Fausses couches précoces à répétition - Stratégie thérapeutique Dr Audrey Roséfort, Dr Jonathan Cohen, Dr Marie Bornes - rspp.fr

Fausses couches
   précoces à répétition
                Stratégie thérapeutique
Dr Audrey Roséfort, Dr Jonathan Cohen, Dr Marie Bornes
                     Hôpital Tenon

                  12 Décembre 2017

Fausse couche précoce

Définitions

• Fausse couche précoce = expulsion spontanée < 14
  SA

• Grossesse arrêtée précoce = arrêt de développement
  < 14 SA (stagnation sac, LCC, activité cardiaque)

• Grossesse biochimique = perte de grossesse précoce
  avec BHCG positif puis négatif sans localisation
  échographique de la grossesse

• > 10% des grossesses

Facteurs de risque
•   âge féminin ≥ 36 ans (9% à 20 ans vs 75 % à 45 ans)
•   obésité (IMC ≥ 25)
•   consommation excessive de caféine/alcool
•   tabagisme
•   exposition à des champs magnétiques à des doses >50
    Hz/radiations ionisantes
•   antécédent de FCP/IVG
•   certains troubles de la fertilité
•   altération de la réserve ovarienne
•   âge paternel de plus de 45 ans

Diagnostic

• Mesure du sac gestationnel et de la longueur cranio-
  caudale par échographie endovaginale
  • Faible variabilité inter- et intra-observateur

• GIU: sac gestationnel + vésicule vitelline

• GIU d’évolution incertaine: SG< 25 mm sans
  embryon, LCC < 7mm sans activité cardiaque

CNGOF 2014

CNGOF 2014

Prise en charge

• Ce qu’il ne faut pas faire:
  • supplémentation en vitamine, traitement par
    progestérone ou hCG, repos allongé.
  • analyse histologique du produit de FC précoce, sauf en
    cas de suspicion de tumeurs trophoblastiques
    gestationnelles.
  • étude caryotypique du produit de fausse couche

• Pas de bilan après 1 ou 2 FCP, sauf en cas de
  suspicion de pathologie maternelle sous-jacente.

Prise en charge

• Ne pas différer la survenue d’une nouvelle
  grossesse.

•   514 patientes

•   15 % de fausses couches

•   7,3% de FCS (groupe < 3 mois) vs 22,1% de FCS (groupe 6-18 mois)

                      Sundermann AC, Hartmann KE, Jones SH, Torstenson ES, Velez Edwards DR. Interpregnancy
                      Interval After Pregnancy Loss and Risk of Repeat Miscarriage. 2017 Dec;130(6):1312-1318.

Prise en charge

• Ne pas différer la survenue d’une nouvelle
  grossesse.

• Meta-analyse: 16 études

• < 6 mois: diminution du risque de:
  • fausse- couche RR 0,82 (IC 95% 0,78-0,86)
  • Accouchement prématuré: RR 0,79(IC 95% 0,75-0,83)

           Kangatharan C, Labram S, Bhattacharya S. Interpregnancy interval following miscarriage and adverse
           pregnancy outcomes: systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2017 Mar 1;23(2):221-231.

Traitement

• Grossesse arrêtée au 1er trimestre:
  • Soit aspiration
  • Soit misoprostol 800 µg par voie intravaginale en prise
    unique

  • Expectative non recommandée (augmentation des risques d’absence
    d’expulsion spontanée, de traitement chirurgical non programmé et de transfusion
    sanguine)

Traitement

• Fausse couche incomplète:
  • Soit aspiration
  • Soit expectative…..durée?

  • Misoprostol non recommandé

• Rétention trophoblastique prolongée
  • Hystéroscopie diagnostique

Complications à long terme

• Synéchies: 20%
  • Hystéroscopie diagnostique non systématique
  • Augmente après 2 traitements chirurgicaux

• Fertilité ultérieure identique quel que soit le
  traitement

Fausses couches
précoces à répétition

Définitions- Epidémiologie

• Fausses couches à répétition: ≥ 3 FCS consécutives
  au sein du couple

• 1 à 5 % des femmes en âge de procréer

• Fausses couches à répétition d’étiologie inconnue =
  50 %

Etiologies
1) Anomalies chromosomiques
2) Anomalies utérines acquises ou congénitales
3) Thrombophilies: thrombophilies héréditaires, SAPL
4) Lupus
5) Pathologies endocriniennes
6) Insuffisance ovarienne
7) Terrain masculin
8) Carences vitaminiques
9) Autres facteurs favorisants

