstinence (sommeil), la concentration cérébrale en nicotine diminue
    è une partie des R retrouve sensibilité è agitation, inconfort = SEVRAGE

Effets nicotine

¤ Décrits par les fumeurs :
   ¤ Amélioration attention,
     performances cognitives, humeur
   ¤ Eveil, plaisir, relaxation, diminution
     anxiété et appétit, maîtrise du poids

¤ Nicotine agit en stimulant différents
  systèmes effecteurs
   ¤ Libération dopamine : plaisir
   ¤ Systèmes noradrénergique et
     cholinergique : éveil
   ¤ Systèmes sérotoninergique et
     noradrénergique : anorexigène
   ¤ Système cholinergique : effet sur la
     mémoire

Dépendance au tabac
¤ Phénomène complexe, engageant
  ¤ Processus comportementaux (gestuelle, hit, recherche de l’effet
    positif)
  ¤ Associés à des effets pharmacologiques (liés notamment à la
    présence de nicotine)

¤ Syndrome de sevrage nicotinique associe :
  ¤   Craving
  ¤   Irritabilité
  ¤   Anxiété
  ¤   Dépression
  ¤   Agitation
  ¤   Troubles de la concentration
  ¤   Augmentation de l’appétit,
  ¤   Insomnie

Evaluation de la dépendance à la
      nicotine
                                        Sont également considérés
                                        comme dépendants les sujets :

                                        ¤ Ayant déjà eu un ou
                                          plusieurs échecs de sevrage
                                          par le passé

                                        ¤ Qui continuent de fumer
                                          malgré des conséquences
                                          négatives du tabagisme

                                        ¤ Ayant un souci permanent
                                          d’approvisionnement

0-2 : pas de dépendance à la nicotine
3-4 : dépendance faible
5-6 : dépendance moyenne
7-10 : forte dépendance

Différents traitements du sevrage
 tabagique

Substituts        Traitements     Hors prescription
nicotiniques      médicamenteux   médicale
•Oraux            •Varénicline    •Cigarette électronique
•Transdermiques   •Bupropion      •« Nouvelle » cigarette
                                   électronique

Les traitements substitutifs
          nicotiniques (TSN)
¤ Formes buccales
  ¤   Gommes, pastilles, comprimés à sucer, inhaleur
  ¤   pH alcalin : absorption buccale accrue
  ¤   Absorption plus lente
  ¤   Concentrations plasmatiques moindres
  ¤   Temps pour obtenir concentration plasmatique
      maximale plus long

¤ Formes transdermiques
  ¤ Dépend de la perméabilité et de la vascularisation
    de la peau et de la membrane du timbre
  ¤ Montée des concentrations plasmatiques
    nicotiniques plus lente que formes buccales
  ¤ Délivrance continue

¤ TSN :
  ¤ Nicotinémies inférieures à celles obtenues en
    fumant des cigarettes
  ¤ Moindre oscillation des pics plasmatiques (et
    cérébraux) de la nicotine

Substituts nicotiniques oraux

¤ Gommes : 2 et 4 mg (Nicorette, Nicotinell, nicogum,
  niquitin, générique)

¤ Comprimés ou pastilles à sucer : 1;1,5;2; 2,5;4 mg
  (Nicopass, Niquitin, Nicotinell)

¤ Comprimés sublinguaux 2mg (Nicorette microtabs)

¤ Inhaleur 10 mg

¤ Spray buccal 1mg/dose

Timbres transdermiques
                     Très grand      Grand       Moyen        Petit

Nicorette             25 mg/16 h   15 mg/16 h   10mg/16h
Johnson et Johnson   37,5 mg/24h   22,5mg/24h   15mg/24h

Nicotinell                         21 mg/24h    14 mg/24h   7 mg/24h
Novartis

Nicopatch                          21 mg/24h    14 mg/24h   7 mg/24h
Pierre Fabre Santé

Niquitin                           21 mg/24h    14 mg/24h   7 mg/24h
GSK

Quelle posologie? Quelle durée?
¤ L’optimisation des TSN implique deux conditions :
    ¤ Administration de la dose individuelle optimale
    ¤ Durée d’administration suffisamment longue pour prévenir les rechutes

¤ Chronicité de la dépendance peut impliquer :
    ¤ Traitement long dont l’induction de l’abstinence est seulement la partie
      initiale
    ¤ Mieux vaut un TSN sur une longue période, en vue du maintien de
      l’abstinence que d’arrêter les TSN trop tôt

