Actualités en Pharmacovigilance - L. Lagarce, centre régional de pharmacovigilance, service de pharmacologie-Toxicologie-Pharmacovigilance CHU ...

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Actualités en Pharmacovigilance
                              L. Lagarce,
                 centre régional de pharmacovigilance,
  service de pharmacologie-Toxicologie-Pharmacovigilance CHU Angers
                             17/01/2019
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Conflits d'intérêt de l'orateur

■ Participation à des actions de formation organisées par des
  industriels (symposium, congrès, ateliers) : Non

■ Participation à des essais cliniques rémunérés : Non

■ Obtention de fonds destinés à la recherche : Non

■ Participation à des groupes d’experts pour des industriels: Non

■ Consultant permanent ou salarié habituel : Non

■ Part d’entreprises (actions, obligations) : Non

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Nouvelles recommandations (1)
                           modifications des conditions de prescription et de délivrance

   Médicaments                   recommandations                               Motifs

Alimemazine
(Théralène®)              Indication restreinte à l’insomnie
                                                                        Réévaluation du B/R
                      Prescription médicale obligatoire (Liste I)
Goutte sirop et cp

Haloperidol            Suppression de certaines indications
(Haldol® haldol        Mises à jour des rubriques posologies,          Procédure d’arbitrage
decanoas®)              effets indésirables, CI, grossesse et                européen
Cp, gouttes, inject         allaitement et interactions

                                                                    Effets indésirables rapportés
Patchs de nicotine       Pas de substitution hors générique
                                                                    Bioéquivalence non garantie
                                                                       Risques identifiés dans
                                                                           enquête de PV:
                      Prescription médicale obligatoire (Liste I)            - Allergie
Préparations                                                                  - Tbles
coliques                                                                  hydroélectrolytiques
                      Respect strict des conditions d’utilisation
                                                                         avec décompensation
                                                                            cardiaque, OAP,
                                                                             convulsions …
   3                                                                    - Atteintes rénales
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Nouvelles recommandations (2)

Médicaments                  recommandations                               Motifs

                                                                Réactions d’hypersensibilité
Fluindione                                                        parfois sévères (DRESS,
                   Ne plus initier de traitement par cet AVK       atteintes rénales …)
(Préviscan®)
                                                                  délai survenue ≤ 6 mois

5 Fluorouracile                                                        Toxicité sévère
                       Dépister le déficit en DPD avant
Capecitabine                                                    potentiellement fatale dès la
                       l’administration de la 1ère cure
                                                                 1ère cure chez les patients
                        (dosage uracilémie reco INCA)              déficitaires totaux (%)
cytotoxiques

Biotine           Rechercher prise de biotine si discordances    Interférence avec analyses
(Qizenday®)                   clinico-biologique                        de laboratoire
SEP                   Signaler prise de biotine au LABM               (immunodosages)

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Nouvelles recommandations (3) et
                                       rappels de bon usage

    Médicaments                     recommandations                           Motifs

                                                                       Forme galénique non
                                                                       adaptée à cet usage
Nebcine® (tobramycine)        Ne pas utiliser par voie inhalée        Présence de sulfites =>
                                                                        risque de réactions
                                                                          anaphylactiques
                               Respecter schéma posologique
                          Assurer une bonne diurèse alcaliniser les
                                urines si facteurs favorisants        Nb cas cristallurie en
Amoxicilline injectable
                               Surveiller ft rénale et diurèse           augmentation
                              Faire dosage résiduel et adapter
                                           posologie

                                                                       Effets neuro graves
Cefepime                   Respecter posologie et adapter en cas       (encéphalopathie,
Axepim® et génériques                      d’IR                       convulsions, coma …)
                                                                            Cas fatals

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Nouvelles recommandations (4) et
                                       rappels de bon usage

 Médicaments                     recommandations                                Motifs

                     instauration du traitement précédée d’une
                     évaluation attentive prenant en compte les       Études montrant un risque
Diclofenac              risques cardiovasculaires du patient,           CV plus élevé avec le
(Voltarene® et                                                           diclofenac qu’avec
génériques)          utilisation de la dose efficace la plus faible   d’autres AINS (ibuprofene,
                    pendant la durée la plus courte nécessaire au            naproxene)
                               contrôle des symptômes.

                     utilisation de la dose efficace la plus faible    Étude danoise suggérant
Ibuprofène          pendant la durée la plus courte nécessaire au       des perturbations de la
                                contrôle des symptômes                  physiologie testiculaire

                                                                        Étude montrant le non
                                                                              respect des
Antipsychotiques   Nécessité d’une surveillance cardio-métabolique       recommandations de
                                                                       surveillance émises par
                                                                            l’ANSM en 2010
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Nouvelles recommandations (5) et
                                              rappels de bon usage

Médicament                         recommandations                                             Motifs