Anomalies
              chromosomiques:

• Etude de 420
  produits de
  fausses couches
• 46 % d’anomalies
  chromosomiques

               Comparaison des fausses couches euploïdes stratifiées par âge maternel
                     M.D. Stephenson, K.A. Awartani, W.P. Robinson. Cytogenetic analysis of
                     miscarriages from couples with recurrent miscarriage: a case-control study. Hum
                     Reprod, 2002

Anomalies chromosomiques:
Analyse des caryotypes parentaux:

• Recherche d’un remaniement chromosomique
  équilibré qui peut être transmis de façon
  déséquilibré
• Anomalie chromosomique chez un des membres
  du couple retrouvée dans 4 à 5 % des cas versus
  0,5 % dans la population générale

• L’anomalie la plus fréquemment retrouvée est
  une translocation réciproque (2,8%)
 Tunç et al. Chromosomal analyses of 1510 couples who have experienced recurrent spontaneous abortions. Reprod Biomed
 Online 2016
 Portnoi et al. Karyotypes of 1142 couples with recurrent abortion. Obstet Gynecol.1988
 J.P. Fryns, G. Van Buggenhout. Structural chromosome rearrangements in couples with recurrent fetal wastage.
 Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998

Anomalies utérines
Rechercher une anomalie :
Echographie pelvienne, Hystéroscopie
diagnostique

• Congénitales: malformations (cloison)
• Acquises: synéchies, polypes, myomes intra-
  cavitaires

Anomalies utérines
• Cloison utérine

Anomalies utérines
• Acquises

Anomalies utérines
• Méta-analyse (7 études, 675 femmes):
  • 22,4 % d’anomalies utérines (95% CI: 16.3–29.9%)
  • 12.5% après 1 FCS et 29.4% après > 1 FCS (p

Thrombophilies héréditaires:
   Bilan non recommandé en 1ère intention

   Mutations facteurs V et II et protéine S:
   Plus fréquentes chez les patientes avec FCS à
   répétition :
  • 1 méta-analyse (31 études) montre:
   • Mutation Facteur V: OR = 2,01 (IC95 % : 1,13–3,58)
   • Mutation Facteur II: OR = 2,56 (IC95 % : 1,04–6,29)
   • Protéine S : OR = 14,72 (IC95 % : 0,99–218,01)

  • Mutation MTHFR, déficit protéine C et
    antithrombine: non associés aux FCS à
    répétition

                                                           E. Rey. Lancet 2003

Thrombophilies acquises: Syndrome
     des Antiphospholipides (SAPL)
Critères:
 • Cliniques = thrombose vasculaire ou manifestation
   obstétricale (> 1 MFIU après 10SA ou > 3 FCS précoces
   inexpliquées consécutives ou naissance < 34SA liées à
   une pré-éclampsie ou insuffisance placentaire sévère)

• Biologiques = Anticorps (IGG ou /et IGM) persistants à
  au moins 12 semaines d’intervalle:
  • Anticoagulant circulant de type lupique /
    Anticardiolipine/ Anti β2GP1

Thrombophilies: SAPL
  A rechercher absolument

  Défini par 1 critère clinique associé à 1 critère
  biologique
  Peut être associé au lupus systémique

 • 10-20% de SAPL retrouvés dans les FCS à
   répétition

                      Costedoat-Chalumeau N. Rev Med Interne 2012

Lupus
• Interrogatoire +++
• Recherche FAN et anti-DNA natifs

• Cohorte européenne de 1000 patients atteints
  d’un SAPL (820 femmes)
• 36,2% avaient un lupus systémique associé
• Parmi elles: 590 ont eu au moins 1 grossesse,
  taux de FCS précoce = 35,4% des grossesses

                                    Cervera et al. Arthritis Rheum 2002

Lupus

• Le lupus systémique augmente le risque de
  FCS surtout s’il est actif
• Taux de “pertes de grossesse” = 43% en
  1960-1965 versus 17% en 2000-2003
                          Clark et al. J. Rheumatol. 2005