¤ Méta-analyse Cochrane 2008 : supériorité des TSN en co-
  administration sur une voie d’administration unique (1)
    ¤ Assurer concentration plasmatique de nicotine continue : formes
      transdermiques
    ¤ Ecrêter les pics d’envie de fumer : formes buccales à absorption plus
      rapide
(1) Stead LF, Perera R, Bullen C, Mant D, Lancaster T. Nicotine replacement therapy for smoking cessation.
Cochrane Database Syst Rev 2008 Jan(23);(1):CD000146. [www.thecochranelibrary.com]

Intoxication aiguë nicotine

¤ Extrêmement rare
¤ Signes cliniques non spécifiques :
   ¤   Vomissements
   ¤   Douleurs abdominales
   ¤   Pâleur
   ¤   Convulsions

¤ Signes nicotiniques
   ¤ Tachycardie
   ¤ Hypertension
   ¤ Trémulations musculaires

¤ Parfois signes muscariniques
   ¤ Hypersalivation
   ¤ Hypersudation

VARENICLINE : Champix®
  ¤ Commercialisée en France depuis février 2007

  ¤ Agoniste partiel des R-AchN α4β2

  ¤ Forte affinité aux R, supérieure à celle de la nicotine

  ¤ Activité agoniste partielle :
      ¤ Stimule modérément le récepteur
      ¤ Plus forte affinité que la celle de la nicotine( reste liée au récepteur,
        même en présence de la nicotine)
      ¤ Effets attendus et démontrés : (2)
           ¤ diminution de l’envie de fumer
           ¤ désintérêt potentiel de fumer sous varénicline
(2) West R, Baker CL, Cappelleri JC, Bushmakin AG. Effect of varenicline and bupropion SR on craving, nicotine
withdrawal symptoms, and rewarding effects of smoking during a quit attempt. Psychopharmacology (Berl) 2007 Dec
15 [Epub ahead of print].

Modalités de prescription
¤ Posologies :                       ¤ Contre indications :
  ¤ Jour 1 à 3 : 0,5 mg 1 x/jour       ¤ Hypersensibilité varénicline
   ¤ Jour 4 à 7 : 0,5 mg 2 x/jour,     ¤ Enfant de moins de 6 ans
   ¤ A partir J8 : 1 mg 2 x/jour        ¤ Allaitement
                                        ¤ Grossesse
¤ Durée : minimum 12 semaines
                                        ¤ Enfant de 6 à 18 ans
¤ Effets secondaires les plus           ¤ Insuffisance rénale terminale
  courants                                (Clcr < 15 ml/mn)
   ¤ nausées
   ¤ insomnie
   ¤ rêves anormaux
   ¤ Céphalées

BUBROPION : Zyban®

¤ Connu depuis les années 1970 aux USA, d'abord utilisé comme
  antidépresseur

¤ Mécanismes précis du mode d'action ne sont pas totalement
  élucidés
  ¤ Diminuerait le déplaisir de l'arrêt en inhibant la recapture des
    neuromédiateurs
  ¤ Viendrait compenser le déficit de dopamine lié à l'arrêt du tabac

¤ Traitement de 3 ème intention

Modalités de prescription
¤ Posologies :                           ¤ Contre indications :
  ¤ Jour 1 à 6 : 150 mg matin              ¤ troubles convulsifs anciens ou
  ¤ A partir J7 : 150 mg 2 x/jour            présents
     espacés de 8 heures                   ¤ tumeur9du système nerveux
                                             central
¤ Durée : 7 à 9 semaines                   ¤ boulimie ou anorexie mentale
                                           ¤ insuffisance hépatique grave
¤ Effets secondaires les plus courants
                                           ¤ sevrage d’alcool ou de
  ¤ troubles digestifs (sécheresse           benzodiazépines
      buccale,
      nausées/vomissements, douleur        ¤ dépendance aux stimulants
      abdominale, constipation…)             du SNC et/ou aux opiacés
  ¤ troubles nerveux (insomnie,
      maux de tête, angoisses…)
  ¤ cardio-vasculaires (arythmie,
      tension artérielle)
  ¤ cutanés (éruption,
      démangeaisons, sueurs…)

Stratégies pharmacologiques
               différentes des traitements standards
                                  Revue systématique de la littérature

 ¤   Doses importantes de nicotine en patchs augmentent le taux d’abstinence

 ¤   Traitement prolongé avec patchs : taux d’abstinence supérieur à 6 mois, mais pas à long terme

 ¤   Traitement prolongé par Varénicline : augmente les taux de succès du sevrage

 ¤   Varénicline avec date d’arrêt flexible : même efficacité que date d’arrêt fixe