                                                                                    Effets psychiatriques pendant
                                                                                      le traitement ou plusieurs
Mefloquine                                                                                mois après son arrêt
                           Ne pas utiliser en 1ère intention
(Lariam®)                                                                              (tbles humeurs, anxiété,
                                                                                         dépression, agitation,
                                                                                         confusion mentale…)
                 CI chez les patients immunodéprimés ou en état
                                      critique                                           Cas de fongémie à
                                                                                      Saccharomyces boulardii
Ultra levure®       Attention à la manipulation des gélules en                          rapportés, certains
                présence d’un tel patient ou d’un patient porteur                        d’évolution fatale
                         d’un KT central ou périphérique
                Adapter la posologie (CI si clairance
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Nouveaux effets indésirables (1)

    Médicaments                                     Effets indésirables
                           Effets en cas d’abus ou lors de traitement prolongés et/ou à forte doses
                                                           (brûlés …)

Kétamine                           Atteintes hépatiques sévères , cholestase , cholangites
                             Atteintes urologiques (cystites, hématurie, IRA sur hydronéphrose)
                               Atteintes endocriniennes (augmentation cortisol et prolactine)

                            Augmentation du risque de cancer cutanés non mélanocytaire dans 2
                                                       études danoises
                                               Surveillance cutanée régulière
Hydrochlorothiazide
                                                      Protection solaire
                            Réévaluation prescription et prudence en cas ATCD cancer de la peau

Denosumab (Xgeva®
Prolia®)                      Risques de fractures vertébrales multiples à l’arrêt du traitement

Ostéoporose                 Dans l’ostéoporose il est recommandé de traiter par biphosphonates
Prévention complications                        durant 6 à 12 mois en relais
osseuses
     8   en cancérologie
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Nouveaux effets indésirables (2)

   Médicaments                                     Effets indésirables

Vémurafenib               Atteintes oculaires (uvéites, rétinopathies séreuses, occlusions veines
(Zelboraf®) et                                rétiniennes, troubles visuels…)
cobimétinib
(Cotellic®)
                                            Surveillance ophtalmo régulière,
mélanome                              cs ophtalmo dès l’apparition de signes visuels

                         Atteintes hépatiques sévères (transplantations hépatique, insuffisances
                                                      hépatiques)

                                               Restriction des indications
Ulipristal   (Esmya®)                 CI en cas d’atteinte hépatique préexistante
                        Surveillance BH pendant le traitement et 2 à 4 semaines après son arrêt
fibrome                           Arrêt traitement si point d’appel atteinte hépatique
                         Information et discussion avec la patiente avant la prescription (carte
                                                        patiente)

     9                  Pas d’atteintes hépatiques sévères avec Ella one® (contraception urgence)
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Focus sur les quinolones: des ATB à risques

              Juillet 2018 : renforcement des avertissements de sécurité de la FDA
 Oct 2018 : finalisation de l’arbitrage européen : recommandation de restriction des indications
        Nov 2018 : info sur augmentation du risque d’anévrisme et de dissection aortique

 Des effets indésirables graves, durables invalidants et potentiellement irréversibles

- Troubles musculo-squelettiques pouvant survenir après l’arrêt du tt
- Neuropathies
- Abaissement du seuil épileptogène (variable selon molécule)
- Effets psychiatriques et cognitifs : confusion, désorientation, hallucinations, agitation, délire,
insomnie, somnolence, amnésie, anxiété, manie, troubles de la pensée, déficit d’attention,
nervosité, troubles de la mémoire, sd dépressif, pensées suicidaires, actes d’auto ou hétéro
agression, troubles de la personnalité
- Allongement QT (variable selon molécule)
- Hyper/hypoglycémie, coma hypoglycémique
- Troubles visuels et décollement rétine
- Atteintes hépatiques
- Photosensibilité et réactions cutanées bulleuses graves
- -…
                                  A venir en 2019 :
 des modifications du RCP avec suppression et restriction d’indications, renforcement
   10
                     des précautions d’emploi, précisions sur EIM
Interactions

Mise à jour du thésaurus de l’ANSM

     Interaction nalméfène (Selincro®) et opiacés

11
Grossesse et Allaitement

12
Nouvelles recommandations

  Médicaments                      Recommandations                                    Motifs
                        Mise à jour des recommandations sur la
                                     contraception                                Tératogénicité
                                                                             (anomalies oreille, face,
                                     Chez la femme :                          œil, cœur, rein, doigts,
Mycophénolate
                                contraception obligatoire                     spina bifida, atrésie de
(Cellcept®                                                                          l’œsophage)
Myfortic®)            utilisation de 2 méthodes est recommandée
                                   mais plus obligatoire
                                                                                   Génotoxicité
immunosuppresseur
                                   Chez l’homme :
                    contraception recommandée chez le patient ou             Augmentation du risque
                      sa partenaire (et non plus les 2) durant le                   de FCS
                           traitement et 90j après son arrêt

                             Eviter chez la femme enceinte
Dolutegravir                                                                 Anomalies de fermeture
                       Prescrire une contraception aux femmes traitées       du tube neural retrouvée
Anti VIH                Rechercher une grossesse avant la prescription       dans une étude
                    Switcher traitement si découverte d’une grossesse à T1