• ≠ Lupus cutané
                          Hamed et al. Acta Obstet Gynecol Scand 2013

Pathologies endocriniennes:
         hyperprolactinémie
• Etude sur 352 patientes ayant eu au moins 2 FCS précoces
  consécutives: 48 hyperprolactinémies
  • 48 avaient une hyperprolactinémie
  • Etude randomisée : 1 groupe traitement (n=24) par
    Bromocriptine (2,5 à 5 mg/j) donnée avant la conception jusqu’à
    la fin de la 9ème semaine d’aménorrhée et 1 groupe non traité
    (n=22)

                                                 F. Hirahara. Fertil Steril 1998

Pathologies endocriniennes: Hypothyroidie et
       Ac anti-thyroperoxydase et anti-thyroglobuline

Patientes en euthyroïdie avec des anticorps anti-TPO ou anti-TG

                                       E. Van den Boogaard et al. Hum Reprod 2011

Pathologies endocriniennes: traitement par LT4
     chez des patientes en euthyroidie et Ac anti-TPO+

• 115 avec des anticorps anti-TPO positifs
• 57 traitées par Levothyrox, 58 non traitées, 869 patientes dans un
  groupe contrôle (Ac anti-TPO négatifs)
• Traitement = LT4: 0,5 µg/kg/jour si TSH < 1; 0,75 µg/kg/jour si TSH
  entre 1 et 2; et 1 µg/kg/jour si TSH > 2 ou Ac Anti-TPO > 1500kUI/l

                                  AC +
                                  LVTX -

                         AC +
                         LVTX +            AC -
                                           LVTX -

                                  13,8%
                          3,5%             2,4 %
                                                   Negro et al. J Clin Endocrinol Metab July 2006

Pathologies endocriniennes:
          diabète
•   Un diabète pré-existant déséquilibré (Hb glyquée > 7,5%) est
    associé à un risque augmenté de FCS:
•   N=242 grossesses chez patientes avec un diabète de type 1
•   110 avec une HbA1c< 7.5% et 48 avec HbA1c≥ 7.5%
•   Taux de FCS: 4 (4%) versus 7 (15%) (p=0,019)

• Objectif pré-conceptionnel= HbA1c < 7%

                               Temple R, BMJ 2002;325:1275–6.

                               Nizard et al.. J;Gynecol Obstet Biol Reprod 2014 Dec;43(10):865-82.

Insuffisance ovarienne:

  • Mal définie :

    • Compte follicules antraux à J3 du cycle par
      échographie pelvienne: < 5-7 au total

    et/ou

    • Dosage plasmatique de l’hormone anti-
      mullérienne (AMH) inférieure à 0.5 – 1.1ng/ml
                            Cohen J, Chabbert-Buffet, Darai E. JARG 2015

Insuffisance ovarienne:
• Rôle dans l’aneuploïdie ??
                                    Pellestor F et al. Hum Genet 2003;112(2):195-203.

• Taux de FSH et/ou E2 à J3 étaient plus élevés (FSH
  ≥ 10 mUI/mL et/ou E2 ≥ 50 pg/mL) dans le groupe
  FCS inexpliquées (58%) que dans le groupe contrôle
  (19%)
• OR=5.95 [95% CI, 1.7-21.3]; P

Facteurs favorisants: terrain
          masculin

Carences vitaminiques
          • Hyperhomocystéinémie:
            définie par un taux
            d’homocystéine à jeun > 15
            µmol/l
             • Cause génétique par déficit d’une
               des enzymes du métabolisme de la
               méthionine (mutation MTHFR)
             • Cause acquise par déficit d’un
               cofacteur indispensable au
               métabolisme de la méthionine
               (vitamineB9)

          • Méta-analyse: 3 études : OR=
             2.7 (95% CI 1.4 –5.2)

         Nelen et al. Hyperhomocysteinemia and recurrent early
         pregnancy loss: a meta-analysis. Fertil Steril 2000

Carences vitaminiques:
    vitamines B12
                                   • Etude 110
                                     patientes ≥ 2
                                     FCS
                                     comparées à
                                     un groupe
                                     contrôle
                                     (n=96)