 ¤   Augmentation doses de Varénicline chez fumeurs non répondant au ttt standard : taux d’arrêt
     élevés

 ¤   Retraitement avec Varénicline est efficace chez les fumeurs ayant déjà pris ce traitement

 ¤   Prétraitement avec patchs ou de Varénicline augmente les taux d’abstinence

 ¤   Etudes sur ttt prolongé par Bupropion sont contradictoires concernant le taux d’arrêt

 ¤   Ttt combiné par Varénicline/patchs ou Varénicline/Bupropion : plus efficace que Varénicline seul

Underner M, Perriot J, Peiffer G, Harika-Germaneau G, Jaafari N. Sevrage tabagique : les stratégies pharmacologiques
différentes des traitements standards. Revue de Pneumologie Clinique. sept 2018;74(4):205-14.

Cigarette électronique : composants

¤ Propylène glycol
  ¤ Faible toxicité, non cancérogène, non toxique pour la reproduction
  ¤ En aigue : irritations oculaire et respiratoire, légère baisse du VEMS/CV à
    une concentration élevée
  ¤ En chronique, pas d’étude par voie d’inhalation
  ¤ Des troubles neurologiques allant jusqu’au coma ont été signalés

¤ Glycérol
  ¤ Peu toxique, non cancérogène, non toxique pour la reproduction
  ¤ Pourrait contenir du diéthylène glycol qui lui est dangereux pour la
    santé. (en chronique : hématotoxicité et lésions hépatiques)

¤ Colorants et Arômes
  ¤ 7800 Arômes dont bonbons, cannabis, cannelle et menthol
  ¤ Colorants : alimentaires. N’ont pas été testés par voie d’inhalation

Recommandée ou non ?

¤ Fumeurs ne parvenant pas ou ne souhaitant pas arrêter de
  fumer:

   ¤ Nouveau moyen d’aide à l’arrêt du tabac ?
   ¤ Réduction des risques ? (Goniewicz
     http://www.ash.org.uk/files/documents/ASH_858.pdf -
     OMS 2014)

¤ « En raison de l’insuffisance de données sur la preuve de leur
  efficacité et de leur innocuité, il n’est pas actuellement possible
  de recommander les cigarettes électroniques dans le sevrage
  tabagique ou la réduction du tabagisme »

HAS: Recommandations de bonnes pratiques (novembre 2013 –
parution février 2014)

JUUL : Sels de nicotine

¤ Nicotine libre (ajout solution
  alcaline)
   ¤ Plus volatile : augmentation
     absorptions pulmonaire et
     cérébrale pour combustion
   ¤ Plus irritant : diminution
     absorption sous forme vapeur
     car pH élevé

¤ Sels de nicotine (formé avec
  acide benzoïque) : bonne
  absorption à basse
  température, peu irritant car
  pH acide

Conclusion

¤ TSN en première intention

¤ TSN en co-administration plus efficace qu’en administration
  seule

¤ Longue durée

¤ Traitement médicamenteux en 2ème intention voire 3ème
  intention

¤ E-cigarette et JUUL non recommandées mais réduction des
  risques

¤ ENJEU DE SANTE PUBLIQUE

Un peu de lecture
¤   https://observatoireprevention.org/2018/10/01/juul-la-nouvelle-cigarette-electronique-qui-
    fait-tout-un-tabac/

¤   A Randomized Trial of E-Cigarettes versus Nicotine-Replacement Therapy, Peter Hajek, NEJM
    2019

¤   E-Cigarettes to Assist with Smoking Cessation, Belinda Borrelli, NEJM 2019

¤   Youth Vaping and Associated Risk Behaviors — A Snapshot of Colorado, NEJM

¤   Stead LF, Perera R, Bullen C, Mant D, Lancaster T. Nicotine replacement therapy for smoking
    cessation. Cochrane Database Syst Rev 2008 Jan(23);(1):CD000146.
    [www.thecochranelibrary.com]

¤   West R, Baker CL, Cappelleri JC, Bushmakin AG. Effect of varenicline and bupropion SR on
    craving, nicotine withdrawal symptoms, and rewarding effects of smoking during a quit
    attempt. Psychopharmacology (Berl) 2007 Dec 15 [Epub ahead of print]

¤   Underner M, Perriot J, Peiffer G, Harika-Germaneau G, Jaafari N. Sevrage tabagique : les
    stratégies pharmacologiques différentes des traitements standards. Revue de Pneumologie
    Clinique. sept 2018;74(4):205-14.

MERCI DE VOTRE ATTENTION