    13
Nouvelles recommandations
           Médicaments         Recommandations                          Motifs
                                                         Tératogénicité animale et humaine
                                                         (malformations face yeux squelette)

                                                                    Foetotoxicité
Acétazolamide                Contre-indication chez la         Acidoses métaboliques,
(Diamox, Defiltran crème®)       femme enceinte            hypocalcémie, hypomagnésémie,
                                                          RCIU chez le nouveau né exposé in
                                                                        utero
                                                             Anomalies du volume du liq
                                                                     amniotique

                             Contre-indication par        Tératogénicité avérée pour la voie
Rétinoïdes                   voie orale et topique                       orale
                             chez la femme enceinte      CI de précaution pour la voie topique

                                 CI au cours de la
                             grossesse sauf en cas de           Embryopathie aux AVK
AVK
                                 valve cardiaque                 Risque hémorragique
                                    mécanique
      14
Exposition in utero aux antiépileptiques et troubles
                          neuro-développementaux

    étude ANSM menée sur les données du SNDS cohorte de plus d’1,7 M d’enfants

lamotrigine : risque de TNDP plus élevé chez les enfants exposés mais cette association
disparaît chez les enfants dont les mères n'ont pas de pathologie psychiatrique.

prégabaline : risque de TDNP est 1,5 fois plus élevé chez les enfants exposés mais ce
résultat nécessite d'être confirmé par d'autres études.

carbamazépine, phénobarbital, lévétiracétam, oxcarbazépine, topiramate,
clonazépam, gabapentine : pas d’arguments pour une augmentation du risque de TDNP

acide valproïque : risque de TNDP de l'ordre de 4 à 5 fois plus élevé chez les enfants
exposés, avec un effet dose marqué (risque jusqu'à 8 à 10 fois plus élevé
chez les enfants exposés aux doses les plus fortes).
    15
2 affaires médiatisées

16
Valsartan

Changement du process de fabrication, découverte de nouvelles impuretés (NDMA
puis NDEA) dans la substance active.

NDMA , NDEA : nitrosamines cancérogènes présentes dans l’eau, l’air, l’alimentation

⇒ Retraits de lots valsartan en juillet 2018 puis nov 2018
⇒ Mise en place N° vert 0.800.97.14.03               Éviter initiations de tt par valsartan
⇒ Reco aux prescripteurs en nov 2018 car pénurie - Renouvellement réservé aux patients :
                                                                  1. Souffrant d’insuffisance cardiaque et non
                                                                  contrôlés par candesartan ou losartan
                                                                  2. En traitement du post IDM
                                                                  3. Atteints d’HTA équilibrés, traités en
                Pas de risque en aigu                             polythérapie
Risque faible estimé sur la base de données animales              mention « traitement indispensable pour ce
                                                                  patient » doit figurer sur la prescription

Analyses sur d’autres sartans    (en particulier ceux avec cycles tetrazole)
Retraits de lots d’irbesartan en janvier 2019
Recherche NDMA et NDEA sera dorénavant faite en amont sur la substance
active avant mise en production
   17
Acétate de cyprotérone et méningiome

- Effet suspecté depuis 2008 => en 2011 modifications du RCP avec ajout dans les EI,
  CI en cas d’ATCD de méningiome et mention de la nécessité d’arrêt du traitement
  en cas de découverte de méningiome

- En gn régression à l’arrêt du tt, intervention chirurgicale pas tj nécessaire

- Forte utilisation en France, bcp indications hors AMM

   En 2018 1ers résultats de l’étude                           Reco ANSM oct 2018
                   CNAM
        risque de méningiome X 7                    - IRM avant traitement puis à 5 ans puis
 Forte relation effet dose : risque X par             tous les 2 ans
    plus de 20 si dose cumulée > 60g                - Pas IRM sans point d’appel si tt arrêté
      Risque augmente avec l’âge                    - Respect strict des indications
  Risque diminue très fortement après               - Poso minimale efficace
            arrêt du traitement                     - Éviter traitement prolongé
                                                    - Réévaluer les trait en cours

                   Quelques cas également rapportés avec d’autres progestatifs
    18                      (surtout chlormadinone et nomegestrol)
Pour déclarer + facilement :
     le portail des signalements

       www.signalement-sante.gouv.fr

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Une autre source d’information :
                                   le réseau des CRPV

       @reseaucrpv                                https://www.rfcrpv.fr/

Infos en temps réel, fiches de synthèses, bulletins info et pharmacoquizz du vendredi !

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Faire appel au CRPV… pas que pour déclarer

■ Vous vous interrogez sur diverses problématiques
  médicamenteuses :
     Suspicion d’effet indésirable,
     interactions médicamenteuses,
     utilisation des médicaments au cours de la grossesse et de
     l’allaitement,
     utilisation des médicaments sur des terrains à risque
     …

■ N’hésitez pas à contacter le CRPV
     Téléphone : 02 41 35 45 54
     Fax : 02 41 35 55 02
     Mail : pharmacovigilance@chu-angers.fr

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