                                   • Dosage
                                     vitamine B12

           Reznikoff-Etievant et al. Low Vitamin B(12)
           level as a risk factor for very early recurrent
           abortion. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol
           2002

Carences vitaminiques:
     vitamine D
 •   Dosage plasmatique de 25 hydroxy vitamine D (25 OHD) <
     50 nmol/L

 •   1 étude prospective Danoise de 153 patientes

 •   1 étude prospective Australienne de 5 109 patientes

 •   Pas d’association aux FCS à répétition dans les 2 études

                     Moller UK et al. Effects of 25OHD concentrations on chances of
                     pregnancy and pregnancy outcomes: a cohort study in healthy
                     Danishwomen. Eur J Clin Nutr 2012

                     Schneuer et al. Effects of maternal serum 25-hydroxyvitamin D
                     concentrations in the first trimester on subsequent pregnancy outcomes
                     in an Australian population. Am J Clin Nutr 2014

Autres facteurs favorisants
• Tabac (exposition féminine): méta-analyse de 13 études:
  • OR= 1,7 à 2,39
  • Tabagisme passif > 1 h/j : OR = 1,5 (IC 95 % : 1,2—1,9)

• Caféine (> 100mg/ jour = 1 tasse):
  • Comparaison de 52 patientes avec FCS à répétition inexpliquées ≥
    2 avec 260 patientes ayant accouché dans la même maternité
  • Consommation de café en périconceptionnelle plus importante
    dans le groupe FCS (313 mg/j versus 150 mg/j, p < 0,05)
  • Relation significative entre la consommation de caféine et le
    risque de récidive de FCS chez des patientes suivies pour FCS
    sans cause retrouvée (OR = 2,7 ; IC 95 % : 2,715—2,733)

 Kumar S et al. Occupational. environmental and lifestyle factors associated with spontaneous abortion. Reprod Sci 2011
 Stefanidou et al. Maternal caffeine consumption and sine causa recurrent mis-carriage. Eur J Obstet Gynecol Reprod
 Biol 2011

Autres facteurs favorisants
   • IMC > 30: étude de 1644 patientes avec IMC>30
     comparées à 3288 patientes avec un IMC normal (

Jaslow et al. Diagnostic factors identified in 1020 women with
two versus three or more recurrent pregnancy losses. Fertil Steril
2010

40 % des cas au moins 1 anomalie
     retrouvée dans le bilan

                Jaslow et al. Diagnostic factors identified in 1020 women with
                two versus three or more recurrent pregnancy losses. Fertil Steril
                2010

FCS à répétition inexpliquées :
    traitements proposés

         Ce qui ne marche pas

ASPIRINE
Population et méthode :       Rai et al. HR 2000
- Age moyen : 34 ans
- ≥ 3 FCS précoces ou 1 FCT
- 75 mg/ j de 5 SA ➣ terme

Aspirine + LWMH vs
                 Aspirine vs Placebo
Population :                   Méthode:
- Age moyen : 34 ans (18-42)   - Aspirine 80 mg de 6 SA ➣ terme
- ≥ 2 FCS précoces             -Fraxiparine 2850 UI 6 SA ➣ terme

                                                    Kandoorp et al. NEJM 2010

Enoxaparine vs Placebo
Population :                       Méthode:
- Age moyen : 32 ans (18-45 ans)   -Enoxaparine 40 mL UI 6 SA ➣ 35 SA
- ≥ 2 FCS précoces

                                                Pasquier et al, Blood 2015

Perspectives thérapeutiques

• Repérer les patientes avec un profil immunitaire
  défavorable à l’implantation

• Sélectionner les embryons euploïdes

• Combiner les deux

Traitements
           immunomodulateurs
•   Corticoïdes

• Progesterone
• Immunoglobines

• Intralipides

• G-CSF
• Anti-TNF alpha
• Vitamine E + Pentoxiphylline

•   1997
•   180 Femmes < 35 ans. ≥ 3 FCS précoces
•   RCT
•   Ttt dès HCG +➣ 12 SA
                               Duphaston 10 mg hCG vs Control

•   2014
                                       •   348 Femmes < 35 ans
                                       •   RCT. ≥ 3 FCS précoces
                                       •   Ttt dès HCG + ➣ 20 SA

                              ≥ P1           Placebo   Duphaston 20 mg
                              ⍉ TTT

Taux de naissances vivantes   96,5 %         83,2 %         93,1%

•   2015
                   •   836 Femmes < 39 ans
                   •   RCT . ≥ 3 FCS précoces
                   •   Ttt dès HCG + ➣ 12 SA

Utrogestan 400 mg Placebo

     65,8 %       63,3 %

Progesterone

         Mekinian et al, AJRI 2016

•   2017
                                •   675 Femmes < 39 ans
                                •   RCT . Nb de FCS ??
                                •   Ttt POST OVULATION
                                       ➣ 28SA

            Progesterone 400 mg           Placebo

                       91,6 %              77,4 %

• Dans le groupe traité :
    Diminution des taux sanguins d’IL2 et d’INF-g
    Augmentation des taux sanguins d’IL-10

FCS à répétition inexpliquées :
    traitements proposés

       Ce qui pourrait marcher …

Stratégie Matricelab
    • Major role of Uterine Natural Killers in the implantation
      process

    • IL-15 : recruitment and maturation of uNK

    • IL-18 : remodels vasculature. If excess: stimulates uNK
      cytotoxicity. (N. Ledee, AJRI 2016)

Cytokine depletion:
                                     Cytokine excess:
• Decreased in uNK
                                     • Hyperactivation of uNK : high IL-15
• Immaturity of uNK: low IL-15 and
                                       and IL-18
  IL-18
                                     • Decreased invasion
• Decreased adhesion                                            (N. Ledee, MatriceLab 2014)

Adapter le traitement en fonction de
 l’état d’activation de l’endomètre
       (hyper ou hypo- activé)

                               Ledee et al, JRI 2016

Choisir le bon embryon
          …

Diagnostic pré-implantatoire

• 2016
                                                      • 300 Femmes. ≥ 2 FCS
                                                      • Rétrospective

                                112 : FIV/PGS
                                      PGS            Expectative

300    patientes
 Taux de naissances vivantes   32 %                  34 %
  Taux de fausses couches
                                        20 %                       24 %

                                188 : Expectatives

Stratégie Groupe Tenon-
    Trousseau- Saint
         Antoine

Bilan
3 FCS   standard

Etiologies           Examens                                 Pourcentage retrouvé
Anomalies            Caryotypes parentaux                    4%
chromosomiques       Analyse du produit de FCS
Anomalies utérines   Echographie 2D +/- 3D                   20-30%
                     Hystéroscopie diagnostique
SAPL                 Anticorps anticardiolipines IgG et IgM 10-20%
                     Anticoagulant circulant (TCA et
                     DRVVT)
                     Anticorps anti-β2GP1 IgG et IgM

Thrombophilies       Protéine C, S, AT, mutation FII et FV
héréditaires
Autres pathologies   FAN, anti-DNA natifs                    4%
auto-immunes
Pathologies          TSH, Ac anti-TPO, Ac anti-TG,           7%
endocriniennes       prolactinémie, glycémie à jeun
Insuffisance         AMH, FSH J3, CFA J3
ovarienne
Terrain masculin     Spermogramme avec fragmentation
Autres               Vitamines B9,B12,vitamine D,
                     Homocystéinémie

Hysteroscopie
                                   �        HBPM
                       Cause curable :
                                            Levothyrox
                       traitement
                                            Antibiotiques
                                            DPI

                              �   Cure de varicocèle
          Bilan
3 FCS
                                  Anti-oxydants

        standard

                   �     Pas d’étiologie:
                         B9, B12, Vit D

≥ 4 FCS

        - SAPL séronégatif : HBPM,
Bilan Immuno à Saint Antoine :          Matricelab ou biopsie
- APL non conventionnels
                                                Tenon
       aspegic
- Taux de NK dans le sang
- IL 10, TNF alpha, Interferon gamma, IL1
       - NK élevés dans BilanleNormal
                                sang ::
         Intralipides
                traitement immunomodulateur
       - Ratioempirique : Corticoïdes,
                TNFα/IL10              Intralipides
                                 défavorable:
         Corticoïdes ou intralipides
       - Anomalies matricelab :
         immunothérapie ou scratching

Merci
Pour nous contacter: Tenon
0156016844 ou 0156016831
 Dr Bornes ou Dr Roséfort

  Trousseau: Pr Kayem